A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study of siRNA Gene Silencing for the Treatment of Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH) in Participants With Genetic Risk Factors

This study is researching an investigational drug, ALN-HSD called "study drug". This study is focused on participants who are known to have metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). MASH is a form of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). MASH occurs when fat builds up in liver cells, damaging them, and making the liver inflamed and stiff from fibrosis (scar tissue). MASH can progress to cirrhosis (long term scarring) and liver failure (when the liver cannot perform its job). The aim of the study is to see the effect of the study drug on lessening liver scarring side effects related to MASH.
The study is looking at several other research questions, including:
* How ALN-HSD works to improve liver function and lessen MASH-related inflammation in the liver
* What side effects may happen from receiving the study drug
* How much study drug and study drug metabolites (byproduct of the body breaking down the study drug) are in the blood at different times
* Better understanding of the study drug and MASH

开始日期2023-02-09

申办/合作机构

Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

NCT04565717

/ Terminated临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 3-Part Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of Single Dose ALN-HSD in Healthy Adult Subjects and Multiple Dose ALN-HSD in Adult Patients With Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)

The purpose of this study is to evaluate the safety and tolerability of single ascending doses of ALN-HSD in healthy participants (Part A) and multiple doses of ALN-HSD in patients with NASH (Parts B and C).

开始日期2020-10-09

申办/合作机构

Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

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2025-10-01·JOURNAL OF HEPATOLOGY

Phase I randomized double-blind study of an RNA interference therapeutic targeting HSD17B13 for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis

Article

作者: Taubel, Jorg ; Olenchock, Benjamin A ; Badri, Prajakta ; Gansner, John M ; Kajbaf, Farshad ; Duggal, Swati ; Makarova, Nune ; Sanyal, Arun J ; Bond, Sarah ; Zhao, Weizhi

BACKGROUND & AIMS:

Genome-wide association studies have identified loss-of-function variants in the hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 gene (HSD17B13) associated with reduced risk of chronic liver disease. In this phase I study, we evaluated the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of rapirosiran, an investigational, N-acetylgalactosamine-conjugated small-interfering RNA targeting liver-expressed HSD17B13 mRNA.

METHODS:

ALN-HSD-001 was a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study conducted in two parts. Part A evaluated single ascending subcutaneous doses of rapirosiran or placebo in 58 healthy adults. Part B evaluated two doses, administered 12 weeks apart, in 46 adults with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Patients with MASH underwent liver biopsies during screening and once post-randomization for measurement of HSD17B13 mRNA. The primary endpoint was frequency of adverse events (AEs). Rapirosiran plasma and urine pharmacokinetics and change from baseline in liver HSD17B13 mRNA were secondary endpoints.

RESULTS:

In Part A, the only AE occurring in ≥10% of rapirosiran-treated individuals was injection-site reaction (11%); all occurrences were mild and transient. There were no treatment-related serious AEs. Plasma concentrations of rapirosiran declined rapidly by 24 h post-dose. Across doses, rapirosiran showed 17%-37% excretion in urine. In Part B, the only AE occurring in ≥10% of rapirosiran-treated patients was COVID-19 (14%; 5/36); all occurrences were deemed treatment-unrelated. There was no evidence of drug-induced liver injury in either part of the study. Rapirosiran was associated with a dose-dependent reduction in liver HSD17B13 mRNA in Part B, with a median reduction of 78% at 6 months in the highest-dose (400 mg) group.

CONCLUSIONS:

Rapirosiran exhibited an encouraging safety and tolerability profile, with a robust reduction in liver HSD17B13 mRNA expression.

IMPACT AND IMPLICATIONS:

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is a prevalent chronic liver disease associated with a high burden of disease. The hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13 (HSD17B13) gene is implicated in the pathogenesis of MASH. Rapirosiran offers a novel mechanism to treat MASH by directly reducing hepatic HSD17B13 expression. In this phase I study, rapirosiran demonstrated an encouraging safety and tolerability profile and resulted in a robust reduction in liver HSD17B13 mRNA expression following two subcutaneous doses. The data support further development of rapirosiran as a potential treatment option for patients with MASH, a disease for which there is only one approved pharmacological treatment.

CLINICAL TRIAL NUMBER:

EUDRA-CT: 2020-000847-29; NCT: 04565717.

