A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel Study Evaluating the Effects of Single Doses of NaV1.8 Inhibitors on C-Nociceptor Action Potentials in Healthy Adults

The purpose of this study is to determine the effects of Nav1.8 inhibition on activity-dependent slowing (ADS) of C-nociceptor nerve fibers, evoked action potential (AP) conduction velocity of C-nociceptor nerve fibers using VX-150, VX-993 and VX-548.

开始日期2024-05-21

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

NCT05418712

/ Completed临床1期

A Phase 1, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study Evaluating the Effects of VX-150 on C-Nociceptor Action Potentials in Healthy Subjects

The purpose of this study is to determine if C fiber conduction is impacted by NAV1.8 modulation.

开始日期2022-06-16

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

NCT03764072

/ Completed临床2期

A Phase 2B Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Dose-ranging, Parallel-design Study of the Efficacy and Safety of VX-150 for Acute Pain Following Bunionectomy

This study will evaluate the dose-response relationship and safety of VX-150 in treating acute pain following bunionectomy.

开始日期2018-12-12

申办/合作机构

Vertex Pharmaceuticals, Inc.

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2025-09-01·EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY

Conformational restriction enables discovering a series of chroman derivatives as potent and selective NaV1.8 inhibitors with improved pharmacokinetic properties

Article

作者: Wang, Linlin ; Yang, Bowen ; Liu, Tongchao ; Zheng, Yueming ; Gao, Zhaobing ; Gu, Yueling ; Li, Na ; Xiong, Bing ; Xu, Haiyan ; Hu, Xinyuan ; Cai, Yongjie ; Zhan, Li ; Chen, Xueqin

Voltage-gated sodium channel 1.8 (Na_V1.8) is a promising analgesic target due to its unique biophysical characteristics and specific role in nociceptive sensation. VX-150 initially completed proof-of-concept studies in clinical trials, but with high dosages and frequent administration. Herein, based on VX-150, we report the design, synthesis and structure-activity relationship (SAR) study aiming to identify novel, potent and selective Na_V1.8 inhibitors with improved pharmacokinetic properties. Conformational restriction strategy and subsequent optimization led to the identification of the chroman derivative (R)-40 as the most promising hNa_V1.8 inhibitor showing an IC₅₀ value of 5.9 ± 1.0 nM and good selectivity over other tested Na_V channels and hERG channel. More importantly, (R)-40 showed good in vitro metabolic stability in liver microsomes across multiple species and excellent in vivo PK profiles in rats and dogs. Notably, (R)-40 exerted dose-dependent analgesic activities in both rat models with postoperative and inflammatory pain, and a wide safety margin in neurotoxicity evaluation. Overall, these results confirmed conformational restriction as an effective strategy to improve PK profile, and our detailed study provided a valuable foundation for developing novel Na_V1.8 inhibitors.

2024-12-01·MOLECULAR PHARMACOLOGY

State-Dependent Inhibition of Nav1.8 Sodium Channels by VX-150 and VX-548

Article

作者: Fujita, Akie ; Zhang, Han-Xiong Bear ; Ma, Xiao ; Vaelli, Patric ; Osorno, Tomás ; Jo, Sooyeon ; Bean, Bruce P. ; Bean, Bruce P

Nav1.8 sodium channels (Nav1.8) are an attractive therapeutic target for pain because they are prominent in primary pain-sensing neurons with little expression in most other kinds of neurons. Recently, two Nav1.8-targeted compounds, VX-150 and VX-548, have shown efficacy in clinical trials for reducing pain. We examined the characteristics of Nav1.8 inhibition by these compounds. The active metabolite form of VX-150 (VX-150m) inhibited human Nav1.8 channels with an IC₅₀ of 15 nM. VX-548 (suzetrigine) was even more potent (IC₅₀ 0.27 nM). Both VX-150m and VX-548 had the unusual property of "reverse use-dependence," whereby inhibition could be relieved by repetitive depolarizations, a property seen before with another Nav1.8 inhibitor, A-887826. The relief of VX-548 inhibition by large depolarizations occurred with a time constant of ∼40 milliseconds that was not concentration-dependent. Reinhibition at negative voltages occurred with a rate that was nearly proportional to drug concentration, consistent with the idea that relief of inhibition reflects dissociation of drug from the channel and reinhibition reflects rebinding. The relief of inhibition by depolarization suggests a remarkably strong and unusual state-dependence for both VX-150m and VX-548, with very weak binding to channels with fully activated voltage sensors despite very tight binding to channels with voltage sensors in the resting state. SIGNIFICANCE STATEMENT: The Nav1.8 sodium channel (Nav1.8) is a current target for new drugs for pain. This work describes the potency, selectivity, and state-dependent characteristics of inhibition of Nav1.8 channels by VX-150 and VX-548, compounds that have recently shown efficacy for relief of pain in clinical trials but whose mechanism of interaction with channels has not been described. The results show that the compounds share an unusual property whereby inhibition is relieved by depolarization, demonstrating a state-dependence different from most sodium channel inhibitors.

2024-09-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS

Identification of N-(((1S,3R,5S)-adamantan-1-yl)methyl)-3-((4-chlorophenyl)sulfonyl)benzenesulfonamide as novel Nav1.8 inhibitor with analgesic profile

Article

作者: Liu, Wencheng ; Hu, Shilong ; Ke, Bowen ; Song, Chi ; Cao, Zhihua ; Luo, Menglan ; Qiu, Jie ; Chen, Meiyuan ; Yang, Xi ; Fu, Yihang ; Zhang, Di

Chronic pain is a common and challenging clinical problem that significantly impacts patients' quality of life. The sodium channel Nav1.8 plays a crucial role in the occurrence and development of chronic pain, making it one of the key targets for treating chronic pain. In this article, we combined virtual screening with cell membrane chromatography techniques to establish a novel method for rapid high-throughput screening of selective Nav1.8 inhibitors. Using this approach, we identified a small molecule compound 6, which not only demonstrated high affinity and inhibitory activity against Nav1.8 but also exhibited significant inhibitory effects on CFA-induced chronic inflammatory pain. Compared to the positive drug VX-150, compound 6 showed a more prolonged analgesic effect, making it a promising candidate as a Nav1.8 inhibitor with potential clinical applications. This discovery provides a new therapeutic option for the treatment of chronic pain.

