主要目的：评估ISM5411单次和多次口服给药在中国健康受试者中的安全性和耐受性。次要目的：评估ISM5411单次和多次口服给药后，ISM5411和M15（ISM5411代谢物）在中国健康受试者中的药代动力学（Pharmacokinetics，PK）特征。评估食物在中国健康受试者单次服用ISM5411后，对ISM5411和M15（ISM5411代谢物）PK特性的影响。探索性目的：评估ISM5411单次和多次口服给药后，中国健康受试者外周血生物标志物（促红细胞生成素和血管内皮生长因子）和粪便生物标志物（钙卫蛋白和脂质运载蛋白-2）的表达变化。

开始日期2024-05-26

申办/合作机构

英矽智能科技（上海）有限公司

NCT06012578 / Recruiting临床1期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single Ascending Dose, Multiple Ascending Dose and Food Effect Study to Evaluate Safety, Tolerability, Pharmacokinetics and Food Effect of ISM5411 in Healthy Subjects

The goal of this clinical trial is to learn about ISM5411 in healthy subjects. The primary objective is to evaluate the safety and tolerability of single and multiple oral doses of ISM5411 in healthy subjects.

开始日期2023-11-08

申办/合作机构

英矽智能(香港)有限公司初创企业

100 项与 ISM-5411 相关的临床结果

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2024-06-21

·药渡Daily

【药渡药闻报告-创新药篇】-2024年第23期/总第144期

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）全球（不含中国）共有6个新药获批上市。其中，NDA批准1个，新适应症批准5个。与上个统计周期相比，本次增加3个批准新药。 6月10日，罗氏宣布欧盟委员会已批准Alecensa®（Alectinib）单药治疗，作为肿瘤切除术后的辅助治疗，用于复发风险高的ALK阳性、IB[≥4cm]–IIIA非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。III期ALINA试验的数据表明，Alecensa将切除的ALK阳性NSCLC患者的疾病复发或死亡风险降低了76%（HR=0.24，95%CI：0.13-0.43，p<0.0001），在探索性分析中，观察到中枢神经系统无病生存期有所改善（HR=0.22；95% CI：0.08-0.58）。 6月12日，阿斯利康的Farxiga（达格列净）已被FDA批准，用于改善10岁及以上2型糖尿病（T2D）儿科患者的血糖控制。T2NOW III期试验数据显示，接受Farxiga治疗的患者A1C调整后平均变化为-0.62%，安慰剂组为+0.41%，差异为-1.03%。与安慰剂相比，在第26周时，主要终点和所有次要终点均具有统计学意义，表明Farxiga可以为患有T2D的儿童和青少年提供具有临床意义的血糖改善。全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）全球（不含中国）共有2个新药申报上市。其中，NDA申报进展1个，BLA申报进展1个。与上次统计周期相比，本次减少3个NDA/BLA申报。 6月10日，卫材和渤健宣布FDA已接受LEQEMBI®（Lecanemab-irmb）每月静脉注射维持剂量的补充生物制品许可申请。LEQEMBI适用于治疗轻度认知障碍或轻度痴呆阶段（统称为早期AD）患者的阿尔茨海默病（AD）。 NDA/BLA申报根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）全球（不含中国）共有7个药物获监管机构特殊资格认定。其中，化学药3个，生物药4个。与上次统计周期相比，本次增加4个获监管机构特殊资格认定的药物。 6月11日，60 Degrees宣布Tafenoquine获得FDA孤儿药资格认定，用于治疗急性巴贝虫病患者。60 Degrees已与波士顿塔夫茨医学中心达成协议，进行世界上第一个临床试验，评估Tafenoquine治疗急性巴贝虫病患者的疗效和安全性。该试验的招募将于2024年6月13日开始，将包括至少24名因巴贝虫病住院的患者。 6月13日，信达生物宣布其抗紧密连接蛋白18.2（CLDN18.2）抗体-依喜替康偶联物（ADC）IBI343获得FDA授予快速通道资格，拟定适应症为至少接受过一种系统性治疗的CLDN18.2表达阳性的晚期胰腺导管腺癌。此前，FDA已批准IBI343用于治疗该项适应症的临床试验申请（IND）。信达生物在ASCO会议上报道了IBI343用于至少接受过1线治疗的胰腺癌患者的I期初步数据：在接受6mg/kg IBI343治疗的CLDN18.2 IHC1/2/3+≥60%胰腺癌受试者（n=10）中，客观缓解率为40%。特殊资格认定情况 03 全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计61条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及皮肤病等共计12个领域。