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2025-12-05

·聚焦企业内在价值

小核酸药物行业跟踪梳理续！

继续小核酸行业的跟踪梳理！ 1.适应症从罕见病扩展至慢病领域，小核酸药物市场潜力可期；小核酸药物是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，目前小核酸药物主要包括 RNAi 和 ASO 药物，作用于 pre-mRNA 或 mRNA。根据医药魔方，全球已获批上市的小核酸药物有 23 款，其中早期主要集中在罕见病领域，自诺华 &Alnylam 合作开发的 Inclisiran 获批以来，逐渐向慢病领域扩展。 Inclisiran 销售额增长迅速，2022 年销售额为 1.12 亿美元，截至 2025Q1- Q3 销售额达 8.63 亿美元，同比增长 61%，预计全年有望突破 10 亿美元，由此可见，小核酸药物在慢病领域市场潜力可期。 2.全球在研管线丰富，多个慢病相关靶点药物进入临床后期，成药性即将得到验证；全球在研管线丰富，截至目前（2025.11.23）在研管线约 2527 个，其中 HBV、PSCK9、AGT、LP(a)等靶点主要针对慢病领域包括乙肝、高血脂等，适应症人群广阔，有望出现大单品。目前 HBV 靶点中进度较快包括 IONIS&GSK 合作开发的 bepirovirsen，及浩博医药的 AHB-137 的 2 款产品均处于临床三期 ;AGT 中进度较快包括罗氏 &Alnylam 合作开发的 Zilebesiran 及舶望制药&Novartis 合作开发的 BW-00163 分别处于临床 3 期/临床 2 期；LP(a)中进度较快的包括安进&Arrowhead 合作开发的 Olpasiran 及诺和诺德&礼来开发的 Lepodisiran、以及诺华的 Pelacarsen 等 3 款产品均处于临床三期。 3.随着小核酸药物商业化品种增加，小核酸产业链上游及 CDMO 有望持续受益；小核酸药物上游原材料包括单体和试剂，通常包括核苷酸单体、 Detritylation(去三苯甲基保护基)试剂、活化剂、保护基试剂、耦合试剂、清洗剂、脱保护剂、硫化试剂、纯化试剂等。其中小核酸单体是上游的重要原材料之一，往往在合成后需要进行一定的化学修饰，化学修饰将直接影响小核酸药物的稳定性；此外小核酸单体其工艺复杂、投入成本较高，生产运输技术的标准要求严格，因此具有较高的生产壁垒。临床阶段小核酸单体无需量产，随着商业化阶段的药物逐渐增加，小核酸单体需求有望进入快速发展阶段；CMC 及 CDMO 需求亦有望迎来爆发。 4.随着多个小核酸药物在慢病领域进入临床后期，有望于 27 年及以后迎来商业化放量，带动小核酸产业链快速增长。建议关注小核酸产业链上游&CDMO 包括药明康德、键凯科技、凯莱英、九洲药业、诺泰生物、睿智医药、成都先导、奥锐特、博腾股份等。 5.小核酸药物行业壁垒 6.小核酸药物长效优势显著，递送技术突破打开治疗新空间。小核酸药物是继小分子药物、抗体药物之后的第三大类药物，主要包括ASO、siRNA 等细分类型，其通过在mRNA水平调控基因表达，具有靶向性强、靶点丰富、作用长效等核心优势，为传统不可成药靶点提供了重要突破方向。核心技术聚焦化学修饰与递送系统：GalNAc递送技术已成功推动多款肝靶向小核酸药物商业化落地，从罕见病领域逐步向心血管等常见病领域延伸。同时，新型递送技术（如AOC）正持续突破肝外递送瓶颈，未来有望在肌肉、中枢神经系统（CNS）、脂肪细胞等肝外组织实现突破，进一步拓展小核酸治疗边界，市场潜力广阔。 7.新药管线密集+BD交易活跃，小核酸药物市场加速扩容。全球小核酸药物市场增长势头强劲，2024年市场规模约62亿美元，预计2033年将达到 467亿美元，期间复合年增长率达25%。行业格局呈一超多强特征，Alnylam、Ionis、Arrowhead等头部企业技术与管线布局领先。目前，全球在售小核酸药物共18款，Inclisiran、Vutrisiran等重磅单品商业化放量显著；进入临床阶段的小核酸药物超300个，涵盖心血管代谢、肿瘤和罕见病等多个领域，其中多款药物进入临床II/III期，行业将进入新药上市及关键临床数据读出的窗口期。同时，小核酸赛道景气度高、BD 交易活跃，2018年至2025年11月14日，siRNA领域累计交易额超450亿美元，全球MNC药企持续加码布局，行业长期成长可期。 8.Alnylam凭借领先的技术平台与强劲的商业化放量，稳居siRNA领域全球龙头地位。公司于2002年成立，2004年在纳斯达克上市，核心竞争力来自技术壁垒构建，凭借率先在临床上验证GalNAc肝靶向递送技术的可行性，奠定行业标杆地位。2018年以来，公司正式进入商业化兑现期，多款siRNA药物相继获批上市，2025年前三季度，公司总营收达26.17亿美元，同比增长58%；其中产品净收入达19.92亿美元，同比增长67%，商业化放量表现亮眼。