项与 VX-150 相关的新闻（医药）

2025-04-21

·药智网

疼痛！有望成为下一个重磅市场

意大利医史学家卡斯蒂廖尼在《医学史》中指出，医学诞生于人类对痛苦的感知与缓解的渴望，疼痛研究始终是医学的核心命题。当前全球疼痛市场规模持续扩大，甚至被资本市场视为继减重药之后的医药新风口。现实案例印证了这一需求：年轻产妇分娩时急切要求无痛注射，耄耋老人临终前因止痛药失效饱受骨病折磨。数据显示，某三甲医院妇产科无痛分娩率已达85%，折射出现代社会对高效、安全止痛方案的迫切期待。临床期待着即兼顾疗效，又低副作用与高安全性的跨时代产品上市。2025年1月30日，Vertex Pharmaceuticals旗下FIC疗法Suzetrigine（VX-548）获FDA批准上市，用于治疗成人中至重度急性疼痛，该药为FDA批准的首款新机制的非阿片类止痛药物，FDA评价其或将推动疼痛管理进入了一个全新的时代。四大因素疼痛管理成为下一“风口”纵观历史，每个爆款新药都有着相似的底层逻辑，而疼痛之所以能被资本市场誉为下一个减重市场，其原因也类似，甚至更强。1. 庞大患者规模根据《中国疼痛防控与健康促进战略蓝皮书：中国疼痛医学发展报告（2020）》，我国慢性疼痛患者超过3亿人，且每年以1000万～2000万的速度在快速增长，患者人群有年轻化趋势。而另一方面，美国作为止痛药使用频率最高的国家，2020年数据显示，每两名美国成年人就拥有一张阿片类药物止痛处方，且阿片类药物的使用居全球之最。疼痛诊疗认知与止痛药使用犹如一把双刃剑，很难把控其中平衡点。2. 长久的用药周期对于疼痛而言，多数人认为其主要是由疾病所致，病在前，痛在后，但这既对也不对。与肥胖类似，如今的疼痛已不仅仅是一种症状，更是一类疾病，2018年世界卫生组织已将慢性疼痛列为独立疾病。而临床上伴随长期疼痛的疾病比比皆是，例如脊柱源性疼痛、软组织疼痛、神经病理性疼痛以及癌症性疼痛。某种层面来看，急性疼痛可以消失，但大部分慢性疼痛疾病无法治愈，患者往往需要长期服用止痛药，比之减重市场的用药周期与用药频率，明显更高。以DPN患者为例，在临床试验中，福泰制定的时间长达12周。不过，在实际生活中，不少慢性疼痛患者服用止痛药的时间远远大于12周。《Best Pract Res Clin Rheumatol》上的一项研究显示，有80%慢性疼痛患者服用止痛药物超过一年时间。3. 迫切的临床需求尽管临床上用于疼痛管理的药物与治疗方法很多，但其均存在着临床局限性：对于非甾体抗炎药而言，其虽不具备成瘾风险，但其止痛效果较差，且长期使用还会有胃肠道出血与肾损伤‌风险。对于阿片类药物（如芬太尼）虽然止痛效果好，对癌痛有效，但长期使用却有极大的成瘾风险，对呼吸、胃肠功能等非痛觉相关中枢系统产生抑制。更关键的是，现有疼痛管理药物还存在明显的靶向性不足，无法精准区分病理性和生理性疼痛信号，导致30%～50%神经病理性疼痛患者疗效不佳。因此，无论是临床上，还是院外市场，疼痛管理领域都存在着对更有效、更安全的疼痛治疗方法的巨大需求。4. 强烈的支付意愿长期疼痛会削弱神经自控力，疼痛程度与持续时间直接推高患者对止痛药物的依赖度和支付意愿。人类为此曾尝试过诸多非常规手段：公元46年，古罗马医师拉杰斯首创电击止痛法，将活体电鳐置于患者患处放电至麻木，认为可激发内啡肽镇痛；19世纪英国化学家戴维则发现吸入"笑气"（一氧化二氮）既能致幻又能缓解智齿剧痛，由此开创气体麻醉先河。5. 上涨的疼痛认知从医学的角度上看，这些对疼痛的轻视和忍耐是一种危险的行为。对于病源性疼痛，及时进行治疗干预是关键，而对于部分无法避免的疼痛，疼痛控制则是提升患者生活质量的有效手段。随着时代进步，大众对疼痛管理的认知也水涨船高，非甾体类药物与强效阿片类药物也逐渐被大众接受。总而言之，疼痛市场与减重市场都有着很多相类似的点，长期来看，明显具备成为爆品的潜力。时代变化20年需求迎来希望截至目前，临床上用于治疗疼痛的常见用药主要有两大类，第一类为非甾体类的消炎药，比如日常熟知的布洛芬和阿司匹林，其主要用于牙齿疼，肌肉酸痛等外周部位的炎症或外伤引起的疼痛；第二则是阿片类止痛药，代表药物有吗啡、芬太尼、可待因，因其可以阻断疼痛信号向脊髓与大脑的传递，因此理论上其止痛效果往往更强。而如今相对成熟的临床止痛药应用，却也并非一蹴而就，在人类与疼痛漫长的抗争中，无数凝聚了人类智慧的镇痛药物应运而生。有的镇痛药（阿司匹林）现已有了别的用武之地，而有的镇痛神药却消失在了历史长河中，更有的止痛药则是因其滥用风险被世界各国严格管控。图片来源：博药时至今日，止痛药领域的发展路径一方面可以说是围绕非甾体抗炎的有效性与胃肠道反应演变，而另一方面则是围绕如何降低阿片类药物成瘾性推进，期间诞生的各类新药互相弥补局限性，却又不断创造局限性，近200余年里，并没有哪款止痛药药堪称完美。直到2025年首款非阿片类药物的上市，让该领域内研究者看到了新的希望。综合临床应用场景来看，尽管阿片类镇痛药让人谈之色变，但其却是综合镇痛效果、心血管和肾脏副作用等方面，是现阶段疼痛医学的毫无疑问的基石药物，而COX-2特异性抑制剂优势渐显，逐渐有了替代传统非甾体消炎药的潜力，成为患者止痛选择的新趋势。多年来，阿片类镇痛药不仅占临床用药的最多席位，且占有绝对多的市场份额，2022年镇痛类药物PDB样本医院销售额为53.65亿元，仅地佐辛、舒芬太尼、瑞芬太尼和布托啡诺4款阿片类镇痛药的合计销售额就达36.78亿元，占市场份额的68.56%。图片来源：德邦证券但很明显，阿片类镇痛药绝非疼痛管理市场的最终归属，20年里无新机制止痛药上市也并不代表现有临床治疗已趋于完美，事实上临床上仍迫切需要一款止痛效果好、安全性佳、无成瘾性、顺应性良好、可用于慢性疼痛（如癌痛）的划时代新药。新药助力非阿片药时代来临尽管疼痛管理市场历经200余年发展，但至今，止痛药的新药研发方向仍与过去并无太大区别，绝大多数新药仍以非甾体药物优化、阿片类药物迭代两大方向，唯一不同的是，随着基础研究水平的上涨，一些拥有全新止痛机制的非阿片类新药逐渐诞生，某种层面上推动领域进入了一个全新的阶段。作为最被临床与市场寄予希望的方向，非阿片类镇痛药在过去几十年间引无数药企扎身其中，却又不断经历失败，仍不愿放弃。2006年，辉瑞花费5亿美元买下一款选择性神经生长因子（NGF）抑制剂。然而，经过十几年的研发，等待辉瑞的却是失败。2021年3月，FDA以1:19票否决了这款药物的上市申请，辉瑞不得不终止这款药物所有全球开发项目。2016年，梯瓦与再生元就NGF抑制剂Fasinumab达成2.5亿美元的研发协议，然而在其针对糖尿病周围神经病变、纤维肌痛的临床试验相继失败后，2022年再生元也选择了暂停Fasinumab的研发。2018年，已经完成三个2期临床的VX-150，虽概念性地证明了NaV1.8抑制剂在急性、慢性和神经性疼痛中的止痛作用，但由于疗效和副作用方面的原因，最终被Vertex终止。在过去的20年时间里，围绕着新型镇痛药的研发，上述类似的失败案例还有很多。可以说，过去药企们针对新型镇痛药物的研发，一直是在黑暗中前行。但这几十年对非阿片类药物的新药摸索的过程中也诞生了不少充满希望的细分赛道，有效地推动了疼痛管理新药研究的巨大进步。部分“非阿片类药物”的机制与代表药物类别作用机制代表药物乙酰苯胺类抑制中枢神经系统中前列腺素的合成对乙酰氨基酚(扑热息痛)、丙帕他莫COX抑制剂抑制COX，减少前列腺素的合成氟比洛芬酯、酮咯酸选择性COX2抑制剂抑制COX-2，减少前列腺素的合成帕瑞昔布钠、塞来昔布a2肾上腺素能受体激动剂作用于中枢和外周神经系统的a2肾上腺素能受体右美托咪定、可乐定NMDA受体拮抗剂抑制NMDA受体活性，减少兴奋性神经递质释放氯胺酮钙通道阻滞剂调节中枢神经系统钙通道，减少神经递质的钙依赖性释放VX-548TRPV1抑制剂阻断TRPV1通道的激活来发挥作用，从而实现止痛效果MTX-071NGF抑制剂抑制NGF及其受体，阻断信号传导来发挥作用Fasinumab、TanezumabWNT信号通路阻滞剂Wnt抑制剂通过调节神经元的兴奋性和脊髓突触可塑性来缓解疼痛/ATR2拮抗剂抑制P38MAPK和ERK-MAPK信号通路来缓解神经病理性疼痛TRD-205选择性CCR2拮抗剂抑制炎症和疼痛信号的传递来发挥作用CNTX-6970内源性大麻素下的FAAH通过促进内源性大麻素释放或使用外源性大麻素配体可发挥一定的镇痛作用CC-97489NTRK1抑制剂抑制NTRK1激酶的活性，阻断神经生长因子（NGF）与其受体的结合VC004、FB-1003数据来源：公开数据整理据药智数据显示，目前全球领域有超过300余种疼痛管理相关新药在研，其中除乙酰苯胺类、选择性COX2抑制剂与阿片类药物外，也有不少新生代的非阿片类药物在研，比如NaV1.8抑制剂、Nav1.7抑制剂、TRPV1抑制剂、FAAH抑制剂、NGF抑制剂等。