IBI311

虽然行业仍处于寒冬时期，但创新药企却取得了不错的“成绩单”，中国药企在创新的靶点和机制研究上不断取得新的进展，拓展产品管线，近期，将有哪些创新药获批上市？本文对主要创新药企的产品管线及研发进展进行梳理，从中选择出有望在近阶段获批上市的创新药，与读者分享。 图1.部分创新药企2024年H1营收情况（单位：亿元） 资料来源：企业中报，作者整理 信达生物 玛仕度肽减重、降糖适应症均已递交NDA 2024年H1产品收入实现38.1亿元，同比增长55%，信迪利单抗等主要产品销售表现持续强劲，对收入贡献日益增加。 信达生物的管线储备丰富，截至目前共递交5项新药NDA，包括IBI310（CTLA-4）用于结肠癌辅助治疗（联合信迪利单抗）；替妥尤单抗（IGF-1R）治疗甲状腺眼病；玛仕度肽（GLP-1R/GCGR）治疗2型糖尿病、长期体重控制；匹康奇拜单抗（IL-23p19）治疗银屑病。 玛仕度肽是信达生物心血管及代谢疾病领域的基石产品，是目前研发进展最快的GLP-1R/CGCR双靶点激动剂。 2024年2月，玛仕度肽减重适应症NDA获受理，NMPA审评正在进行。 玛仕度肽能够显著降低体重，减重效果媲美司美格鲁肽和替尔泊肽，并带来肝脏获益。GLORY-1临床III期研究结果显示，第48周，玛仕度肽6mg和9mg治疗组体重较安慰剂组分别下降14.4%和18.6%，玛仕度肽6mg治疗组肝脏脂肪含量减少80.2%。 图2.GLORY-1临床结果-减重效果 资料来源：2024 ADA 图3.GLORY-1临床结果-肝脏获益 资料来源：ADA 2024 2024年8月，玛仕度肽第二项糖尿病适应症NDA获受理，针对饮食及运动控制不佳的未经治疗T2D人群、口服降糖药失效T2D人群，均能实现降糖减重的疗效。 玛仕度肽减重及降糖适应症预计2025年获批。此外，信达生物正在拓宽玛仕度肽高潜适应症，包括代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、阻塞性睡眠呼吸暂停和射血分数保留型心衰。其中，MASH已获批IND。 君实生物 昂戈瑞西单抗4项NDA获得受理 2024年H1实现营业收入7.9亿元，同比增长17%，主要系创新药销售收入显著增长，其中，特瑞普利单抗国内销售收入6.7亿元，同比增长约50%。截至目前，特瑞普利单抗共有10项适应症已获得NMPA批准上市，6项纳入医保，是战略布局最广的国产PD-1单抗之一。 图4.特瑞普利单抗获批适应症 资料来源：君实生物2024年中期报告 除了肿瘤领域，君实生物在新冠病毒、心血管、自身免疫和神经系统疾病领域均有布局。其中，昂戈瑞西单抗（抗PCSK9单抗）已有4项适应症上市申请已获受理： 2023年4月，NMPA受理了昂戈瑞西单抗2项适应症的上市申请，用于治疗：原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常（联合他汀）；纯合子型家族性高胆固醇血症。 2024年4月，新增两项适应症上市申请获NMPA受理，用于治疗：杂合子型家族性高胆固醇血症、他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和 混合型血脂异常。 相关研究结果显示，昂戈瑞西单抗150mg（Q2W）、300mg（Q4W）治疗组可显著降低LDL-C水平达60%以上，并且在52周治疗期间始终维持稳定的降幅。 图5.昂戈瑞西单抗治疗效果 资料来源：君实生物2024年中期报告 再鼎医药 未来一年预计递交4项NDA 2024年H1实现产品收入1.9亿美元，同比增长42%。 未来一年，再鼎医药计划将在中国提交4项NDA，包括：肿瘤电场治疗用于二线以上非小细胞肺癌；TIVDAK用于治疗二线及以上宫颈癌；KarXT用于治疗精神分裂症；瑞普替尼用于治疗NTRK+实体瘤。 肿瘤电场治疗是一种便携式无创治疗方式，通过在肿瘤内部形成低强度的交流电场，阻止肿瘤细胞正常有丝分裂，从而延缓和逆转肿瘤生长。针对二线及以上非小细胞肺癌的LUNAR三期临床研究结果显示，相较于标准疗法，肿瘤电场治疗 (TTFields) 联合标准治疗的中位总生存期有显著统计学意义和临床意义的3个月改善（13.2个月VS.9.9个月）。针对一线非小细胞肺癌脑转移的METIS三期临床研究结果显示，与单独接受支持疗法组相比, TTFields联合支持疗法的中位至颅内进展时间有统计学上的显著改善（21.9个月VS.11.3个月）。 