Recombinant adenovirus-hepatocyte growth factor(Academy of Military Medical Sciences)

创新药的研发之路，从来都不是一帆风顺的征程。 据国家药监局药品审评中心相关信息显示，武汉光谷人福生物医药有限公司提交的1类新药——重组质粒-肝细胞生长因子注射液上市申请未能通过审评审批，收到《药品通知件》。 重组质粒-肝细胞生长因子注射液是人福医药（600079.SH）重点研发项目，也是公司首款生物1类新药。根据2024年12月5日，人福医药公告，人福医药集团股份公司（以下简称“公司”或“人福医药”）控股子公司武汉光谷人福生物医药有限公司（以下简称“光谷人福”，公司持有其81.30%的股权）近日收到国家药品监督管理局核准签发的重组质粒-肝细胞生长因子注射液药品注册上市许可申请《受理通知书》。 1类生物药重组质粒-肝细胞生长因子注射液（pUDK-HGF），主要应用于外周动脉疾病领域，用于治疗严重下肢缺血性疾病（CLI）导致的肢体静息痛。 截至目前，该项目累计研发投入约1.6亿元，目前国内尚无同类型产品上市。根据北京诺思兰德生物技术股份有限公司官方网站显示，其研发的治疗用生物制品 1 类新药塞多明基注射液——“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（代号 NL003）”上市许可申请已获受理（适应症为严重下肢缺血导致的肢体溃疡）；根据国家药品监督管理局药品审评中心网站药物临床试验登记与信息公示平台显示，其静息痛适应症 III 期临床试验已完成。 "将填补严重下肢缺血性疾病（CLI）治疗空白"。然而，签好一年后的今天后，CDE便以创纪录的速度发出了通知件，为这款累计投入1.6亿元、历时近20年的1类生物新药画上句号。从"填补空白"的期待到"不予批准"的现实，这场惊天反转揭示了中国创新药审评逻辑的深刻变革。 一、时间线里的宿命：一部浓缩的创新药编年史 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所在2005年11月申请了1类新药——重组质粒-肝细胞生长因子注射液的临床试验，18个月后的2007年5月后获批临床。 肝细胞生长因子（HGF）是一种能调节多种细胞生长、形态发生和运动的多功能因子。重组质粒-肝细胞生长因子注射液是携带人HGF基因的重组质粒，通过向缺血肢体注射，可有效促进血管新生，在局部形成侧枝循环，增加缺血部位的血流供应，从而缓解肢体因缺血导致的静息痛，以达到治疗缺血性疾病的目的。 2012年军科院放射所联合光谷人福开展临床，2013年和2018年开展了3期临床，用于严重下肢缺血性疾病导致的肢体静息痛。 三期临床试验入组患者479例，由全国44家中心共同完成。已完成的三期临床研究结果显示，该药物治疗严重下肢缺血导致静息痛疗效确切，整体用药安全性良好。同时，对二期患者的长期随访研究显示，未发现致癌和导致增殖性视网膜血管病变的风险，治疗后疗效可持续，长期疗效满意。 2024年12月申报上市，2025年12月收到通知件。 这20年是中国药监的最为跌宕起伏的20年，裸制粒20年研发征程也画上了句号。 二、梦碎核心：基层技术的“代际鸿沟” 重组质粒基因治疗药物在2005年看似前沿，但20年间技术范式已天翻地覆。我们基于公开信息推测，其未获批根源或在于： 1. 技术路线“代际落后”：该产品采用的裸质粒DNA（pDNA）递送技术，在今日的基因编辑（CRISPR）、病毒载体（AAV）、mRNA-LNP技术面前，已属“古典”方案。质粒转染效率低、表达持续时间短、免疫原性不明确，20年前的科学认知难以满足2025年CDE对“同类最佳”（Best-in-Class）的期待。属于基因治疗古董项目。 2. 临床数据“历史包袱”：横跨20年的临床试验，方案设计、终点选择、CMC标准必然经历多次变更。早期数据能否符合现行ICH E6（R2）标准？当年入组的患者长期随访数据是否完整？