NaV1.8/1.7抑制剂遗传研究表明，人体内一共发现9个钠通道，分别为Nav1.1-Nav1.9，其中1.7和1.8仅在周围神经中表达。在感受疼痛时，Nav1.7通道率先启动，然后Nav1.8通道在疼痛信号沿着神经传导时启动，因此在疼痛管线新药研究中，该两个靶点的相关新药研究被寄予厚望。随着研究的深入，Nav1.7抑制剂在临床试验中的表现不尽如人意，靶点占位不足、生物利用度差等问题导致其在实际应用中存在较大局限性，最终使得Nav1.7作为镇痛药物开发的靶点逐渐被取代，研究者们将注意力转向了Nav1.8这一亚型。Nav1.8主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键性作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点，而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，Nav1.8抑制剂不会对运动功能产生影响，也不会存在成瘾性问题。2025年1月30日，FDA批准了一款名为Suzetrigine（VX-548）的新型止痛药。成为20多年来首个全新作用机制的止痛药物，即不通过阻断阿片类受体而达到镇痛目的，避免了以往药物成瘾现象，兼顾有效性与安全性。有效性方面，在过去对比普瑞巴林的临床2期试验中，疗效组VX-548的治疗者组在第12周时疼痛评分较基线降低了-2.02，止痛效果与普瑞巴林相当。安全性方面，Vertex耐受性良好，不良事件（AEs）发生率为22.9%，大多数AEs为轻度至中度，无严重不良事件（SAE）与VX-548相关，且并未出现因AEs导致治疗中断的情况。VX-548的上市，成功为Nav1.8靶点打开了想象空间，使得该领域内众多药企在成药性验证方面有了足够的底气。而在Nav1.8抑制剂的研发历程中，也充满艰辛与困难，虽然目前关于NaV1.8抑制剂的代际划分尚未形成完全统一的定义标准，但从产品优势替换层面仍可初步归纳为如今的三代产品。第一代NaV1.8抑制剂：以VX-128、VX-150等早期开发的靶向NaV1.8通道的化合物为主，主要通过阻断该通道的电压门控特性来抑制外周痛觉神经元信号传导，开创了选择性阻断NaV1.8通道的先河，但由于该阶段产品选择性不足、代谢稳定性较差等问题‌，多款新药被迫终止。第二代NaV1.8抑制剂：主要在早期化合物基础上对选择性和药效进行了优化改进，使其具有了更强的靶点结合能力和更低的脱靶效应，尤其是在NaV1.8抑制剂的安全性提升明显。第三代NaV1.8抑制剂：目前公开资料中并未对其定义的明确阐述，仅出现于福泰制药的相关管线宣传中，但参考过去靶向抑制剂的迭代逻辑，第三代产品或会在有效性、安全性、耐药性与特殊适应症层面形成差异化。药品名称产品分类靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态VX-584第二代SCN10A福泰制药批准上市暂无活跃VX-150第一代SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无终止LTG-001/SCN10ALatigo Biotherapeutics临床Ⅱ期暂无活跃VX-993第三代SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无活跃JMKX-000623第一代SCN10A上海济煜医药科技有限公司奥立安药厂临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃HRS4800第一代SCN10A江苏恒瑞医药股份有限公司临床Ⅱ期临床Ⅱ期活跃PF-4531083/SCN10A辉瑞临床Ⅱ期暂无活跃PF-06305591/SCN10A辉瑞临床Ⅰ期暂无终止VX-961第一代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无-VX-128第一代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止VX-973第三代SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无活跃FZ008-145第一代SCN10A广州费米子科技有限责任公司健康元药业临床Ⅰ期临床申请活跃LTG-305/SCN10ALatigo Biotherapeutics临床Ⅰ期暂无活跃MK-5661/SCN10A默沙东临床Ⅰ期暂无活跃STC-004/SCN10ASiteOne Therapeutics Inc临床Ⅰ期暂无活跃HBW-004285第一代SCN10A成都海博为药业有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃ODM-111/SCN10A奥立安药厂临床Ⅰ期暂无活跃HRS-2129第二代SCN10A山东盛迪医药有限公司临床Ⅰ期临床Ⅰ期活跃HBW-004-03/SCN10A成都海博为药业有限公司临床申请暂无活跃CN114437062A/SCN10A成都海博为药业有限公司临床前暂无活跃数据来源：药智数据截至目前，全球还有10余款Nav1.8靶向药在研，其中福泰制药作为领域开拓者，既是技术迭代的主要推动者，也是管线布局数量最多的企业。国内企业而言，济煜医药、恒瑞医药、健康元与海博为药业则均有不同阶段与技术的布局。产品分类药品名称靶点原研单位全球最高阶段中国最高阶段管线状态第一代VX-150SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无终止VX-961SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止VX-128SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无终止第二代VX-584SCN10A福泰制药批准上市暂无活跃第三代VX-993SCN10A福泰制药临床Ⅱ期暂无活跃VX-973SCN10A福泰制药临床Ⅰ期暂无活跃数据来源：药智数据TRPV1抑制剂TRPV1是一种非选择性阳离子通道，属于瞬时受体电位（TRP）离子通道家族的香草素亚家族。其最初从辣椒中被发现，因此也被称为辣椒素受体或香草素受体1。随着研究深入，TRPV1在许多疼痛传导途径的上游区的调节功能被证实，因此TRPV1成为治疗疼痛的新靶点，尤其是针对慢性疼痛，可有效避免药物成瘾和大量副作用。而对于TRPV1靶点，其最初载体其实是TRPV1激动剂，辣椒碱也被美国药典收录，但后来由于其诸多不良反应，比如灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失，缺乏对有害刺激的反应，之后TRPV1抑制剂逐渐成为新的研究重点。目前，市面上已有部分新型TRPV1靶向制剂被陆续报道，其在研发数量上也是仅次于NaV抑制剂的存在，在非阿片类止痛药领域拥有不错的临床价值。据药智数据显示，全球TRPV1靶向药领域仅有Qutenza与Zucapsaicin获批上市，前者用于成人患者治疗足部与糖尿病周围神经病变（DPN）相关的神经性疼痛及治疗带状疱疹后遗神经痛引起的神经病理性疼痛；后者则用于骨关节炎。