同时，公司不断推进平台技术突破，丰富在研管线，多款心血管代谢、CNS及罕见病药物处于临床阶段，有望持续拓宽适应症边界，巩固行业龙头地位。 9.抗体寡核苷酸偶联物（Antibody–Oligonucleotide Conjugates, AOC）是近年来新兴的小核酸靶向治疗药物，AOC主要是通过连接子将抗体与寡核苷酸偶联得到的，因此AOC融合了抗体和寡核苷酸的各自优势。目前已获批上市的小核酸药物递送系统主要为GalNAc，但GalNAc无法靶向递送到肝脏之外的器官/组织。AOC优势包括：1）单抗可以为AOC药物带来更长的半衰期；2）可以通过靶向TfR1等受体将药物递送至肌肉、心肌和中枢神经系统（CNS）等肝外组织。 =>这个诺泰生物也有。 10.小核酸药物的市场规模全球小核酸药物市场增长强劲，市场规模从2019年的27亿美元增长至2024年的62亿美元，预计2033年有望达到467亿美元，2024-2033年复合年增长率达25%（来自弗若斯特沙利文报告）。增长动能主要来自：新药获批数量增加并持续销售放量、非肝靶向药物递送技术突破及慢性病联合用药推广等因素。 11.市值在小核酸药物技术持续进步的驱动下，Alnylam、Arrowhead、Ionis、Avidity等美股小核酸药物代表性公司总市值呈现出强劲的增长态势。2016年末，这8家公司合计市值约为114亿美元；截至2025年11月14日，总市值已攀升至941亿美元，充分彰显小核酸行业的成长潜力。 12.小核酸新药获批后即高速增长。如Inclisiran（适应症：动脉粥样硬化、杂合子型家族性高胆固醇血症、原发性高脂血症）2020年上市， 2024年销售额增长至7.5亿美元；Vutrisiran（适应症：TTR家族性淀粉样多发性神经病、TTR淀粉样变性心肌病） 2022年上市，2024年销售额达9.7亿美元。 13.发展潜力小核酸药物临床试验数量快速增长，截至目前，全球进入临床阶段的小核酸药物超过300个。从作用机制来看：1）RNAi疗法占据主导地位，在研药物数量占比为57%；2）ASO和适配体在研药物数量占比分别为39%和4%。从研发阶段分布来看：1）多款药物处于研发后期阶段（4个药物申报NDA，26个临床III期），行业即将进入新药密集上市和关键数据读出阶段；2）早期研发活跃，临床I期、临床I/II期、临床II期分别占比47%、14%和27%，合计占比约90%，显示出行业对小核酸药物研发布局持续加大。 14.小核酸药物临床适应症分布广泛，肿瘤与心血管/肝病/代谢领域研发热度较高。肿瘤和心血管领域临床管线数量排名并列第一，合计覆盖近1/3的在研药物；肝病、代谢疾病紧随其后。 15.研发覆盖程度在研企业头部集中效应显著。小核酸药物技术领先的公司Ionis（48个）、Arrowhead（20个）、Alnylam（18个）管线数量最多，大型制药公司持续布局（包括诺和诺德、礼来、诺华、阿斯利康、罗氏等）；研发阶段覆盖差异：管线数量前三的企业在各个临床阶段均有布局，其他企业多集中于早期阶段（I/II期及以下）。 16.全球临床进展靠前的ASO重点品种 17.Alnylam股价复盘 18.前瞻布局小核酸的投资机会=》产业趋势是驱动行情的最底层因素。每轮行情背后的节奏均表现为海外“研发出现突破-国内映射-国内企业突破-向外输出参与全球竞争”。而小核酸产业发展至今，逐步进入国内企业突破和向外输出的进程。2026 年作为小核酸产业催化的大年，同时作为国内可投企业增加的大年，需要重视领域内的投资机会。小核酸的技术底层决定了中国企业具备竞争优势。小核酸成药的关键在于一个高效安全的递送平台和可成药的靶点。在已经验证的递送平台上进行验证过的靶点的小核酸药物项目的开发，开发速度是保证产品竞争力的重要因素。更进一步，开发全新的递送平台，尝试探索创新靶点是保证小核酸公司未来的方向。对于递送平台的改良创新来说，中国企业在小核酸领域具有研发效率优势和工程创新优势。对于已知靶点的项目开发，中国企业具备优势。把握投资节奏=》海外小核酸公司研究。Alnylam 和 Arrowhead 是小核酸领域内全球的代表性企业。Alnylam 是小核酸的龙头企业，过往股价随着其研发的药物不断上市与销售而不断走强。Alnylam 发明了 GalNAc 递送系统并成功应用到肝靶向的成药，推动了小核酸领域的向前发展，验证了小核酸企业 “平台+靶点+速度”的核心竞争点。Arrowhead 布局小核酸进行了递送系统的创新，搭建开发了 TRiM 平台，目的完成不同组织的特异性靶向。在靶点布局上，Arrowhead 布局减重适应症靶点、CNS 创新靶点等。Arrowhead 思路上通过创新研发进行突破。小核酸领域内可投资标的数量有望增加，同时传统企业在小核酸领域创新研发布局同样值得关注。舶望制药：舶望制药多个心血管小核酸项目进度领先，与诺华深度合作，平台得到诺华认可。同时公司在代谢疾病、 CNS、心脏、肌肉、脂肪等多个治疗领域内均有布局。