TIVDAK是目前首款且唯一获FDA批准的治疗复发性或转移性宫颈癌的ADC药物，预计将在2024年-2025年H1在中国递交上市申请。 KarXT是一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，不直接阻断多巴胺受体，通过靶向毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M4，调节乙酰胆碱进而调节多巴胺水平，针对精神分裂症的三项注册性研究中, 均显示出显著的阳性和阴性症状的改善。 图6.KarXT针对精神分裂症的三项注册性研究中均显示出良好疗效 资料来源：再鼎医药 今年5月，再鼎医药瑞普替尼获NMPA批准，用于治疗ROS1阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。未来，瑞普替尼不仅限于非小细胞肺癌的治疗，早在2021年，FDA曾授予瑞普替尼用于治疗携带NTRK基因融合的晚期实体瘤患者的突破性疗法认定。 三生国健 自免管线推进迅速 2024年H1实现营收6亿元，同比增长25%，核心产品益赛普实现营收3.3亿元，同比增长9.4%，收入稳健增长。 三生国健自身免疫管线进展迅速，目前，共有5项III期临床项目，分别为： 608（IL-17），用于治疗中重度斑块状银屑病；III期结果积极，达到临床主要终点，预计将于今年四季度申报NDA。 610（IL-5），用于治疗成人嗜酸性粒细胞哮喘，2024年6月完成首例入组； 611（IL-4R），用于治疗成人中重度特应性皮炎，2024年1月完成首例入组； 611（IL-4R），用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉，II期达到临床终点，并已启动III期； 613（IL-1β），用于治疗痛风性关节炎（急性期），2024年1月完成首例入组，目前正在入组中。 康诺亚 司普奇拜单抗2项NDA获受理 2024年H1实现收入5468万元，主要为CMG901第一笔研发里程碑收入。 核心管线司普奇拜单抗已于2024年上半年提交2项NDA申请，分别为：司普奇拜单抗用于治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉病，于2024年6月获得受理；司普奇拜单抗治疗季节性过敏性鼻炎，于2024年4月获得受理。 此外，司普奇拜单抗用于治疗成人中重度特应性皮炎的NDA于2023年12月受理，已经于近日成功获批。2024 EAACI会议上，康诺亚披露了司普奇拜单抗治疗成人中重度特应性皮炎的长期疗效数据：第52周时，司普奇拜单抗组的EASI-75达标率为92.5%，EASI-90达标率为77.1%。 百奥泰 乌司奴单抗已于中美欧三地递交NDA 2024年H1实现营收4亿元，同比增长28%。 乌司奴单抗注射液是一款靶向白细胞介素IL-12和IL-23共有的P40亚基的全人源单克隆抗体。IL-12和IL-23细胞因子能够参与炎症和免疫应答过程，可以与p40亚基以高亲和力特异性地结合，阻断其与细胞表面受体结合，从而破坏IL-12和IL-23介导的信号传导和细胞因子的效应。目前，乌司奴单抗已向中国、美国和欧洲递交上市申请并获得受理。 诺诚健华 首个实体瘤产品进入pre-NDA阶段 2024年H1实现营收4.2亿元，同比增长31%，主要系奥布替尼销售收入持续增长，2024年H1奥布替尼实现营收4.17亿元，同比增长30%。 诺诚健华血液肿瘤领域全方位覆盖，目前，共布局6款产品，覆盖骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤和白血病等多个适应症领域。其中，坦昔妥单抗（CD19）联合来那度胺治疗r/rDLBCL的上市申请已获得受理并纳入优先审评；奥布替尼新适应症1L CLL/SLL申请已获受理。 诺诚健华实体瘤领域首款产品ICP-723进入pre-NDA阶段，有望于2025年Q1递交NDA。针对NTRK基因融合阳性患者的注册性II期临床试验已完成，客观缓解率达到80-90%，有效反应持续时间较长，最长可超过36个月。 泽璟制药 2款新药处于上市审评中 2024年H1实现营收2.4亿元，同比增长9%，主要系多纳非尼片销量增加所致。 2022年10月，泽璟制药递交的吉卡昔替尼片治疗中、高危骨髓纤维化适应症的NDA申请已获NMPA受理，是第一个提交治疗骨髓纤维化适应症NDA的国产JAK抑制剂类创新药物，目前在上市前技术审评阶段。 另一款药物注射用重组人促甲状腺激素（rhTSH）也已经提交新药上市申请并已获受理，用于在分化型甲状腺癌患者的随访中用作放射性碘全身成像检查和血清甲状腺球蛋白监测诊断药物。 中国医药创新已走过初期的“野蛮生长”阶段，正迎来“大浪淘沙”的发展阶段，真正具有临床价值的创新药才会最终被留下。这些即将实现商业化的创新药将在未来展现出强劲的增长潜力，在市场中大放异彩。 参考资料 各大企业中报路演材料，投资者报告