药品名称适应症场景原研单位全球最高阶段管线状态RTX-GRT7039骨关节炎疼痛格兰泰临床Ⅲ期活跃瑞尼毒素 Resiniferatoxin癌性疼痛;骨关节炎疼痛Sherrington Pharmaceuticals Inc临床Ⅲ期活跃伏卡赛辛 Vocacapsaicin术后疼痛Concentric Analgesics Inc临床Ⅲ期/SAF-312慢性疼痛;牙痛;眼痛;眼表疼痛诺华临床Ⅱ期活跃ACD-440周围神经痛;疼痛;神经病理性疼痛AlzeCure Pharma AB临床Ⅱ期活跃NEO-6860骨关节炎疼痛Neomed Institute临床Ⅱ期/V-116517带状疱疹后遗神经痛;流感病毒感染;疼痛;骨关节炎疼痛Purdue Pharma LP;盐野义制药临床Ⅱ期/DWP-05195带状疱疹后遗神经痛大熊制药临床Ⅱ期/GR-705498偏头痛;慢性疼痛;牙齿疾病;疼痛葛兰素史克临床Ⅱ期/JTS-653带状疱疹后遗神经痛Japan Tobacco Inc临床Ⅱ期/AZD-1386创伤后神经痛;带状疱疹痛;术后疼痛;神经痛;骨关节炎疼痛阿斯利康临床Ⅱ期/MK-2295术后疼痛默沙东临床Ⅱ期/JM2947疼痛JMackem Co Ltd临床Ⅰ期活跃玛伐曲普 Mavatrep疼痛强生临床Ⅰ期/ABT-102术后疼痛;炎症性疼痛;疼痛雅培临床Ⅰ期/PF-3864086疼痛辉瑞临床Ⅰ期/GRC-6211牙痛Glenmark Pharmaceuticals SA临床Ⅰ期/AMG-517疼痛安进临床Ⅰ期/BSEN-760慢性疼痛Bsense Bio Therapeutics Ltd临床前活跃数据来源：药智数据而在研药物层面，全球临床阶段用于疼痛管理的TRPV1靶向药接近20个，但其中仅有少部分管线的状态处于积极阶段，最有望上市的产品有两款，分别是格兰泰的RTX-GRT7039与Sherrington的Resiniferatoxin，均处于临床Ⅲ期阶段。后者更是在2024年5月获得了FDA的突破性疗法认定，其在降低疼痛以及安全性方面具有显著效果。TRPV1抑制剂对比NaV1.8抑制剂，其在作用机制、靶点特性及临床应用场景均存在显著差异性，TRPV1抑制剂主要抑制伤害性热刺激和炎症介导的痛觉敏化，主要应用于炎症性疼痛、慢性疼痛等领域，而NaV1.8抑制剂则直接阻断痛觉神经元的电信号传导，适用于急性疼痛和神经病理性疼痛。‌因此，严格意义上来讲，TRPV1抑制剂与NaV1.8抑制剂并非竞品，反而有望在未来形成协同止痛机制，也是被研究界寄予厚望的止痛技术。NGF抑制剂近1个世纪以来，学者们关注并不断揭示神经营养因子（Neurotrophins）在外周神经传导（包含疼痛的传导）过程中的重要作用。在慢性疼痛的关节周围，神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）浓度异常升高，促使机体释放P物质等引发一系列神经源性炎症，最终诱发疼痛。神经生长因子（NGF）是一种重要的致痛物质，可通过促进外周炎症反应、伤害感受器敏化、异位放电、交感神经芽生及中枢敏化参与神经病理性疼痛的发生和维持，NGF及其受体已成为临床镇痛药物开发的重要靶点。抑制NGF及其受体可有效缓解神经病理性疼痛。基于NGF及其受体的镇痛药物主要是通过阻断NGF、拮抗TrkA 受体和（或）p75 受体、抑制胞内TrkA激酶活性及NGF/TrkA 下游通路等策略开发相关药物。其中NGF抑制剂的研究热度相对更高。目前，NGF抑制剂领域主要分为两个主要方向，一者是人源化NGF单克隆抗体，由于其促神经分化的作用，镇痛剂量的NGF抗体不会引起认知功能的下降，对神经系统无显著的副作用，但临床试验却发现了神经病变和破坏性关节病等副作用可能，且与剂量、用药时间正相关；另一个则是NGF小分子抑制剂，但研究进度相对靠后，多处于临床前阶段。药品名称靶点适应症方向原研单位全球最高阶段管线状态法司努单抗 FasinumabNGF腰痛;骨关节炎;骨关节炎疼痛再生元制药临床Ⅲ期活跃伏雷努单抗 FulranumabNGF;NGFR癌性疼痛;神经痛；腰痛;膀胱疼痛;骨关节炎疼痛等安进临床Ⅲ期/他奈珠单抗 TanezumabNGF;NGFR慢性疼痛;癌性疼痛;神经痛;腰痛;膀胱疼痛;骨痛;骨转移疼痛礼来；辉瑞临床Ⅲ期/LEVI-04BDNF;NGFR;NT-3;NT-4骨关节炎疼痛Levicept Ltd;辉瑞临床Ⅱ期活跃EP-9001ANGF骨转移疼痛苑东生物临床Ⅱ期活跃DS002NGF;NGFR疼痛达石药业临床Ⅱ期活跃MEDI-7352NGFR慢性疼痛;糖尿病性神经性疼痛;骨关节炎疼痛阿斯利康临床Ⅱ期/ABT-110NGF疼痛;腰痛;骨关节炎疼痛PanGenetics BV;雅培临床Ⅱ期/SSS40NGF癌性疼痛;骨转移疼痛三生制药临床Ⅰ期活跃TNM009NGF关节痛;慢性疼痛;疼痛;癌性疼痛;骨关节炎疼痛;骨转移疼痛泰诺麦博制药临床Ⅰ期活跃AK-115NGF疼痛康方生物临床Ⅰ期/MEDI-578NGFR骨关节炎疼痛Medimmune LLC临床Ⅰ期/AMG-819NGF疼痛安进临床Ⅰ期/数据来源：药智数据数据显示，目前全球共有13款用于疼痛管理的单抗进入临床阶段，但其中活跃管线占比不足50%，NGF治疗开发层面全球制药企业屡屡受挫。辉瑞/礼来合作开发的Tanezumab作为最早进入临床的NGF抗体药物，但由于其安全性问题（包括OA快速进展和全膝关节置换术需求增加）其上市之路数度受阻。再生元的Fasinumab也因安全性问题，被FDA叫停了临床试验。强生、阿斯利康、安进也纷纷布局NGF抗体项目开发，却也举步维艰。目前来看，在NGF单抗用于关节疼痛治疗层面，制约其发展的主要原因在于关节止痛后的关节置换风险，据多项数据显示，LEVI-04有望解决NGF药物的上述安全性问题，其在拥有相当的镇痛效果(WOMAC疼痛评分平均降幅大于50%)的同时，不会导致骨关节炎快速进展，甚至还能维持神经营养因子稳态，利于维持软骨和骨修复。作为疼痛管理领域最具希望的下一代镇痛药物靶点之一，领域内后来者的热情非凡，尤其是国内相关Biotech企业，目前已知的就有苑东生物的EP-9001A、达石药业的DS002、三生制药的SSS40、泰诺麦博的TNM009。当然，除了上述NaV1.8抑制剂、NGF抑制剂与TRPV1抑制剂外，当今非阿片类止痛药研发领域还有不少值得重点注意的新药领域，比如WNT信号通路阻滞剂、ATR2拮抗剂、选择性CCR2拮抗剂、α2肾上腺素受体激动剂、内源性大麻素下的FAAH、NMDAR受体拮抗剂、NTRK1抑制剂等。每个细分领域都有着一份独属于自身的发展历程，虽然如今表面上NaV1.8抑制剂似乎在新机制止痛药层面已然拔得头筹，不过未来谁敢保证上述细分领域就不会迎来爆发？小结总结来看，疼痛管理的爆发逻辑已清晰可见：‌庞大患者基数‌、‌长周期用药属性叠加强大的支付意愿，使其市场黏性媲美减重赛道，加之现有药物（阿片类成瘾、非甾体药效弱）存在明显‌临床局限性与未满足需求，千亿替代空间，怎能不让人异常兴奋。而事实上，过去20年，疼痛管理新药研发屡屡碰壁，MNC药企无一不在该领域栽过跟头，但2025年Nav1.8抑制剂‌VX-548的获批却给行业注入一剂强心针，也让非阿片止痛药市场成为新的市场热点。展望未来，随着靶点迭代能力持续加强（从第一代到第三代Nav1.8抑制剂）、适应症差异化布局（聚焦口服制剂，专注癌痛、慢性痛）等竞争要素的细分。更关键的是，国内药企在疼痛管理新药研发层面投入强劲，尽管短期来看，在各细分领域均无任何一款新药占据头部优势，但如恒瑞、海思科与一众Biotech企业仍有望给行业带来新的惊喜。可以预见，疼痛管理新药市场，即将迎来百年时代变革，这场从精准机制打破阿片依赖的变革，或将重塑人类对抗疼痛的终极范式。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 博药内容中心责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准临床研究