瑞博生物：瑞博生物差异化布局 FXI 因子抗凝小核酸药物，是临床开发进展最快的用于治疗血栓性疾病的 siRNA 药物。同时与勃林格殷格翰进行合作。圣因生物：专注肥胖、心血管代谢及自身免疫性疾病的 siRNA 药物开发，并开发出靶向脂肪细胞、骨骼肌细胞和巨噬细胞的的肝外递送平台 LEAD 平台。前沿生物：两款靶向补体蛋白小核酸临床前数据亮眼。东阳光药：布局起源于乙肝，搭建小核酸全链条研究平台。 19.关键催化节点 20.中国小核酸领域相关公司：舶望制药（拟上市）、圣因生物（未上市）、瑞博生物（拟上市）、石药集团、前沿生物、迈威生物等。 21.Alnylam作为siRNA药物的龙头企业，已建立较为全面的商业化产品线和临床管线，目前市值超过600亿美元。2024年全年收入达到 22.48亿美元+22.9%yoy（其中产品收入约为16.5亿美元）。25Q2在Amvuttra的快速增长加持下，Alnylam大幅提高了全年业绩指引，将总产品收入指引由此前的20.5亿-22.5亿美元，上调至26.5亿-28亿美元。并有望在今年实现non-gaap盈利。公司布局五大领域，包括TTR淀粉样变、罕见病、心血管、代谢、神经系统疾病。目前有上市药物6款，进入III期临床的药物5款。其中在Amvuttra药物于25年3月新增ATTR-CM适应症后，在研Nucresiran药物也在25H1开启ATTR-CM的临床III期试验。展望未来，Alnylam计划在2030年实现全身任一组织小核酸药物递送的宏伟目标。 21.亚磷酰胺单体作对小核酸药物的研发过程具有显著影响：小核酸药物因其独特的分子结构和治疗机制，被认为是治疗多种疾病的有潜力的候选药物。小核酸药物可针对疾病相关基因或 RNA 进行干预，以实现精准治疗。然而，小核酸药物的研发过程复杂且充满挑战，其中，亚磷酰胺单体作为合成小核酸药物的关键原料，对研发过程具有显著影响。其作用包括：1）合成小核酸药物的基本原料；2）提高小核酸药物的稳定性和生物活性；3）推动小核酸药物研发的创新。寡核苷酸是核酸药物生产的中药原料和主要成本来源：从寡核苷酸原料生产工艺来看，目前上游工艺中合成寡核苷酸的主流方法是固相亚磷酰胺三酯法，其中亚磷酰胺单体与固相载体在核酸合成仪中经过脱保护、耦合、氧化、盖帽等步骤，获得目标碱基序列，即寡核苷酸粗品，之后对粗品进行脱除保护基并从固相载体上切割下来，经过液相色谱对粗品纯度进行初步检测后，再经纯化、超滤、冻干等步骤可得到寡核苷酸原料药中间体。由于核酸药物中大部分比例为寡核苷酸，因此寡核苷酸成为核酸药物的重要原料，是小核酸药物生产过程中的主要成本来源。亚磷酰胺单体需求将蓬勃发展，跨国药企供应链内企业有望获益：据 spherical insights 预测，2023 年全球核苷酸市场（包含寡核苷酸及单体）销售额为 7.3 亿美元。中国是全球核苷酸最大的生产市场，其中大部分都对外出口。总体而言，全球核苷酸 90%的去处都用作核酸类药物生产，只有 10% 左右用于保健食品及农业等领域。未来，随着下游小核酸药物的蓬勃发展，对于亚磷酰胺单体等重要原材料的需求也将蓬勃发展，同时，由于小核酸终端药物市场短期内主要依赖诺华、罗氏、赛诺菲、Alnylam 等知名行业内跨国药企，因此，跨国药企供应链内企业有望获益。从 CXO、原料药角度，建议关注药明康德、九洲药业、诚达药业、联化科技、华海药业、诺泰生物等。 22.亚磷酰胺单体在小核酸药物研发中的作用包括： 1.合成小核酸药物的基本原料亚磷酰胺单体是小核酸药物合成中的关键原料，它可以通过特定的化学反应与不同的碱基（如腺嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶）结合，形成小核酸分子。这种基于亚磷酰胺单体的合成方法，帮助精确控制小核酸分子的序列和长度，从而促进小核酸药物的精准开发。 2.提高小核酸药物的稳定性和生物活性亚磷酰胺单体中的磷酰胺键具有良好的稳定性，能够抵抗生物体内的酶降解。因此，将亚磷酰胺单体引入小核酸药物中，有助于提升小核酸药物的稳定性和生物活性。此外，亚磷酰胺单体还可以与其他化学修饰基团结合，进一步改善小核酸药物的性能。 3.推动小核酸药物研发的创新随着亚磷酰胺单体合成技术的不断发展，越来越多的新型亚磷酰胺单体被开发出来，为小核酸药物的研发提供了更多的可能性。这些新型亚磷酰胺单体具有更高的反应活性和更好的稳定性，能够实现更复杂的小核酸分子设计和合成。这将有助于推动小核酸药物研发的创新，为治疗更多疾病提供新的手段。从寡核苷酸原料生产工艺来看，目前上游工艺中合成寡核苷酸的主流方法是固相亚磷酰胺三酯法，其中亚磷酰胺单体与固相载体在核酸合成仪中经过脱保护、耦合、氧化、盖帽等步骤，获得目标碱基序列，即寡核苷酸粗品，之后对粗品进行脱除保护基并从固相载体上切割下来，经过液相色谱对粗品纯度进行初步检测后，再经纯化、超滤、冻干等步骤可得到寡核苷酸原料药中间体。由于核酸药物中大部分比例为寡核苷酸，因此寡核苷酸成为核酸药物的重要原料，是小核酸药物生产过程中的主要成本来源。 23.