其中，血液和淋巴疾病临床进展更新居各领域之首，为17条：血液和淋巴疾病领域涉及化学药7条，生物药8条，细胞疗法2条。 6月11日，博奥信在2024年革新特应性皮炎会议上介绍了ADAMANT研究的关键结果。Bosakitug在单一疗法治疗中展现出良好的安全性和优秀的治疗效果。试验显示，所有受试者在4周内每周接受300mg诱导剂量注射，此后每两周接受1次300mg的维持剂量注射，共10次。直至25周后，共有94%、69%和25%的受试者分别达到EASI 75、90和100，IGA 0/1达到94%。在最后一次给药后的12周内，所有受试者均维持EASI 75达标。 6月13日，荣昌生物宣布维迪西妥单抗(爱地希®)治疗HER2阳性存在肝转移的晚期乳腺癌患者的III期临床取得阳性结果，达到主要研究终点。最终分析结果显示，与拉帕替尼联合卡培他滨相比，注射用维迪西妥单抗可显著延长患者的PFS。注射用维迪西妥单抗安全性数据与已知风险相似，未发现新的安全性信号。全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件本次统计周期（2024.06.08-06.14）全球（含中国）医药交易时间共计26起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）国内共有3个新药获NMPA批准上市。其中，新适应症批准2个，新剂型批准1个。与上次统计周期相比，本次增加2个NMPA批准新药。 6月11日，绿叶制药集团宣布，其自主研发的第二代抗精神病药长效针剂——美比瑞®（棕榈酸帕利哌酮注射液）已获得中国国家药品监督管理局的上市批准，用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。美比瑞®是每月给药一次的棕榈酸帕利哌酮长效针剂，其活性成分帕利哌酮是该疾病治疗的一线用药，具有良好的改善精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状和认知功能的作用。 6月12日，君实生物宣布抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗注射液联合依托泊苷和铂类用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗新适应症上市申请获得NMPA批准。研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗可显著延长患者的PFS和OS，且安全性良好。特瑞普利单抗组的中位PFS达5.8个月，疾病进展或死亡风险降低33.3%（P=0.0002），1年PFS率较化疗组提升近4倍（18.1% vs. 4.9%）；特瑞普利单抗组的中位OS达14.6个月，死亡风险降低20.2%（P=0.0327），1年OS率高达63.1%。中国新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）国内共有15个新药获临床默示许可，涉及22个受理号。其中，化学药9个，治疗用生物制品6个。本次临床默示许可获批受理号与上个统计周期相同。本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）国内共有1个新药申报上市，涉及3个受理号。其中，治疗用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次减少8个新药申报上市受理号。国内新药申报上市情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）国内共有28个新药申报临床，涉及49个受理号。其中，化学药14个，治疗用生物制品14个。与上个统计周期相比，本次减少2个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）国内共有1个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药1个。与上个统计周期相比，本次增加1个获监管机构特殊资格认定的药物。 6月12日，Boehringer Ingelheim宣布Survodutide（BI 4569060获得NMPA药品审评中心“突破性疗法”认定，拟用于代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的治疗。Survodutide是一种具有独特作用机制的胰高血糖素受体/胰高血糖素样肽-1受体（GCGR/GLP-1R）双重激动剂。Survodutide中的胰高血糖素受体激动剂组分能够增加能量消耗，并且直接对肝脏产生影响，有助于改善肝纤维化，其GLP-1受体激动剂组分则能有效降低食欲，同时增加饱腹感。试验结果显示，与安慰剂（18.2%）相比，高达83.0%的成人患者在接受Survodutide治疗后实现了具有统计学意义的MASH显著改善。[1]关键次要终点结果显示，高达52.3%的F1、F2和F3期成人MASH患者的纤维化显著改善。亚组分析结果显示，高达64.5%的F2和F3期纤维化（中度至晚期疤痕）成人患者的纤维化改善，且MASH无恶化。 NMPA药物特殊资格认定相关进展情况 04 国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.08-06.14）国内新药临床研发状态更新共计8条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、免疫系统和神经疾病共计4个领域。其中，化学药6个，生物药2个。 6月11日，英矽智能宣布日前已完成ISM5411在中国I期临床试验的首批受试者给药。