2025-03-10

·知识分子

20年来首款全新止痛药上市

3.10 知识分子 The Intellectual 首都医学科学创新中心资深研究员首都医科大学公共卫生学院教授导读 ✚ ● ○ 你好，我是王立铭。 2025年3月，第七十三期《巡山报告》又和你见面了。从2019年3月《巡山报告》专栏开始，这已经是我为你巡山的第7个年头了。不管对人生还是对生物医学领域来说，6年都算挺长的一段时间，足以让我们观察到很多富有意义的变化。这几年来，我们讨论过的很多话题，都在以各种各样的方式继续演化和展开。我们《巡山报告》本身，可能也是如此。过去这个月，我在高频率的使用各种AI模型，特别是DeepSeek的深度思考模型和OpenAI的Deep Research功能，确实也感觉在绝大多数时候，AI已经能非常好的理解人类前沿研究的具体进展，也能快速写出让人满意的总结报告。从这个角度来说，我自己倒是需要好好琢磨下未来咱们的《巡山报告》，是不是也需要再做个自我进化，至少应该提供AI暂时还提供不了的信息和洞察吧！撰文 | 王立铭 ● 　● 　● 言归正传。这期报告的主题是2025年1月30日刚刚在美国获批的一款止痛药——美国Vertex（福泰）公司开发的Suzetrigine（通用名），曾用名VX-548）。止痛药物你肯定不陌生。我们发烧时常用的退烧药阿司匹林、布洛芬和对乙酰氨基酚，都是非常常用的止痛药。顾名思义，止痛药指的就是能够缓解疼痛感觉的药物。从短期缓解牙痛和痛经，到对抗顽固的慢性关节痛和偏头痛，甚至到抵抗常人难以忍受的癌症痛，止痛药在医学上有着非常广阔的使用场景和临床价值。2024年，全球止痛药市场的规模已经超过700亿美元，并且还在持续快速增长 [1]。与此同时，止痛药却也是一个充满争议和挑战的领域，人们期待更好、更新的止痛药，已经太久太久了。想要说清楚这个问题，我们得先看看为什么会有疼痛，以及止痛药到底有哪些。和视觉、听觉类似，痛觉也是一种从外向内的完整感觉系统。人体全身都分布着专门感知各种痛觉信号的痛觉神经元，它们能检测诸如高温、针刺、辣椒等危险信号，并把这些信号通过脊髓传导到大脑，让人体产生相应的反应 [2]。从进化意义上说，痛觉本身是一种重要的生存警报，能让动物意识到伤害和危险，避免使用受伤的身体部位，避免二次伤害，多多注意休息。不过，既然现在具体的疾病能更好的被现代医学管控，于是我们很多时候还是宁可把这个生存警报的音量调小一些，让自己过得更舒服一些。而如果痛觉这个警报机制被错误开启或者错误放大，引起难以忍受的疼痛，甚至严重影响身体和心理健康，就更需要医疗手段来加以遏制了。顺便插句话，因为历史和文化的原因，中国患者对使用止痛药往往非常谨慎乃至抗拒，这可能也是需要正视的一大医学问题。粗略来说，止痛药有两个最主要的门类：一个是所谓非甾体类抗炎药（NSAID，non-steroidal anti-inflammatory drugs），布洛芬和阿司匹林都属于这个大类。这类药物的作用机制类似，都是抑制具体疼痛部位的环氧合酶蛋白活性（特别是环氧合酶-2），减少前列腺素（Prostaglandin）的合成。前列腺素本来是人体正常分泌的一种激素，有各种生物学功能。在人体某个部位受伤或者发炎的时候，前列腺素会大量合成分泌，帮助机体自我修复。但前列腺素有一个很让人挠头的作用，就是会同步让附近负责感知疼痛的痛觉神经元更加敏感，于是难以忍受的疼痛就随之而来 [2]。 NSAID这类药物已经经历了人类世界的长期使用，只要不过量，安全性是非常有保障的。所以，现在它们都被归入非处方药进行管理，我们可以方便的在药店和超市里买到。但它们也有自己的问题。比如，从上面的原理描述就能看出，它们主要的作用是遏制人体外周部位由于发炎和外伤引起的疼痛，对于主要由神经系统本身问题引起的疼痛，比如偏头痛，效果就不尽如人意。另一大类是阿片类止痛药，代表药物有吗啡、芬太尼、可待因，乃至臭名昭著的海洛因。和NSAID不同，这类药物直接作用在脊髓和大脑中，结合痛觉传导通路上的阿片受体蛋白（特别是阿片mu受体），遏制疼痛信号的传输和痛觉的产生 [4]。相比NSAID，阿片类止痛药的镇痛效果要强得多，但问题也更加突出：它们往往有更严重的副作用，比如呼吸抑制，而且非常容易引起药物成瘾，过量使用还很容易致命。因此，人们往往只在那些确实难以忍受的剧烈疼痛中，比如癌症痛和手术后的剧烈疼痛期，才使用这些药物改善患者的生存质量。我想你可能也注意到了，美国总统川普在两任任期中都不断提到美国的芬太尼危机，根源就是阿片类止痛药的滥用和成瘾已经成为威胁美国社会的严重危机之一。芬太尼是一款强效的阿片类止痛药，光是在2023年一年，美国就有超过74000人死于芬太尼过量使用，这个数字甚至超过了美国因车祸和枪击而死的人数。如果你读过美国副总统万斯的自传《乡下人的悲歌》，你会更直观的感受到阿片类止痛药的滥用对美国底层社会造成的深远伤害。当然，我要强调一句：问题是真问题，但把这个问题甩锅给中国，指责中国是造成美国芬太尼危机的推手，是无论如何说不通的。和美国相反，中国可能是世界上对阿片类止痛药监管最为严格的国家。究其根源，美国临床实践中对阿片类止痛药的处方太过宽松，对相关药品的市场推广和使用缺乏有效监管，可能才是最重要的原因。无论如何，开发更新、更安全的止痛药都是公认的重要任务。但在过去二三十年间，这个任务却屡遭挫折。从监管环境来说，在芬太尼危机的大背景下，各国监管机构对于有潜在成瘾性的止痛药都高度谨慎。这当然是对的，但也会大大增加药物开发的难度和成本。从科学机制上说，作用于中枢神经系统的止痛药很难完全避免成瘾等副作用，而作用于外周器官的止痛药又缺乏特异性足够好的靶点。比如，在2017年，美国药监局批准了一款同样作用于阿片u受体但副作用较小的止痛药Olynvx上市。但这款药物仍然有明确的成瘾性，市场接受度不高。2025年初，开发这款药物的公司甚至主动将其退市 [5]。再比如，美国辉瑞公司曾经开发了一款作用于外周的止痛药Tanezumab。这是一款靶向神经生长因子（NGF, nerve growth factor）的单抗类药物，3期临床试验显示对骨关节炎引起的疼痛有效。但同时它也会引发关节损伤等严重副作用，患者甚至需要做关节置换手术，因此它的上市申请在2021年正式被美国药监局拒绝 [6]。在接连不断的失败中，钠离子通道Nav家族是少数持续被人们寄予厚望的全新镇痛靶点。