这些“历史包袱”在严格的数据核查（Data Integrity）时代极难自洽。审评提速恰恰说明：问题清晰且无法补救。 3. 监管范式的“体制性拒斥”：2024年CDE已建立完善的基因治疗产品CMC指南、长期随访指南和基因编辑伦理审查框架。一款在旧框架下“缝补”了20年的产品，其药学、非临床、临床三大部分可能均存在系统性缺陷，而非单个模块问题。  4. 同台竞技，肝细胞生长因子新药，除了人福与军科院辐射所联合研发的重组质粒-肝细胞生长因子注射液，还有公告提到的“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液（代号 NL003）”，由北京诺思兰德生物技术有限责任公司在2006年申请临床，仅比辐射所晚1年。更早的其实是中国人民解放军军事医学科学院放射医学研究所和北京鲁银利华医药科技发展有限公司在2004年申报的重组腺病毒－肝细胞生长因子注射液，2007年转给北京海泰联合医药科技发展有限公司。NL003与pUDK-HGF均属裸质粒DNA，同属"古典基因治疗"技术栈。 三、行业镜鉴：创新药的“时间刑罚” 光谷人福的20年悲剧，为中国biotech敲响三声警钟： 第一，管线生命周期管理不是“死磕”。从2005到2024，全球基因治疗完成了从概念到商业化的蜕变。Alnylam的RNAi药物已年销数十亿美元，而这款pDNA药物仍在用20年前的技术讲20年前的故事。企业战略上的“路径依赖”，最终被时间判处死刑。 第二，CDE的“新审评哲学”：快即是严。2024年后，药监局对明显不符合当前技术指导原则的品种，已无需漫长审评来“搁置”。快速否决本身就是信号：中国创新药审评已进入“质量优先、技术适配”的2.0时代，历史遗留问题不再拥有豁免权。尽管中国2025年批准上市新药95款，从不批准来看，药监还是坚持了高标准，并非所有都批准。 第三，资本与科学的“期限错配”。人福医药作为母公司，在这款药物上消耗了跨周期资源。20年间，同样的投入若用于技术迭代或license-in，或许早已收获上市产品。这警示企业：研发投资必须设定技术 sunset clause（日落条款），对落后于时代范式的管线要果断止损。 四、终局：向坚持致敬，但更需向科学低头 我们向光谷人福研发团队20年的坚守致敬，在国产创新药荒漠年代，他们是真正的拓荒者。但医药创新的残酷在于：方向错了，停下就是进步；技术老了，坚持就是沉没成本。 这起案例或将成为中国药品监管史上的标志性事件——它明确宣告：中国新药审评，不再为“历史情怀”买单。对于仍在“古董管线”上押注的biotech，2025年的冬天，或许比往年更冷一些。 医药创新，从来不是坚持到终点，而是穿越到正确的未来。 五、回想：向坚持致敬，但更需向科学低头 12月2日夜间，人福医药发布公告，近日收到国家药品监督管理局签发的《药品注册申请终止通知书》，同意光谷人福撤回重组质粒-肝细胞生长因子注射液的注册申请。专业认识明白撤回的意义。当然还是对人福医药的及时公开表示赞赏。 根据该项目最新审评情况，经审慎研究，公司决定主动撤回本次申请。本次注册申请撤回后，公司将根据监管要求和技术要求，对研究资料进行充分评估完善后重新申报。本次撤回申请并非终止本项目。 截至目前，pUDK-HGF研发项目的累计研发投入约为1.6亿元。此外，公司于2021年收购光谷人福20.33%股权，将其纳入合并报表范围，收购日pUDK-HGF研发项目可辨认资产的分摊金额为2.38亿元。 人福医药的科学家们在基因治疗蒙昧年代播下火种，值得尊敬。但监管的科学性在于：不因时间成本而妥协，不因投入体量而怜悯。 2025年12月的否决，不是人福医药一家的失败，而是中国创新药"考古式研发"模式的终结。当CDE审评周期从"年"缩短到"月"，当"填补空白"被"全球对标"取代，所有躺在历史功劳簿上的管线都将面临 "技术代差"与"合规鸿沟"的双重审判 。 4亿元沉没成本，二十年终点撞上南墙，不是悲剧的结束，而是中国创新药"技术有效期"意识的觉醒。