ISM5411是一款肠道限制性口服PHD抑制剂用于治疗炎症性肠病，通过靶向PHD，促进HIF-1a的稳定性和转录活性，促进肠道粘膜修复，同时发挥肠道抗炎活性。本次启动的中国I期临床试验，旨在评估口服ISM5411在递增剂量下的安全性、耐受性、药代动力学特征与食物效应。 6月13日，诺诚健华公布Tafasitamab联合来那度胺治疗复发/难治性弥漫大b细胞淋巴瘤患者的安全性和有效性数据。R/R DLBCL仍是一项尚未满足的医疗需求，尤其是不符合ASCT条件的患者。ICP-CL-00901研究表明，Tafasitamab联合来那度胺治疗方案在中国人群中耐受性良好，ORR具有显著的临床意义，其安全性数据与L-MIND研究一致。截至2024年1月15日，研究者评估的ORR为67％，30.8％患者达到CR，36.5％患者达到PR。国内新药研发进展情况（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态国家药监局药审中心关于发布《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》和《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》的通告（2024年第29号）按照国家药品监督管理局的部署，药审中心组织制定了《临床试验期间生物制品药学研究和变更技术指导原则（试行）》和《已上市疫苗药学变更研究技术指导原则（试行）》（见附件1、2）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。 06 国内新药研发领域热点新闻第6次！恒瑞HER2 ADC“又又又”纳入突破性治疗品种根据CDE官网显示，恒瑞的SHR-A1811目前已被纳入突破性治疗品种名单，拟定适应症为：用于既往接受过一种或一种以上治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌患者。 SHR-A1811是一款HER2 ADC，通过与HER2表达的肿瘤细胞结合并内吞，在肿瘤细胞溶酶体内经蛋白酶剪切释放毒素，从而诱导细胞周期阻滞，诱导肿瘤细胞凋亡。根据药渡数据，这已经是SHR-A1811第6项纳入纳入突破性治疗品种的适应症，其他适应症分别涉及乳腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌或胃食管结合部腺癌。更多资讯，请阅读原文 ASCO2024观察：IO+ADC，或将成为肿瘤免疫的发展主线自2014年，首款PD-(L)1单抗获批上市以来，单抗药物成为肿瘤治疗的基石，但在使用单药免疫疗法治疗时，仅20%-30%的患者对PD-(L)1抑制剂具有持久生存优势的完全应答。因此，肿瘤免疫疗法（IO, Immuno-Oncology）与其他治疗方式进行联合以提高临床获益成为大势所趋，而其中，ADC凭借“精准靶向化疗”的优势，正显示出与IO联用的潜力。 IO+ADC也成为今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的热点之一，吉利德、默沙东/科伦博泰、第一三共/阿斯利康、乐普生物等药企均公布了多项临床试验数据，其中Trop2 ADC+IO、EGFR ADC+IO联合治疗方案取得了积极疗效。更多资讯，请阅读原文两项！益方生物KRAS G12C抑制剂纳入“突破性治疗品种” 根据CDE官网显示，益方生物的KRAS G12C抑制剂Garsorasib（D-1553）片已于近日被纳入突破性治疗品种名单。所涉及的共有两项拟定适应症： ·联合西妥昔单抗注射液拟用于经2线标准治疗（包括奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶和抗VEGF单抗）失败、KRAS G12C突变阳性的手术无法切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者。 ·用于治疗经一线治疗失败的伴KRAS G12C突变局部晚期或转移性胰腺导管腺癌。而于今年1月份，D-1553片的新药上市申请已获受理，用于治疗经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的、并且经检测确认存在KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。更多资讯，请阅读原文微芯生物好事成双：西达本胺片III期获受理，又获突破性治疗品种认定根据CDE官网显示，微芯生物的西达本胺片已被纳入“突破性治疗品种”。拟定适应症为：西达本胺联合信迪利单抗和贝伐珠单抗用于既往≥2线标准治疗失败的晚期微卫星稳定或错配修复完整（MSS/pMMR）型的结直肠癌（CRC）。值得注意的是，关于拟定适应症的III期研究申请，先前也已于5月10日获得CDE受理。西达本胺西达本胺（商品名：爱谱沙/Epidaza）是微芯生物独家发现的新分子实体药物，也是唯一可口服…...更多资讯，请阅读原文临床研究“歌神”因病退演，却为RSV疫苗市场点燃一把火张学友因感染RSV取消演唱会”的消息登上了热搜。就在同一天，GSK的RSV疫苗Arexvy获得了FDA的批准，将其适用人群扩大至50至59岁的RSV高危成人。不久前，Moderna的RSV mRNA疫苗mRESVIA（mRNA-1345）获FDA批准上市，成为全球首款RSV mRNA疫苗。随着这一系列事件的发生，RSV疫苗市场风起云涌。那么，国内的RSV疫苗又能否在这个巨大的市场中占据一席之地呢？更多资讯，请阅读原文咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0621创新药周报”，即可下载。