人体中有9个同类型的钠离子通道蛋白，分别被命名为Nav1.1-1.9，其中1.7,1.8,1.9三个蛋白主要分布在和痛觉相关的外周神经系统中，特别是脊髓中传导痛觉的背根神经节 [7]。更为重要的是，人类遗传学研究也已经发现，如果人体天然携带这三个基因的突变，这些人的痛觉会出现异常 [8]。以Nav1.8为例，如果出现了功能增强的变异，人会对痛觉异常敏感；如果它们出现了失去功能的变异，人则可能会彻底失去痛觉 [9]。具体而言，Nav1.8的正常功能是让传导痛觉的神经元更加敏感和活跃，能够以很高的频率将痛觉信息从外周器官传入大脑。这就提示我们，可以设计药物靶向Nav1.8这个钠离子通道蛋白，来开发新一代的止痛药。但靶向Nav蛋白却有一个天生的技术障碍。Nav属于一个庞大的钠离子通道家族，功能广泛多样，结构还高度相似。这样一来，靶向某一个Nav——比如Nav1.8——的药物就很容易同步影响其他通道的功能。这是一个需要通过大量筛选和高超的化学手段加以解决的技术难题。这期巡山开头我们介绍的这款药物正是一次非常不错的尝试。福泰公司的科学家们通过大规模的药物筛选和改造，首先得到了一款能比较特异的抑制Nav1.8，但对其他钠离子通道影响较小的药物VX-150(选择性超过了400倍) [10]，并且在早期临床开发中证明了它的镇痛效果。但在后续大规模临床试验中，这款药物因为各种因素表现不佳而没有继续推进。并不气馁的福泰公司在VX-150的基础上继续改造开发，得到了对Nav1.8抑制效果更强（增强了约50倍），对其他钠离子通道影响更小的药物分子VX-548（选择性超过了31000倍） [11]。 2023年8月，VX-548的两项2期临床试验结果发表 [12]。这次发表的数据包含303名患者入组的腹壁整形手术试验，以及274名患者入组的拇囊炎切除手术试验的结果。在这些急性疼痛的患者中，口服VX-548都能快速缓解疼痛，效果大大好于安慰剂组。值得注意的是，在拇囊炎这个临床研究中，起码在用药几个小时的时间窗口里，VX-548的镇痛效果看起来仍然比不上阿片类止痛药，但考虑到后者的成瘾性危险，这种差异也许也是可以接受的。基于这些研究数据，2025年初，美国药监局批准了这款药物正式上市，用于治疗成年人的中度和重度急性疼痛。就像咱们在开头说的那样，这是20多年来第一款全新机制的止痛药上市。同时，福泰公司还在积极探索这款药物在各种疼痛适应症中的表现，特别是慢性疼痛。要知道，相比急性疼痛，慢性疼痛的患者人群更大、更缺乏安全有效的药物。但就在2024年12月，福泰公布了这款药物在坐骨神经痛的2期临床数据 [13]。这个数据就没有那么亮眼了：VX-548仍然能有效的缓解疼痛，但效果和安慰剂没有任何区别。它在糖尿病周围神经病变引起的疼痛中效果也不算惊艳 [14]。也就是说，福泰这款新药未来能走多远，可能还得继续观察。当然，我们也需要看到的是，不管是福泰公司自己，还是领域内其他的生物技术公司，都被它的首次成功大大激励了。毕竟，这是20多年来止痛药开发屡遭挫折之后的第一缕曙光。不管是开发靶向Nav1.8的下一代药物，还是转头继续死磕Nav1.7和1.9这两个同样看起来有充分科学依据的疼痛靶点，都是非常值得的探索和尝试。从这个角度说，这款新药的上市不是止痛药市场的胜利终点，反而是向着真正的胜利吹响了冲锋的号角。我们也许可以期待，在不远的将来，更新、更好、更安全的止痛药，将会持续走向临床。好，这就是本月《巡山报告》的全部内容。我是王立铭，下个月，我继续为你巡山。参考文献：（上下滑动可浏览） [1] https://www.marketresearchfuture.com/reports/painkiller-market-19188 [2] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6121522/ [3] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19203472/ [4] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/192551 [5] https://www.investing.com/news/sec-filings/trevena-discontinues-olinvyk-injection-sales-93CH-3815044 [6] https://www.pharmaceutical-technology.com/news/fda-pfizer-tanezumab-safety/ [7] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39418835/ [8] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7227775/ [9]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1216080109；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36140801/ [10] https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8346919/ [11]https://link.springer.com/article/10.1007/s40122-024-00697-0；https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39322410/ [12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2209870 [13] https://investors.vrtx.com/static-files/0149bf23-3d32-41b5-8ca8-ec22c65f968d [14] https://investors.vrtx.com/static-files/1eeed94f-d3fe-42f6-9557-2e71475afc35 亲爱的读者们，不星标《知识分子》公众号，会错过每日科学新知！星标《知识分子》，紧跟前沿科学，一起探索科学的奥秘吧！请戳上图卡片添加星标关注《知识分子》视频号 get更多有趣、有料的科普内容 END