技术突破方面：ADC、GLP-1、IO双抗、小核酸药物等。ADC药物国内企业加速布局，新靶点及靶点组合、新毒素组合等创新潜力显现。 GLP-1减重赛道向多效性升级，口服制剂研发及新靶点探索打开出海空间。免疫治疗领域，PD1/VEGF、PD1/IL2α等临床持续开展。我们持续看好创新药产业技术驱动周期，持续关注双抗、ADC、GLP1、小核酸等领域相关企业。 24.2025 年为小核酸药物行业持续爆发的一年，简单梳理近一年的小核酸重大事项，我们发现在小核酸已经确定性进入商业化兑现周期和新平台验证周期中，无论是美股小核酸公司还是 A/港股小核酸相关公司都有望在未来迎来极佳的投资机会。商业化层面：（1）由于 AMVUTTRA 销售增长迅速，Alnylam 公司连续两个季度持续上调公司 25 年全年业绩预期。（2）2025 年 9 月，Ionis 宣布其 ASO 产品 Olezarsen 针对 sHTG 关键性 3 期 CORE 和 CORE2 研究，Olezarsen 可使患者的空腹甘油三酯相较安慰剂平均降低 72%，急性胰腺炎事件减少 85%，消息公布当天，公司股价大涨近 35%。 Olezarsen 将成为 lonis 旗下首款面向广泛人群的 ASO 疗法，将其适应症范围从罕见的常染色体隐性遗传病 FCS 拓展至常见的代谢性疾病 sHTG（美国患者约 300 万名），商业化前景巨大。（3）2025 年 11 月 18 日，Arrowhead 宣布其 RNAi 疗法普乐司兰钠注射液（Plozasiran）的新药上市申请，可作为饮食疗法的辅助手段，用于降低家族性乳糜微粒血症（FCS）成人患者的甘油三酯水平。这也标志着 Arrowhead 首个商业化产品成功上市。新平台方面：重点关注肝外平台进展，（1）2025 年 9 月诺华与 Arrowhead 肝外递送平台 TRIM 研发的 ARO-SNCA（PD 适应症）及该平台其他项目达成合作，首付款 2 亿美金，总包高达 20 亿美金。（2）2025 年 10 月，诺华宣布以 120 亿美元收购 RNA 疗法公司 Avidity，Avidity 致力于开发抗体寡核苷酸偶联物（AOCs™）用于治疗严重疾病，初期重点聚焦于罕见遗传性神经肌肉疾病，如 DM1、FSHD 和 DMD。（3）2025 年 11 月 8 日，圣因生物与礼来达成 LEADTM平台研发与许可协议，主要就针对代谢性疾病的 RNAi 候选药物进行开发。 25.Alnylam：大单品 AMVUTTRA 放量持续超预期，代谢/心血管/CNS 新管线值得期待 Alnylam 自从 2025 年 3 月 AMVUTTRA 的新适应症 ATTR-CM 获批后，公司业绩持续超预期，全年来看，整个 TTR 产品收入有望达到 24.75-25.25 亿美金，成为公司业绩基石。从公司管线布局来看，除了深化 TTR 赛道布局（Nucresiran 目前处于临床 3 期），公司在小核酸常见病领域也在持续拓展，在代谢（MASH 产品 Rapirosiran 处于临床 2 期）、精神神经（AD 品种 Mivelsiran 脑淀粉样血管病适应症处于临床 2 期）、心血管（高血压产品 Zilebesiran 处于临床 3 期）仍然有众多产品处于临床中后期，有望在 26 年取得进展。 26.Ionis：2026 年催化众多，迎来产品和商业化兑现关键阶段 Ionis 主要产品进展情况梳理如下，（1）Olezarsen：FCS 适应症已获批，25 年 9 月披露 Olezarsen sHTG 阳性结果，预计 26 年该适应症获批。（2）Zilganersen：亚历山大病预计 2026 年获批。（3）Bepirovirsen（与 GSK 合作）：治疗 HBV，预计 26 年披露数据，年底有望获批。（3）Pelacarsen（与诺华合作）：lp（a）降脂药，预计 26 年披露数据，26 年底 or27 年初获批。关键三期数据读出：（1）Eplontersen：CARDIO-TTRansform data (ATTR-CM）；（2） Sefaxersen（CFB）：IMAGINATION data(IgAN)，罗氏合作。 27.Arrowhead：迎来首个商业化品种，肝外递送 Trim 平台想象力巨大 Arrowhead 拥有领先的 Trim 小核酸递送平台，相关项目涉及到减肥、CNS 等小核酸技术尚未突破的治疗领域。（1）减肥项目：包括 ARO-INHBE 和 ARO-ALK7 两大产品；（2）CNS 项目：除了授权给诺华和 Sarepta 的项目，公司自研的 ARO-MAPT 值得重点关注。 28.小核酸药物相关上市公司中，建议关注：Alnylam、Ionis、Arrowhead、成都先导、福元医药、悦康药业、前沿生物等；产业链方面，由于小核酸药物商业化加速，相关原料和外包研发需求有望持续增长，建议关注：药明康德、诺泰生物、奥锐特、九州药业和诚达药业等公司。这里面我圈出来了药明康德、诺泰生物、奥锐特，前沿生物。就这些！