快速通道孤儿药临床3期上市批准抗体药物偶联物

2024-06-18

·精准药物

突破难成药靶点的几个策略

作者｜小麦人类疾病相关的蛋白靶点中约85%为难成药靶点，除了KRAS之外，还有c-myc，p53等经典难成药靶点，迫切需要新的药物发现技术和机制，如蛋白降解、基因编辑、人工智能（AI）制药、靶向 RNA 调控、相分离等。本文，我们一起来了解突破难成药靶点的策略。什么是难成药靶点？人类疾病相关的蛋白靶点中约15%为相对容易成药的靶点，它们具有适合的结合位点和明确的活性位点，而剩下的85%为难成药的靶点，是指缺乏明确的结合口袋、缺乏功能明确的配体或者内源性底物的亲和力过高且通过传统方法“难以成药”或“尚未成药”的但具有临床意义的治疗靶点。难成药靶点常具有以下特点： 1. 具有扩展和平坦的功能界面，缺乏明确的配体结合口袋； 2. 缺乏特定配体来使得靶蛋白发挥功能； 3. 该靶点是疾病抑制剂，需要药物激活蛋白质活性，使得药物开发更具挑战性； 4. 不可成药靶点常具有复杂的生理功能，增加了药物设计和开发的难度； 5. 药物开发策略的限制。典型的不可成药靶点主要包括以下几类： 1. 转录因子，如 STAT，c-myc 和 p53； 2. GTP酶，如RAS家族蛋白KRAS； 3. 内在无序蛋白质，如Tau蛋白； 4. 蛋白与蛋白互相作用，如抗凋亡家族蛋白Bcl2； 5. 磷酸酶，如SHP2（图1）[1]。图1. 癌症药物分子靶点的示意图（红色表示难成药靶点）针对这些难成药靶点，新的技术和药物形式迫切需要，如蛋白降解剂、基因治疗和AI制药等。策略一蛋白降解剂蛋白降解剂是一类可利用细胞内固有的蛋白质降解途径来靶向蛋白质降解减少特异的细胞蛋白，是一种靶向“不可成药”的突破性药物研发策略。蛋白降解剂包括多种类型，如PROTAC、分子胶、LYTAC、ATAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、AUTOTAC等，其中PROTAC、分子胶是较为成熟、研究最多的两种类型（图2）[2]。图2. 蛋白降解剂作用机制 PROTAC PROTAC是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过泛素-蛋白酶体途径降解胞内致病蛋白的双功能分子。与小分子或抗体相比，PROTAC药物是催化机制，催化剂量即可触发降解，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，对于没有活性位点的支架蛋白等不可成药靶点同样具有作用潜力，因此PROTAC具有可靶向“不可成药”靶点的优势。目前临床上有二十多款PROTAC药物在研，不过大部分药物都是针对成药靶点，其中Arvinas的用于治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌的ARV-110进展最快，目前处于临床3期，而针对难成药靶点的药物大多处于临床前或临床早期开发阶段，如临床1期的Bcl-xl降解剂DT-2216（图3）。图3. 部分临床在研的PROTACs药物此前几十年，KRAS一直被认为是难成药靶点，直到Sotorasib和Adagrasib的上市才打破这个僵局，但是Sotorasib和Adagrasib的市场之路并不顺利。 Sotorasib上市之后销售额达不到预期，去年10月更是被83%（10/12）FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）专家组认为由于系统性偏倚问题，Sotorasib的Ⅲ期验证临床CodeBreak 200主要终点PFS获益的可靠性不足，sotorasib或将面临退市。基于此，KRAS PROTAC或许是一个更好的选择，近期，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，安斯泰来申报的新型KRAS G12D蛋白降解剂ASP3082注射液获批临床，拟开发用于携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤。分子胶 PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近，而分子胶与PROTAC的区别在于分子胶没有接头，它通过诱导、稳定或增强两种蛋白质之间相互作用，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合，拉近靶蛋白和E3连接酶的距离，并诱导靶蛋白的泛素化和降解，与PROTAC相比分子胶是分子量较小（图4）。图4. 分子胶靶向难成药靶点策略二基因治疗从生物学角度出发，当靶向蛋白质的靶点难以或者无法成药时，科学家们开始沿着中心法则上游出发，通过靶向DNA或RNA的基因疗法来解决“不可成药”难点。基因治疗是在基因或转录水平来调节基因表达的过程，突破了小分子药物对靶蛋白位点的限制，大大扩展了药物靶向的范围。基因治疗的方式大体分为以下三种：一是将正常基因运输到患者体内细胞以替代突变基因；二是激活或敲除细胞内功能异常的突变基因；三是导入新基因到体内以治疗相应疾病。基因治疗药物主要包括质粒DNA、病毒载体治疗药物、细菌载体基因治疗药物、基因编辑治疗药物、患者来源的细胞基因治疗产品等（图5）[3]。图5. 基因治疗方式靶向c-Myc mRNA的小分子调控剂（rSM）转录因子Myc蛋白（又称c-Myc）是一种固有无序蛋白，单独的Myc蛋白没有稳定的构象和适合小分子结合的位点，也是难成药代表性靶点。Myc蛋白自身稳定性较差，只有结合Max后才具有稳定构象，形成Myc-Max复合物后，与DNA上的E-box序列结合启动下游基因转录[4]。直接靶向Myc蛋白有一定难度，因此，除了直接靶向Myc通路的Myc-Max相互作用和抑制Myc-Max复合物与DNA的相互作用外，间接调控Myc上下游通路也是治疗Myc相关疾病的重要方法，如Arrakis Therapeutics有一款靶向c-Myc mRNA的小分子，通过抑制c-Myc蛋白的表达，从而阻断Myc的功能，目前该项目正处于早期开发阶段（图6）。图6. Arrakis Therapeutics的部分在研管线 mRNA 药物OTX-2002降低MYC表达 Omega Therapeutics 正在开发一种基于 mRNA 的药物OTX-2002，此药物为通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA治疗物，可在MYC基因转录以前，通过调节表观基因组来降低MYC的表达。OTX-2002已于2022年7月进入临床1/2期试验（图7）。