疫苗

2025-02-05

·CPHI制药在线

20年来首款新机制镇痛药重磅来袭

关注并星标CPHI制药在线 2025年1月30日，Vertex Pharmaceuticals宣布FDA批准Suzetrigine上市，用于治疗中至重度急性疼痛，这也是20多年来首款非阿片类镇痛药。 Suzetrigine(VX-548)是 NaV1.8 通道的靶向抑制剂。NaV1.8 是一种电压门控钠通道，选择性地表达于外周痛觉神经元，传递疼痛信号。Suzetrigine 通过高选择性抑制 NaV1.8通道，能有效缓解疼痛。本次获 FDA 批准，Suzetrigine 的疗效验证主要基于 2 项针对急性手术疼痛的随机、双盲、安慰剂和活性的对照试验。一项试验是在腹部整形术后，另一项是在拇囊切除术后。 2 项试验的都表明，与安慰剂相比，高剂量（初始剂量 100mg，之后以 50mg/12h 维持治疗）的Suzetrigine 可在 48 小时内有效减轻疼痛；与安慰剂相比，两组 SPID48（48 小时内疼痛强度差异的时间加权总和评分）的平均差异分别为 48.4 和 29.3。新机制镇痛靶点：Nav1.8 疼痛作为心脑血管疾病和肿瘤之后的第三大健康挑战，驱动了止痛药市场的快速增长，该市场扩张速度紧跟肿瘤药物之后，反映出临床中对更有效镇痛方案的迫切需求。据Mordor intelligence调查显示，2021年全球疼痛管理市场价值794亿美元，预计到2027年将增长至1207亿美元，复合年增长率为7.39%，因此镇痛药市场被认为是继GLP-1减肥药之后的下一个千亿金矿。鉴于阿片类药物滥用与成瘾问题严峻，医药界正集中力量探索新型非阿片类、无成瘾性的高效镇痛药物。疼痛信号传递机制与细胞膜上的电压控制钠离子通道（Nav）密切相关，尤其是通过调控Nav通道活性可以干预疼痛过程。Nav通道家族包含九个亚型（Nav1.1至Nav1.9），这些亚型分布广泛，其中Nav1.8和Nav1.9主要存在于外周神经系统。尽管抑制这些通道活动是疼痛治疗的一个方向，但由于Nav亚型的多样性及其在心脏、中枢神经系统等关键部位的存在，导致现有非选择性Nav抑制剂（例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律）可能产生广泛的副作用，限制了它们的临床应用和安全性。 Nav1.7作为镇痛研究的重点之一，因其在人类遗传学研究中的良好验证而受到广泛关注。研究表明，Nav1.7的突变与遗传性疼痛综合症密切相关，这使得其成为了潜在的治疗靶点。然而，多个Nav1.7抑制剂化合物在临床试验中的表现不尽如人意，主要包括未能有效作用于脊柱分布、靶点占位不足、生物利用度差等问题。这些因素导致了Nav1.7抑制剂在实际应用中的局限性。此外，临床实验设计和靶点选择性也影响了开发结果，使得研究者们面临着重重挑战。这使得Nav1.7作为镇痛药物开发的靶点逐渐被取代，研究者们将注意力转向了Nav1.8这一亚型。 Nav1.8在痛觉信号传导中发挥着关键作用，主要表达于伤害感受神经元，并且属于对河豚毒素不敏感的钠离子通道。与Nav1.7不同的是，Nav1.8不参与中枢神经系统的活动，其抑制剂能够在提供有效镇痛效果的同时，避免成瘾性和对运动功能的不良影响。因此，Nav1.8成为了具有高选择性的疼痛治疗靶点。研究显示，通过靶向Nav1.8，可以有效减轻慢性疼痛而不引发依赖或其他副作用，这为新一代镇痛药物的开发提供了新的方向。 Vertex开了一个好头 Vertex曾经陆续将4款NaV1.8抑制剂(VX-128、VX-961、VX-150、VX-584)推进到临床试验阶段，其中VX-128和VX-961皆因I期临床试验PK和安全性问题分别于2018年和2020年终止。VX-150虽然PK和暴露量有所改善且也通过临床概念验证试验，但因2021年VX-584在I期临床试验中具有更明显安全性、PK和暴露量优势，因此VX-150亦遭放弃，Verte进而继续开发VX-548并最终取得临床试验成功。在行业媒体Evaluate发布的盘点文章中，VX-548疗法被列为潜在重磅疗法。有Leerink Partners分析师表示，当前的疼痛市场与两年前的肥胖市场有着相似之处，他预计到2030年VX-548的年销售额可能会达到51亿美元。然而，真正的临床需求并不是另一种急性疼痛药物，因为患者已经有很多现有且便宜的药物得到了有效且安全的的治疗（例如阿片类药物）但是对于慢性疼痛而言，非阿片类的镇痛药物意义就很重大了。VX-548有可能成为一种新的有效的慢性疼痛治疗方法，这是患者需求最大的领域，VX-548同时布局了性糖尿病神经病变（DPN）和慢性腰骶神经根病（LSR)。 DPN方面，尽管去年12月宣布了积极结果，但该试验的样本量不足以显示与临床对照药物普瑞巴林的疗效对比，并且没有安慰剂组。因此，Vertex宣布他们计划在2024年下半年启动一个更全面的III期项目。 LSR方面，在2期研究中VX-548虽然达到主要终点——即显著减轻了疼痛。然而，安慰剂组同样显示出明显的疼痛减轻（约 2 分），治疗组与安慰剂组之间的差异并不显著，仍需推向III20期临床进一步确定疗效。 Vertex钠离子通道抑制剂管线图片来源: Vertex官网总体而言，VX-548此次虽然顺利获批急性疼痛适应症，但在更具商业潜力的慢性疼痛适应症的开发上仍任重道远。在Vertex的镇痛管线中，除了VX-548在急性镇痛和慢性镇痛上的布局外，还正在开发第三代NaV1.8抑制剂VX-993和VX-973，旨在提供更安全、有效的非阿片类镇痛方案。这两种化合物已进入I期临床阶段，正在健康受试者中评估其安全性、耐受性和药代动力学特性。VX-993和VX-973有望优化药效以实现良好的镇痛效果。据丁香园 Insight 数据库显示，全球共有 30 款靶向 NaV1.8 的在研新药（仅统计活跃状态），有 12 款在研 NaV1.8 抑制剂已进入针对疼痛适应症的临床阶段。在国内，目前也有多款 NaV1.8 抑制剂已经进入临床阶段，包括恒瑞（Ⅱ 期）、济民可信（Ⅱ 期）、健康元（Ⅰ 期）、海博为（Ⅰ 期）。图片来源:贝壳社 JMKX000623是上海济煜自主研发的高选择性NaV 1.8）抑制剂,其针对糖尿病周围神经痛的Ⅱ 期临床正在进行中。早在2022年JMKX000623就实现出海，芬兰药企ORION以1500万欧元首付款买下了这款药物的海外权益,足以体现此产品的不俗价值。巧合的是，海博为药业的HBW-004285片也在近期完成了Ⅰ期临床。从已获得的临床研究数据显示，相比全球首个刚刚获批上市的Nav1.8抑制剂Journavx（即VX-548），HBW-004285片安全性更高（无任何一级以上不良反应）、起效速度更快，药代动力学更优，且无性别差异，有望超越VX-548；在临床前头对头对比实验中，HBW-004285无论是生物活性还是药代动力学性质，都显著优于Vertex下一代Nav 1.8 抑制剂 VX-993，是具有成为Best In Class潜力的药物分子。参考来源： 1. 各企业官网 2. CDE官网扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票【智药研习社近期直播】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准