siRNA临床2期寡核苷酸临床3期信使RNA

2025-09-01

·丁香园 Insight 数据库

抗体巨头 all in 小核酸

做中国的再生元，这是国内很多 Biotech 的目标。曾经凭借做出度普利尤单抗和阿柏西普两款超级大药，再生元誉满全球。然而专利悬崖的到来，叠加后续管线难以承接两大单品增长势能等因素，再生元遭遇了市值腰斩和业绩疲软的双重打击。为了重回增长渠道，再生元采取了以下措施：推出阿柏西普高剂量版本，延长核心产品生命周期；加速度普利尤单抗等产品新适应症的拓展，深挖现有大药增长空间，另外就是押注前沿技术，开辟第二增长曲线。再生元在抗体药物优势基础上，已经将触角延伸至基因疗法领域，其中小核酸便是其布局重点。 Insight 数据库显示，2024 年至今，再生元有 10 款新药首次进入了临床阶段，其中 6 款都是小干扰 RNA （siRNA）疗法，覆盖高脂血症、慢性肾病、肌萎缩侧索硬化症等多个高价值领域。来源：丁香园 Insight 数据库（统计标准：项目全球最高状态 = I 期、I/II 期；项目全球最高状态时间 = 2024.1.1-2025.9.1；项目积极；研发原研机构 = 再生元）曾经以抗体药物闻名的再生元，开始对小核酸药物发起全面进攻。站在小核酸先驱的肩膀上再生元在小核酸领域的布局，主要围绕与 Alnylam 的合作展开。Alnylam 成立于 2002 年，是小核酸赛道的领军企业，目前全球上市的 siRNA 药物基本上都出自该公司之手。来源：丁香园 Insight 数据库 2018 年 3 月，再生元与 Alnylam 达成了第一项药物开发协议，目标是开发治疗非酒精性脂肪性肝炎（MASH）及其他潜在相关疾病的 RNAi 疗法。这项合作的基础源于再生元在《New England Journal of Medicine》杂志上发表的一项研究：HSD17B13 的功能缺失突变（rs72613567:TA）与慢性肝病风险降低有关。此次合作，再生元负责对 HSD17B13 进行研究，而 Alnylam 则利用其 RNAi 治疗平台识别针对该靶点的化合物。 2019 年 4 月，再生元与 Alnylam 进一步扩大合作范围，双方将针对眼科、中枢神经系统，以及某些肝病，开发超过20 款 RNAi 疗法。其中肝病项目还包括一项评估 pozelimab（C5 抗体）和 cemdisiran（补体 C5 siRNA）的组合疗法。相较于初期的试探性尝试，这次再生元的投入力度明显升级：不仅向 Alnylam 支付了 4 亿美元首付款，还同步进行了 4 亿美元的股权投资。从阶段性协同到利益共同体，再生元重金绑定 Alnylam 的背后也是其对小核酸疗法价值高度认可和与坚定看好。再生元遗传学中心（RGC）拥有庞大的外显子组测序数据，通过详尽分析可以发现与疾病关系密切相关的基因突变，并验证这些作为治疗靶点的潜力。再结合 Alnylam 的RNAi技术，以及自己先进的人源化小鼠模型，再生元已经将 8 款siRNA 疗法推进到了临床阶段，从目前的管线来看，适应症集中在心血管代谢、血液学、神经病学和眼科领域。来源：再生元官网已经来到黎明前夜经过多年的发展，再生元的小核酸药物已经来到黎明前夜，进展最快的 siRNA 疗法将在明年年初寻求监管批准。今年 8 月底，再生元宣布，其补体 C5 靶向 siRNA 新药 Cemdisiran 治疗全身重症肌无力（gMG）的 III 期NIMBLE 研究达到了主要终点和关键次要终点，计划在 2026 年第一季度向 FDA 递交上市申请。结果显示，Cemdisiran（600mg，每12周皮下注射一次）单药治疗 24 周，主要终点 MG-ADL（重症肌无力日常生活能力量表）评分与基线相比下降了 4.52，安慰剂组下降了 2.22。关键次要终点 QMG（定量重症肌无力量表）评分下降了 4.24，安慰剂组下降了 1.46。不过，与单药相比，Cemdisiran（200mg，每4周皮下注射一次）+Pozelimab（200mg，每4周皮下注射一次）联合治疗组并未显示出更好的疗效改善。来源：再生元官网目前，全球范围内已经上市的 C5 抑制剂，在治疗 12-26 周时，MG-ADL 评分相对于安慰剂的治疗差异范围为 -1.6 至 -2.1。而 Cemdisiran 具有比这些产品更优的疗效。 Insight 数据库显示，Cemdisiran 是全球首个在自免领域取得 III 期突破的siRNA 疗法。同时，再生元还在探索 Cemdisiran 在地图状萎缩、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、lgA 肾病等疾病中的疗效，前 2 个适应症目前正在开展 III 期临床。来源：丁香园 Insight 数据库再生元的 HSD17B13 siRNA 疗法 Rapirosiran（ALN-HSD）也已经推进至 II 期临床，用于治疗 MASH。它是再生元与 Alnylam 合作开发的第一款产品。2022 年 9 月，再生元公布了该产品的 I 期临床数据。结果显示，Rapirosiran 表现出了令人鼓舞的安全性和耐受性，在两次皮下给药后显著降低肝脏 HSD17B13 mRNA 表达。 Rapirosiran 正在开展的 II 期临床旨在评估其减轻 MASH 相关肝脏瘢痕副作用的效果，2023 年 2 月启动，预计在 2027 年 9 月完成。此外，再生元还布局了针对 SOD1、PNPLA3、ANGPTL3、HTT、APOC3、CIDEB 等靶点的 siRNA 疗法，进度均排在全球前五。结语再生元总裁兼首席医学官 George Yancopoulos 博士曾公开表示，公司只会将资源投资到改变时代的技术上。而小核酸作为抗体、小分子后的第三大类药物，便是再生元重金押注的下一代核心技术。抗体之王是否能在小核酸领域再创辉煌，让我们拭目以待。推荐阅读：下一座金矿浮出水面封面来源：企业logo 免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：月牙 PR 稿对接：微信 insightxb 投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn

siRNA引进/卖出临床1期基因疗法临床申请

2024-08-08

·阿基米德Biotech

媲美ADC，下一个创新王者

新分子种类的神话很美，但总是折戟于成药性、商业化。现在，小核酸药物拐点已至，有Alnylam在前方解决成药性问题，有诺华在前方验证商业化逻辑。Alnylam今年Q1跨越盈亏平衡线，Q2盈利1.38亿美元，诺华2024年上半年TOP20销售额药物中，siRNA长效降脂针Leqvio成为增长之最，销售额同比增速137%。两家公司气势如虹，今年以来股价分别上涨35%、15%左右。小核酸药物在患者基数最大、终身复购的慢病领域具备碾压性的优势，势必成为媲美ADC的下一个高景气前沿领域。国内创新药企再次展现跟随式聪明，不走西方的老路、弯路，基本跳过罕见病研发直接进入高血脂、高血压、慢性乙肝、NASH、肥胖、阿尔茨海默症、帕金森病的大病种研究。 2023年本土药企小核酸融资情况梳理 01 神仙公司 Alnylam、诺华是中国创新药企学习（模仿）的真榜样。 Alnylam在打通小核酸的任督二脉（递送技术平台）之后，产品开发成功率极高，累计已有5款产品获批上市。2024Q2产品收入4.1亿美元，同比增长34%，合作收入2.27亿美元，上调全年业绩预期，产品收入预计15.75-16.50亿美元，合作收入5.75-6.50亿美元。 Alnylam市值超越Modrena，标志着小核酸成为最耀眼的new modality。伟大的征程起始于2002年，Alnylam成立之初就将超过80%的研发开支用于siRNA递送技术突破。GalNac偶联递送克服siRNA易脱靶问题，成为向肝脏递送寡核苷酸的主要技术。探索肝外递送技术，预计2025年底之前完成2项中枢神经系统（CNS）靶向以及2项其他组织靶向疗法的IND申请。在递送技术、化学修饰技术、靶点选择上实现突破后，Alnylam基本扫除小核酸药物的成药障碍，并突进常见慢病领域。高血脂：Alnylam是诺华siRNA长效降脂针Leqvio的原研企业，仍拥有其全球净销售额10%分成。高血压：siRNA疗法Zilebesiran将带来人类降压技术的革命，治疗高血压的II期KARDIA-2研究今年3月达到主要终点，皮下注射给药，一针可持续半年的降压作用，且安全性良好，而现有的降压药普遍需要至少每天服用一次。乙肝：靶向HBV的siRNA药物VIR-2218有望实现乙肝功能性治愈，单药治疗可显著降低血浆HBsAg、HBeAg和HBVDNA水平。 NASH：HSD17B13基因功能的丧失突变能降低非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它慢性肝病的风险，成为RNAi治疗的理想靶点。以HSD17B13为靶点的siRNA药物ALN-HSD在临床前实验中，能够通过一次注射，将HSD17B13蛋白水平敲低90%。阿尔茨海默症：ALN-APP是一款靶向APP（淀粉样前体蛋白）的鞘内给药RNAi疗法，用于治疗阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病，也是首个针对中枢神经系统领域的RNAi疗法。I期研究期中数据表明，单剂量75mg给药可快速降低患者脑脊液（CSF）中可溶性APPα（sAPPα）和sAPPβ水平，最大幅度分别达84%和90%，且药效学活性持久，10个月后sAPPα和sAPPβ降低水平平均为33%和39%。 IgA肾病：Cemdisiran是一款皮下注射的在研RNAi疗法，靶向补体成分C5，用于治疗补体介导的疾病，II期临床研究发现有效性与安全性均较好，可以有效改善IgA肾病患者的病情。痛风：ALN-XDH是一种针对黄嘌呤脱氢酶 (XDH) 的皮下注射siRNA药物，预计减少 XDH会导致有效的尿酸降低，这对于预防痛风相关的发作和控制疾病至关重要。减肥：研究人员对英国生物样本库中超过36万人的外显子组序列分析发现，INHBE基因上的罕见突变与较低腰臀比（WHRadjBMI）相关，平均587人中只有一人携带这种突变，成为好身材的幸运儿。Alnylam开发靶向INHBE的siRNA疗法，消除腹部脂肪，有望一年一针轻松减肥。给予足够的时间，Alnylam将把小核酸药物打造成未来的慢病之王。诺华及其前身可追溯到250多年前，近年向差异化纯创新转型，经历一系列断舍离，2015年剥离疫苗业务，2018年剥离消费保健业务，2019年分拆眼科业务，2023年剥离仿制药公司Sandoz，小核酸、基因与细胞疗法、核药将成为未来营收增长三驾马车。诺华2024H1净利润59亿美元，同比增长43%，其长效PCSK9 siRNA降脂药Leqvio销售额3.33亿美元，接近2023年全年销售额。 Leqvio是全球首个也是唯一已上市的降血脂的siRNA药物，掀开小核酸药物用于常见慢病治疗的大幕，并发起对安进的全球首个PCSK9抑制剂Repatha的追赶。 Repatha上升势头凶猛，2024Q2销售额5.32 亿美元，同比增长 25%。Leqvio追赶的底气在于小核酸药物的长效优势，可实现半年一次的给药间隔，对慢病患者极具吸引力，而Repatha的给药频率为每两周或每月。依从性优势如此巨大，似乎可以摆脱中国支付能力的地心引力。Leqvio于2023年8月在中国获批上市，定价为9988元/针，相比其美国定价——3250美元减少一半以上，不过目前为完全自费，首年使用需打3针，后续每年为2针，年治疗费仍然高昂（PCSK9生物制剂：安进Repatha和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗已纳入医保，价格每针300元左右，每月两针，全年大约花费7200元；信达生物的托莱西单抗价格为1388元/针，可选择2周、4周、6周三种治疗间隔的用药方案），但中国市场对Leqvio的需求并不弱。据诺华2024年Q1财报显示，Leqvio在欧美日和中国市场的销量不断增加，尤其在中国市场，即使在自费情况下，每天新增患者超过200人。这给予国产创新药启示：药够好，不愁卖。全球siRNA药物在研管线（研发进展处于临床II期阶段以上） 02 群雄并起美国先进的生物科技产业具有正外部性，其技术溢出效应使中国Biotech受益。有神仙公司Alnylam在前方打样，国内小核酸学得很勤奋。中国小核酸产业的转折点，以一次复出事件为标志。瑞博生物2021年科创板IPO遇挫，一度进入沉寂期，再度重磅亮相是2024年1月3日，与勃林格殷格翰合作开发NASH/MASH小核酸疗法，交易总额超20亿美元。仅隔4天，舶望制药与诺华达成siRNA药物BD，将获得1.85亿美元首付款、总金额不超过41.65亿美元的潜在里程碑付款及分级特权使用费。这两起大额BD事件，标志着本土小核酸Biotech正式出道，继ADC、双抗之后，国内又一细分新药研发领域得到海外认可。瑞博生物的递送技术平台RIBO-GalSTARTM使用的GalNAc结构是三价的，且专利主要保护以氮原子作为分叉点的三分叉结构。舶望制药GalNAc结构与瑞博生物的相似，为三分叉的结构且以氮原子作为分叉点，但改变了酰胺键的方向，linker结构也不同，而且在linker中增加六元环片段能够提高药物体内稳定性和活性。虽然小核酸药物在理论上可靶向传统药物分子无法成药的靶点，具有研发周期短、临床开发成功率高的优势，但目前实际研发风险高、进度慢，除非有对外大额BD的机会，小核酸Biotech生存非常艰难。传统成熟药企或综合型Biotech分出小部分精力来试错，从小核酸Biotech引进管线，获得一定边际弹性，可能更稳妥。所以，国内药企之间小核酸项目交易还比较活跃。信达生物、康诺亚、君实生物、华东医药、浙江医药都通过外部合作的方式开发siRNA新药，齐鲁制药以超7亿元人民币交易总额从瑞博生物引进PCSK9 siRNA药物RBD7022。小核酸药物当前最大优势在于长效，在慢病领域不管以前有没有药用，只要实现半年或全年一针，在依从性上就是绝对优势。国内药企迫于商业化压力，以务实的态度集中火力进攻慢病领域。 Alnylam的siRNA药物Zilebesiran已作出示范，一次皮下给药后显示产出24小时内持续、持久的血压降低，可持续6个月。全球高血压患者约13亿，中国约2.57亿，美国约1.2亿，仅20%高血压患者的血压处于控制状态。低控制率与用药依从性、用药复杂性有一定关系。国内药企布局的抗高血压AGT RNAi药物，包括瑞博生物RBD-9079、信达生物SGB-3908、昂拓生物siRNA-AGT、圣诺医药STP-136G。靶向PCSK9 siRNA降脂药领域，圣因生物、靖因药业、石药集团、悦康药业、大睿生物、瑞博生物在研，基本处于临床I期阶段。靶向ANGPTL3 siRNA降脂药领域，君实生物JS401处于临床I期，进度国内第一，全球前三。乙肝功能性治愈小核酸药物领域，恒瑞医药、凯因科技、齐鲁制药、瑞博生物、浩博医药、星曜坤泽在研，其中恒瑞医药在上市公司中领跑，HRS-5635 注射液今年准备进入II期临床。小核酸药物生产以固相合成为主，对分离纯化有复杂的工艺要求，涉及的供应链链企业包括药明康德、凯莱英、金斯瑞生物科技、奥锐特、诺泰生物、蓝晓科技。蓝晓科技在小核酸药物领域进行多年布局，提供两类产品，分别为小核酸合成载体及核酸药物分离纯化填料。寡核苷酸单体是小核酸药物重要上游原材料，PMO单体是主流寡核酸单体之一，诺泰生物已掌握4个PMO单体合成工艺技术，据其发行可转债审核询回复报告，预计达产年产能100kg，新增销售收入有望达1.2亿元。奥锐特已形成寡核苷酸原料药从毫克级到百克级的研发、生产到全球注册能力，为全球客户提供一站式CRO/CDMO服务，目前布局产品有诺西那生、因利司然和Vutrisiran。关于小核酸的一切都与慢有关，位于景气长周期的起点上，慢慢催化，终将成为慢病王者。