转载自：医学界眼科频道 编者按 2024年9月5日，眼科专家齐聚“九省通衢会，中南繁华京”的武汉，为我们带来学术盛宴，第一天上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来《甲状腺眼病发病机制及转化研究》大会发言，获得眼科同道们的高度关注。 讲座中指出甲状腺眼病(Thyroid eye disease, TED)是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。并从以下三个方面进行讲解：一、发病机制；二、靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击；三、未来治疗展望。TED主要由眼眶成纤维细胞（OF）、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达胰岛素样生长因素-1受体（IGF-1R）和促甲状腺素受体（TSHR），协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。因此靶向胰岛素样生长因素-1受体对TED具有良好疗效；针对亚洲人群TED患者开展并完成IGF-1R单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20家中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。 未来要进一步探索TED的免疫学、遗传学发病机制；探索TED眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。根据更具体的病因分类制定个性化治疗。 范先群院士学术报告： 《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》 2024年9月5日眼科年会上，上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科范先群院士为大家带来的《甲状腺眼病的发生机制和转化研究》。讲座中指出TED是一种自身免疫性致盲疾病。30%Graves病患伴发眼病，具体发病机制不清，严重影响视功能和导致心理障碍，同时缺乏对因治疗方法。TED可以引起眼眶组织重塑，表现为眼外肌增粗，眼眶脂肪增生和纤维化。TED的诊断主要依据眼部症状或体征，实验室检查和影像学三方面表现。依据活动期和静止期的临床分期，采用药物治疗，放射治疗和手术治疗。 一、发病机制 由于Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应，Th17细胞分泌IL-17A促进OF纤维化和脂肪化，IL-17A促进CD90+OF的纤维化，抑制CD90-OF的脂肪化。揭示TED患者眼眶免疫微环境细胞组成，挖掘关键分子靶点，探讨患者靶向干预才能从根源治疗疾病。 二、靶向治疗——如何从盲人摸象到精准打击  ➤1. 靶向胰岛素样生长因素-1受体：TED关键致病靶细胞OF表面高表达IGF-1R和TSHR，协同促进OF增殖和脂肪化，促使TED发生发展；同时IGF-1通过结合OF上的IGF-1R激活PI3K通路，促进OF增殖和脂肪形成。美国根据这一机制研制出Teprotumumab （IGF-1R单抗），其于2017、2020年发表RCT研究结果，并于2020年获FDA批准上市。替妥尤单抗的有效性主要体现在活动期中重度患者中显著改善眼球突出、复视和CAS评分，提高生活质量；对慢性非活动期、视神经病变等疾病亚型也报道有较好作用。然而它也有一定局限性：约81.7%出现不良事件，包括高血糖、听力损害等，其中轻度74%，重度8.4%。 