100 项与 VX-150 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
疼痛	临床2期	德国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-20
疼痛	临床2期	意大利	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-20
疼痛	临床2期	荷兰	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-20
小纤维神经病变	临床2期	美国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-20
小纤维神经病变	临床2期	德国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-20
小纤维神经病变	临床2期	意大利	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-20
小纤维神经病变	临床2期	荷兰	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-09-20
急性疼痛	临床2期	美国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2017-06-29
膝关节炎	临床2期	美国	Vertex Pharmaceuticals, Inc.	2015-12-01

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03764072 (CTgov)	临床2期	急性疼痛	250	Placebo (Placebo)	鑰顧構衊願艱齋簾構窪(築選夢鬱範艱製齋願糧) = 顧蓋壓顧憲壓鹹艱繭憲齋廠遞願淵選鏇鹽糧鹽 (糧艱網齋廠鑰鹹淵糧觸, 49.7) 更多	-	2022-02-09
				VX-150 (VX-150 - Dose Level 1)	鑰顧構衊願艱齋簾構窪(築選夢鬱範艱製齋願糧) = 夢網遞獵壓夢構鹹餘衊齋廠遞願淵選鏇鹽糧鹽 (糧艱網齋廠鑰鹹淵糧觸, 45.6) 更多
NCT03304522 (CTgov)	临床2期	小纤维神经病变 \| 疼痛	89	VX-150 (VX-150)	選繭遞獵網醖襯淵淵觸(淵憲醖積繭構觸繭簾窪) = 網範襯窪衊憲鏇願構構遞餘艱艱窪憲糧壓鏇襯 (獵顧鑰襯鬱遞夢齋製衊, 0.274) 更多	-	2021-11-15
				Placebo (Placebo)	選繭遞獵網醖襯淵淵觸(淵憲醖積繭構觸繭簾窪) = 鏇製製艱衊淵構襯網窪遞餘艱艱窪憲糧壓鏇襯 (獵顧鑰襯鬱遞夢齋製衊, 0.287) 更多
NCT03206749 (CTgov)	临床2期	急性疼痛	243	VX-150 (VX-150)	鹽夢觸窪齋鏇選糧願齋(積鏇鹽鑰鹹鹽顧夢築膚) = 餘廠廠艱窪壓蓋壓衊構窪簾築顧簾淵構獵壓壓 (簾蓋淵廠壓積顧憲鏇壓, 5.15) 更多	-	2021-02-03
				Placebo (Placebo)	鹽夢觸窪齋鏇選糧願齋(積鏇鹽鑰鹹鹽顧夢築膚) = 餘餘積鹽築遞積襯醖觸窪簾築顧簾淵構獵壓壓 (簾蓋淵廠壓積顧憲鏇壓, 5.03) 更多
NCT03304522 (Corporate Publications) 人工标引	临床2期	小纤维神经病变 \| 疼痛	89	VX-150	襯簾鏇膚糧衊鹽窪廠遞(範餘願願遞鬱獵製鬱淵) = 積夢簾淵觸糧繭廠觸鏇鹽艱夢簾繭簾鑰襯鹹窪 (衊鏇餘築願選糧積選鏇 ) 更多	积极	2018-12-18
				Placebo	襯簾鏇膚糧衊鹽窪廠遞(範餘願願遞鬱獵製鬱淵) = 壓構壓鹽積夢選製襯齋鹽艱夢簾繭簾鑰襯鹹窪 (衊鏇餘築願選糧積選鏇 ) 更多