图7. Omega Therapeutics的部分在研管线最初基因治疗仅被用于遗传性疾病的治疗，而现在正被广泛用于肿瘤、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗，如CAR-T细胞免疫疗法。截止目前，全球有几十种基因疗法的药物获批上市。随着技术的发展，基因编辑的应用越来越成熟广泛，目前CRISPR/Cas9应用最为广泛。与RNA干扰（RNAi）相比，CRISPR/Cas9可以靶向DNA并改变或敲除基因表达而不是在转录后水平降低基因表达，可以提高抑制基因表达的效率。除此之外，CRISPR/Cas9技术还有靶向精确性更高、无物种限制和可实现对多个靶点同时敲除等优点。策略三 AI制药除此之外，靶向“不可成药”靶点的潜在途径还有基于数据和算法的方式，比如近几年比较火热的人工智能（AI）和深度学习等。科学家可以通过数据和AI算法实现蛋白质结构预测或者辅助抗体等蛋白质药物的设计，挖掘新的化合物空间或抗原表位，使不可能发现的靶点及成药机制成为可能，拓展用于药物研发的初始蛋白结构库，创造新的药物方向及增量市场，而且可以通过数据集找出一些合成致死靶点配对，通过靶向某个难成药靶点的合成致死配对来破解不可成药。随着技术的发展，AI算法也得到很大的进步，近期，Alphabet在荣登Science杂志公布2021年度科学突破榜单榜首AlphaFold 2 的基础之上推出新一代AI生物分子结构模型AlphaFold 3，将预测范围从蛋白质带到广泛的生物分子，如DNA、RNA、配体小分子、离子和修饰残基在内的复合物的联合结构。近几年，AI制药概念风靡，全球有多款在研的AI制药药物，如临床2期的LP-300、LAM-001、REC-2282和NX-13等，其中也有很多药物针对难成药靶点，如GDC-1971（RLY-1971）。 GDC-1971 GDC-1971是由Relay Therapeutics研发的一种口服、小分子、有效和选择性的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂，结合并稳定SHP2的非活性构象（图8）[6]。图8. GDC-1971与SHP2结合构象 2020年12月，基因泰克与Relay就 GDC-1971 的开发和商业化签订了全球许可和合作协议。Relay公司收到750万美元的首付款和2500万美元的近期付款，基因泰克开展了一项GDC-1971与divarsib（KRASG12C抑制剂）联合治疗KRAS依赖性实体瘤的临床I期试验（NCT04449874）。 AI制药研发火热，全球有多家专门成立的AI制药公司，如国外的Exscientia、BenevolentAI、Relay Therapeutics、Recursion Pharmaceuticals、国内的晶泰科技、英矽智能和深势科技等。晶泰科技晶泰科技于2015年在深圳成立，是一家以人工智能和机器人驱动的创新研发平台, 其首创的ID4Inno™是以智能计算、自动化实验及专家经验相结合的“三位一体”AI药物发现新范式，以更高的效率、更低的成本探索更广阔的化学空间（图9）。图9. 晶泰科技的小分子药物发现系统 6月13日，晶泰科技（02228.HK）在港交所上市，成为中国AI制药第一股。作为首家以港交所18C规则上市的科技公司，晶泰科技亦是18C第一股。英矽智能英矽智能最早于2014年成立，目前已在六个国家和地区建立了办公室和研发团队，在全球拥有200多名员工，并于2019年06在上海成立中国公司。英矽智能主要通过自主研发的生成对抗网络 (GANs)、深度强化学习 (RL)、预训练模型 (Transformer) 以及其他机器学习技术，构建了一个人工智能药物研发平台，其AI平台建立在生成式AI的基础上，包括靶点发现平台PandaOmics，分子生成平台Chemistry42和临床试验结果预测平台inClinico。英矽智能有多款药物进入临床，如临床2期治疗特发性肺纤维化药物ISM001-055、临床1期的治疗炎症性肠病药物ISM-5411以及临床1期治疗晚期恶性实体瘤药物ISM-8207等。深势科技深势科技是一家成立于2019年的AI制药企业，其自主开发的RiDymo强化动力学平台可以对蛋白动态构象进行充分采样，探索全新的隐藏/别构口袋，诱导形成可药口袋，助力难成药靶点的理性开发（图11）。图11. RiDymo强化动力学平台写在最后人类蛋白质组尚有大量与疾病相关的蛋白靶点有待挖掘，新的技术和手段有助于新药的发现，PROTAC、基因治疗以及AI制药都是有潜力的靶向不可成药靶点的手段，除此之外，共价抑制剂、变构抑制剂等也是靶向不可成药靶点潜力途径。主要参考文献 1.John S. Lazo and Elizabeth R. Sharlow, Drugging Undruggable Molecular Cancer Targets, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2016. 56:23–40 2.Chao Zhang, et.al,Targeting the undruggables—the power of protein degraders，Science Bulletin 3.Cynthia E Dunbar et.al, Gene therapy comes of age, Science. 2018 Jan 12;359(6372):eaan4672. 4.Sarah K. Madden et.al, Taking the Myc out of cancer: toward therapeutic strategies to directly inhibit c-Myc, Madden et al. Molecular Cancer (2021) 20:3 5.Orchard Therapeutics Receives FDA Approval of Lenmeldy™ (atidarsagene autotemcel), the Only Therapy for Eligible Children with Early-onset Metachromatic Leukodystrophy in the U.S. 6.Alexander M. Taylor, Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors, J. Med. Chem. 2023, 66, 13384−13399 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床3期