IGF-1R单抗治疗TED的作用机制主要为：IGF-1R不仅在OF上高表达，在眼眶淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也广泛分布；靶向OF减轻脂肪化纤维化，靶向免疫细胞减轻炎症水肿，因此对TED具有良好疗效；同时IGF-1R还表达于甲状腺、胰腺、耳蜗等多个器官，导致IGF-1R单抗副作用发生率较高，当然IGF-1R表达于眼眶各类免疫细胞，甚至表达于全身各器官。 根据IGF-1R这一机制，针对亚洲人群TED患者开展并完成替妥尤单抗临床研究——“一项评价IBI311（替妥尤单抗）在治疗活动性甲状腺眼病受试者中的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、对照的II/III期临床研究”（NCT05480579），III期研究纳入全国20个中心82例中重度活动期TED患者，研究主要终点达到，第24周时眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001），整体安全性良好、未发生严重不良事件。  ➤2. 靶向TSHR：靶向TSHR：由于刺激性促甲状腺激素受体抗体（TRAbs）与 OF 表面的TSHR结合是TED发生的根本原因。且TSHR激活诱导透明质酸（HA）在眼外肌和眼眶脂肪中沉积导致TED症状发生。 一项临床研究证明，K1-70™（TSHR单抗）对Graves病（GD）和TED患者的安全、耐受性良好，并显示出良好的治疗效果。 ➤3. 靶向IL-17A：Th1和Th2细胞分别主导TED眼眶活动期和静止期炎症反应；Th17细胞通过分泌I-17A促进OF纤维化和脂肪化的“双向调控”，参与TED发病。根据这一机制，IL-17A单抗治疗TED的临床研究：IL-17A单抗单臂床试验SHR-1314（NCT05394857）共纳入7例中重度活动期 TED 患者，仅1例患者眼球突出度降低≥2mm，5例患者CAS评分降低≥2分，眼球突出改善不佳。 ➤4. 靶向CD20：B细胞递呈自身抗原激活T细胞，使其分泌TNF-α等细胞因子促使TED发生发展；B细胞分化成浆细胞，产生自身抗体，识别并攻击眶内脂肪组织，根据这一机制研制的利妥昔单抗（Rituximab, RTX）是靶向CD20（B细胞表面表达）的单克隆抗体，可清除患者体内B细胞，减少致病抗体的产生。然而两项针对中重度活动期TED患者的单中心、前瞻性、双盲、随机对照临床却显示截然不同的结果。 ➤5. 靶向IL-6R：巨噬细胞通过递呈自身抗原（TSHR、IGF-1R）激活T细胞、分泌IL-6、IL-1B等细胞因子与OF互作，促使TED发生发展；同时TED中致病性M1型巨噬细胞分泌IL-6，并通过IL-6/IL-6R-STAT3通路激活OF，加剧TED纤维化与炎症反应。一项临床研究纳入81例活动期 TED 患者，接受托珠单抗（IL-6R单抗）治疗，结果显示托珠单抗使TED患者CAS评分显著下降、TRAb水平明显下降，总体有效率81.5%；患者耐受性良好。 ➤6. 靶向 FcRn：新生儿Fc受体（FcRn）是组织相容性复合体（MHC）I类分子，主要结合、运输和循环IgG和白蛋白，以保护它们免受溶酶降解抑制FcRn可减少驱动TED病理改变的致病性TSHR自身抗体。目前关于FcRn 抗体用于TED治疗主要有：1）巴托利单抗：一项RCT研究显示，巴托利单抗（FcRn单抗）治疗TED有效（眼突，CAS评分改善），但安全性有待提高（白蛋白降低、LDL-c升高）；2）艾加莫德：新型FcRn抗体在Fc区进行了优化，增强了对FcRn的亲和力；治疗后，两组患者的血脂及LDL-c均无明显变化。 三、未来治疗展望 未来要进一步探索甲状腺眼病的免疫学、遗传学发病机制；探索甲状腺眼病眼眶脂肪结缔组织纤维化的分子机制，从发生机制来进行创新药研发。新药筛选时根据更具体的病因分类制定个性化治疗，利用动物模型和类器官进行药物筛选。根据更具体的病因分类制定个性化治疗。 小结 1.TED主要由OF、T、B细胞和巨噬细胞等多种细胞参与发病。TED关键致病靶细胞OF表面高表达IGF-1R和TSHR是从根源治疗疾病的关键。 2.靶向胰岛素样生长因素-1受体对TED具有良好疗效，研究显示替妥尤单抗在治疗活动性甲状腺眼病时，眼球突出应答率为85.8%（安慰剂组为3.8%，P<0.0001）。 3.未来治疗趋势是根据更具体的病因分类制定个性化治疗，发生机制来进行创新药研发。 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。