siRNA临床申请上市批准抗体药物偶联物临床2期

100 项与 Rapirosiran 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床2期	美国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-09
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床2期	日本	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-09
代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	临床2期	韩国	Regeneron Pharmaceuticals, Inc.	2023-02-09

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04565717 (ALN-HSD-001, Pubmed) 人工标引	临床1期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	104	rapirosiran (Part A, healthy adults)	構醖餘鬱醖鑰鏇遞鬱艱(淵簾襯選積壓窪鬱糧獵) = In Part A, the only AE occurring in ≥10% of rapirosiran-treated individuals was injection-site reaction (11%); all occurrences were mild and transient. There were no treatment-related serious AEs. In Part B, the only AE occurring in ≥10% of rapirosiran-treated patients was COVID-19 (14%; 5/36); all occurrences were deemed treatment-unrelated. There was no evidence of drug-induced liver injury in either part of the study. 壓鑰窪積鬱願淵選夢鏇 (淵網廠鏇襯獵鹽鹽鹽鹹 )	积极	2025-10-01
				Placebo (Part A, healthy adults)
NCT04565717 (ALN-HSD, BusinessWire) 人工标引	临床1期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	24	ALN-HSD	糧製鏇構繭構願構夢壓(鹹壓網餘鬱鹹醖鹹夢衊) = injection site reaction in five patients; all injection site reactions were mild in severity 壓選窪艱範網築鹽餘艱 (製糧醖醖醖網鏇鬱窪膚 ) 更多	积极	2022-09-15
				Placebo