2024-06-18

·BiG生物创新社

突破难成药靶点，PROTAC、基因治疗、AI制药 and Beyond

作者｜小麦人类疾病相关的蛋白靶点中约85%为难成药靶点，除了KRAS之外，还有c-myc，p53等经典难成药靶点，迫切需要新的药物发现技术和机制，如蛋白降解、基因编辑、人工智能（AI）制药、靶向 RNA 调控、相分离等。本文，我们一起来了解突破难成药靶点的策略。什么是难成药靶点？人类疾病相关的蛋白靶点中约15%为相对容易成药的靶点，它们具有适合的结合位点和明确的活性位点，而剩下的85%为难成药的靶点，是指缺乏明确的结合口袋、缺乏功能明确的配体或者内源性底物的亲和力过高且通过传统方法“难以成药”或“尚未成药”的但具有临床意义的治疗靶点。难成药靶点常具有以下特点： 1. 具有扩展和平坦的功能界面，缺乏明确的配体结合口袋； 2. 缺乏特定配体来使得靶蛋白发挥功能； 3. 该靶点是疾病抑制剂，需要药物激活蛋白质活性，使得药物开发更具挑战性； 4. 不可成药靶点常具有复杂的生理功能，增加了药物设计和开发的难度； 5. 药物开发策略的限制。典型的不可成药靶点主要包括以下几类： 1. 转录因子，如 STAT，c-myc 和 p53； 2. GTP酶，如RAS家族蛋白KRAS； 3. 内在无序蛋白质，如Tau蛋白； 4. 蛋白与蛋白互相作用，如抗凋亡家族蛋白Bcl2； 5. 磷酸酶，如SHP2（图1）[1]。图1. 癌症药物分子靶点的示意图（红色表示难成药靶点）针对这些难成药靶点，新的技术和药物形式迫切需要，如蛋白降解剂、基因治疗和AI制药等。策略一蛋白降解剂蛋白降解剂是一类可利用细胞内固有的蛋白质降解途径来靶向蛋白质降解减少特异的细胞蛋白，是一种靶向“不可成药”的突破性药物研发策略。蛋白降解剂包括多种类型，如PROTAC、分子胶、LYTAC、ATAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、AUTOTAC等，其中PROTAC、分子胶是较为成熟、研究最多的两种类型（图2）[2]。图2. 蛋白降解剂作用机制 PROTAC PROTAC是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过泛素-蛋白酶体途径降解胞内致病蛋白的双功能分子。与小分子或抗体相比，PROTAC药物是催化机制，催化剂量即可触发降解，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，对于没有活性位点的支架蛋白等不可成药靶点同样具有作用潜力，因此PROTAC具有可靶向“不可成药”靶点的优势。目前临床上有二十多款PROTAC药物在研，不过大部分药物都是针对成药靶点，其中Arvinas的用于治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌的ARV-110进展最快，目前处于临床3期，而针对难成药靶点的药物大多处于临床前或临床早期开发阶段，如临床1期的Bcl-xl降解剂DT-2216（图3）。图3. 部分临床在研的PROTACs药物此前几十年，KRAS一直被认为是难成药靶点，直到Sotorasib和Adagrasib的上市才打破这个僵局，但是Sotorasib和Adagrasib的市场之路并不顺利。 Sotorasib上市之后销售额达不到预期，去年10月更是被83%（10/12）FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）专家组认为由于系统性偏倚问题，Sotorasib的Ⅲ期验证临床CodeBreak 200主要终点PFS获益的可靠性不足，sotorasib或将面临退市。基于此，KRAS PROTAC或许是一个更好的选择，近期，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，安斯泰来申报的新型KRAS G12D蛋白降解剂ASP3082注射液获批临床，拟开发用于携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤。分子胶 PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近，而分子胶与PROTAC的区别在于分子胶没有接头，它通过诱导、稳定或增强两种蛋白质之间相互作用，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合，拉近靶蛋白和E3连接酶的距离，并诱导靶蛋白的泛素化和降解，与PROTAC相比分子胶是分子量较小（图4）。图4. 分子胶靶向难成药靶点策略二基因治疗从生物学角度出发，当靶向蛋白质的靶点难以或者无法成药时，科学家们开始沿着中心法则上游出发，通过靶向DNA或RNA的基因疗法来解决“不可成药”难点。基因治疗是在基因或转录水平来调节基因表达的过程，突破了小分子药物对靶蛋白位点的限制，大大扩展了药物靶向的范围。基因治疗的方式大体分为以下三种：一是将正常基因运输到患者体内细胞以替代突变基因；二是激活或敲除细胞内功能异常的突变基因；三是导入新基因到体内以治疗相应疾病。基因治疗药物主要包括质粒DNA、病毒载体治疗药物、细菌载体基因治疗药物、基因编辑治疗药物、患者来源的细胞基因治疗产品等（图5）[3]。图5. 基因治疗方式靶向c-Myc mRNA的小分子调控剂（rSM）转录因子Myc蛋白（又称c-Myc）是一种固有无序蛋白，单独的Myc蛋白没有稳定的构象和适合小分子结合的位点，也是难成药代表性靶点。Myc蛋白自身稳定性较差，只有结合Max后才具有稳定构象，形成Myc-Max复合物后，与DNA上的E-box序列结合启动下游基因转录[4]。直接靶向Myc蛋白有一定难度，因此，除了直接靶向Myc通路的Myc-Max相互作用和抑制Myc-Max复合物与DNA的相互作用外，间接调控Myc上下游通路也是治疗Myc相关疾病的重要方法，如Arrakis Therapeutics有一款靶向c-Myc mRNA的小分子，通过抑制c-Myc蛋白的表达，从而阻断Myc的功能，目前该项目正处于早期开发阶段（图6）。图6. Arrakis Therapeutics的部分在研管线 mRNA 药物OTX-2002降低MYC表达 Omega Therapeutics 正在开发一种基于 mRNA 的药物OTX-2002，此药物为通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA治疗物，可在MYC基因转录以前，通过调节表观基因组来降低MYC的表达。OTX-2002已于2022年7月进入临床1/2期试验（图7）。图7. Omega Therapeutics的部分在研管线最初基因治疗仅被用于遗传性疾病的治疗，而现在正被广泛用于肿瘤、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗，如CAR-T细胞免疫疗法。截止目前，全球有几十种基因疗法的药物获批上市。随着技术的发展，基因编辑的应用越来越成熟广泛，目前CRISPR/Cas9应用最为广泛。与RNA干扰（RNAi）相比，CRISPR/Cas9可以靶向DNA并改变或敲除基因表达而不是在转录后水平降低基因表达，可以提高抑制基因表达的效率。除此之外，CRISPR/Cas9技术还有靶向精确性更高、无物种限制和可实现对多个靶点同时敲除等优点。策略三 AI制药除此之外，靶向“不可成药”靶点的潜在途径还有基于数据和算法的方式，比如近几年比较火热的人工智能（AI）和深度学习等。科学家可以通过数据和AI算法实现蛋白质结构预测或者辅助抗体等蛋白质药物的设计，挖掘新的化合物空间或抗原表位，使不可能发现的靶点及成药机制成为可能，拓展用于药物研发的初始蛋白结构库，创造新的药物方向及增量市场，而且可以通过数据集找出一些合成致死靶点配对，通过靶向某个难成药靶点的合成致死配对来破解不可成药。随着技术的发展，AI算法也得到很大的进步，近期，Alphabet在荣登Science杂志公布2021年度科学突破榜单榜首AlphaFold 2 的基础之上推出新一代AI生物分子结构模型AlphaFold 3，将预测范围从蛋白质带到广泛的生物分子，如DNA、RNA、配体小分子、离子和修饰残基在内的复合物的联合结构。近几年，AI制药概念风靡，全球有多款在研的AI制药药物，如临床2期的LP-300、LAM-001、REC-2282和NX-13等，其中也有很多药物针对难成药靶点，如GDC-1971（RLY-1971）。 GDC-1971 GDC-1971是由Relay Therapeutics研发的一种口服、小分子、有效和选择性的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂，结合并稳定SHP2的非活性构象（图8）[6]。图8. GDC-1971与SHP2结合构象 2020年12月，基因泰克与Relay就 GDC-1971 的开发和商业化签订了全球许可和合作协议。Relay公司收到750万美元的首付款和2500万美元的近期付款，基因泰克开展了一项GDC-1971与divarsib（KRASG12C抑制剂）联合治疗KRAS依赖性实体瘤的临床I期试验（NCT04449874）。 AI制药研发火热，全球有多家专门成立的AI制药公司，如国外的Exscientia、BenevolentAI、Relay Therapeutics、Recursion Pharmaceuticals、国内的晶泰科技、英矽智能和深势科技等。晶泰科技晶泰科技于2015年在深圳成立，是一家以人工智能和机器人驱动的创新研发平台, 其首创的ID4Inno™是以智能计算、自动化实验及专家经验相结合的“三位一体”AI药物发现新范式，以更高的效率、更低的成本探索更广阔的化学空间（图9）。图9. 晶泰科技的小分子药物发现系统 6月13日，晶泰科技（02228.HK）在港交所上市，成为中国AI制药第一股。作为首家以港交所18C规则上市的科技公司，晶泰科技亦是18C第一股。英矽智能英矽智能最早于2014年成立，目前已在六个国家和地区建立了办公室和研发团队，在全球拥有200多名员工，并于2019年06在上海成立中国公司。英矽智能主要通过自主研发的生成对抗网络 (GANs)、深度强化学习 (RL)、预训练模型 (Transformer) 以及其他机器学习技术，构建了一个人工智能药物研发平台，其AI平台建立在生成式AI的基础上，包括靶点发现平台PandaOmics，分子生成平台Chemistry42和临床试验结果预测平台inClinico。英矽智能有多款药物进入临床，如临床2期治疗特发性肺纤维化药物ISM001-055、临床1期的治疗炎症性肠病药物ISM-5411以及临床1期治疗晚期恶性实体瘤药物ISM-8207等。深势科技深势科技是一家成立于2019年的AI制药企业，其自主开发的RiDymo强化动力学平台可以对蛋白动态构象进行充分采样，探索全新的隐藏/别构口袋，诱导形成可药口袋，助力难成药靶点的理性开发（图11）。图11. RiDymo强化动力学平台写在最后人类蛋白质组尚有大量与疾病相关的蛋白靶点有待挖掘，新的技术和手段有助于新药的发现，PROTAC、基因治疗以及AI制药都是有潜力的靶向不可成药靶点的手段，除此之外，共价抑制剂、变构抑制剂等也是靶向不可成药靶点潜力途径。主要参考文献 1.John S. Lazo and Elizabeth R. Sharlow, Drugging Undruggable Molecular Cancer Targets, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2016. 56:23–40 2.Chao Zhang, et.al,Targeting the undruggables—the power of protein degraders，Science Bulletin 3.Cynthia E Dunbar et.al, Gene therapy comes of age, Science. 2018 Jan 12;359(6372):eaan4672. 4.Sarah K. Madden et.al, Taking the Myc out of cancer: toward therapeutic strategies to directly inhibit c-Myc, Madden et al. Molecular Cancer (2021) 20:3 5.Orchard Therapeutics Receives FDA Approval of Lenmeldy™ (atidarsagene autotemcel), the Only Therapy for Eligible Children with Early-onset Metachromatic Leukodystrophy in the U.S. 6.Alexander M. Taylor, Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors, J. Med. Chem. 2023, 66, 13384−13399 BiG 十周年预告 6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！ ▼ 公开会议报名参会会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家、投资机构。咨询BiG 商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静渝 18335445068（同微信）秘书长：李圆 18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

蛋白降解靶向嵌合体临床结果临床3期基因疗法

100 项与 ISM-5411 相关的药物交易

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