Antibiotic therapy for early onset neonatal sepsis recommended by international guidelines and relevant studies is only kind of treatment regimen that penicillin G/ penicillin/ampicillin combined with gentamicin as the first-line treatment regimen. However, it is not applicable to the clinical practice in many countries and regions. We aim to study efficacy and safety of antibiotics in the treatment of early onset neonatal sepsis.

开始日期2019-05-05

申办/合作机构

山东大学

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2026-02-01·TALANTA

Highly stable and luminescent ZIF-8@MAPbBr3 enhanced “turn on” fluorescent aptasensor for azlocillin monitoring

Article

作者: Sun, Anqi ; Yang, Junsong ; Li, Yu ; Wang, Zhouping ; Yang, Yufan

As emerging luminescent materials, perovskite quantum dots (PQDs) have attracted considerable attention due to their exceptional fluorescence properties. However, their practical application is hindered by inherent instability and high toxicity. In this study, we developed a "turn-on" fluorescent aptasensor for azlocillin detection by integrating aptamer A58-modified ZIF-8-encapsulated MAPbBr₃ (ZIF-8@MAPbBr₃@A58) with complementary DNA-functionalized magnetic beads (MBs@cDNA). We first rationally designed a 2-aminobenzimidazole and Mn²⁺ co-doped ZIF-8@MAPbBr₃ composite, exhibiting enhanced stability, strong luminescence, low biotoxicity and facile modification. The ZIF-8@MAPbBr₃ was further functionalized with A58 to serve as a highly specific signal probe (ZIF-8@MAPbBr₃@A58), while MBs@cDNA acted as a magnetic separation probe. In the present of azlocillin, the ZIF-8@MAPbBr₃@A58 probe displayed high affinity toward the targe, -inducing the dissociation of the ZIF-8@MAPbBr₃@A58-MBs@cDNA complex and resulting in enhanced fluorescence intensity. Subsequently, the complementary region between aptamer and cDNA was optimized guided by the molecular docking. Under optimal conditions, the proposed aptasensor achieved a limit of detection of 0.014 ng/mL, with a linear range of 0.1-100 ng/mL. This work demonstrates that ZIF-8 encapsulation combined with ion doping effectively addresses PQD instability. And the strategy paves the way for developing stable PQD-based aptasensors for trace antibiotic monitoring.

2025-11-22·JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS

Molecular docking and simulation studies of outer membrane proteins with piperacillin; a broad-spectrum antibiotic against Pseudomonas aeruginosa

Article

作者: Eyupoglu, Volkan ; Rawat, Ravi ; Sinha, Somya ; Anand, Jigisha ; Singh, Pallavi ; Mishra, Abhilasha ; Mitra, Debanjan ; Pant, Kumud

One of the most important public health concerns is the rise of the multi-drug resistance bacteria in the recent years. Pseudomonas aeruginosa is a frequent Gram-negative bacterium prominent in the hospital-acquired illness and is considered as an opportunistic human pathogen responsible for causing nosocomial infections. Numerous burn victims, cystic fibrosis patients, and those with neutropenic malignancy die as a result of it. The current approach involves molecular docking for the predominant recognition of the drug binding site for the designing of the potent inhibitors for inhibiting the membrane protein of Pseudomonas aeruginosa. The present study has targeted 11 outer membrane proteins of Pseudomonas aeruginosa with 12 different FDA approved drugs. Protein modeling has been applied to create the target proteins. As per the results revealed out from the docking perspective, Piperacillin which has been categorized under the broad-spectrum antibiotics has emerged out as one of the forerunners as compared to the other group of antibiotics as it exhibited highest binding energy, i.e. -10.4 kcal/mol. Hence, the compound has been validated using in-silico tools such as ADME and PROTOX-II server which indicates its nontoxic nature. Molecular dynamics simulations were conducted for EGCG-OprP, Piperacillin-OprB, OprP (Apoprotein), and OprB (Apoprotein) complexes to assess their binding efficacy. Statistical parameters such as RMSD, RMSF, h-bond interactions, and % occupancies indicated stability in ligand binding. Protein RMSD values plateaued at approximately 0.5 nm, while ligand RMSD values remained below 0.2 nm, affirming stability in binding OprP and OprB. H-bond analysis revealed stable contacts for EGCG and Piperacillin, and % occupancies indicated specific interactions. Energetics analysis yielded deltaG values of -30.45 for EGCG and -56.66 for Piperacillin, suggesting efficient binding with OprP and OprB. This positioned Piperacillin as a promising candidate for future pharmacological studies, considering its classification as a broad-spectrum antibiotic against P. aeruginosa. The study served as a crucial roadmap for designing drugs to inhibit this formidable pathogen amid rising antibiotic resistance, emphasizing its significance in the ongoing battle against infectious diseases.

2025-09-01·BIOSENSORS & BIOELECTRONICS

Histidine-engineered Cu-BTC nanozyme with enhanced laccase-like activity combining the machine learning for precise recognition of Beta-lactam antibiotics

Article

作者: Wang, Yu ; Xu, Jiahao ; Liu, Fufeng ; Jing, Wenjie ; Ren, Zemin

Although nanozyme sensor arrays can simultaneously recognize multiple target substances, they are currently rarely used for identifying Beta-lactam antibiotics (BLs). This may be due to the lower catalytic performance of some nanozymes in practical applications, which further limits the detection performance of nanozyme sensor arrays. Therefore, developing highly active nanozymes is particularly important. Here, we introduced histidine during the preparation of Cu-1,3,5-benzenetricarboxylic acid (Cu-BTC) to obtain Cu-BTC@His nanozymes with high laccase-like (LAC) catalytic activity. Due to the unique physicochemical properties of BLs, they can inhibit the LAC activity of Cu-BTC@His, and the degree of inhibition increases with the increase of reaction time. A three-channel nanozyme sensor array was constructed based on reaction kinetics and applied to the discrimination of nine BLs. In addition, by optimizing multiple machine learning (ML) algorithms, the accuracy of the neglected concentration detection model constructed based on this array has been improved from 31.27 % to 95.92 %, which is beneficial for identifying unknown samples in real samples. This work is not only of great significance for improving the identification of BLs in complex samples, but also provides some reference and guidance for the design of highly active laccase-like nanozymes in the future.

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2026-08-14

·凡默谷

人工智能在药物药代动力学研究中的应用进展

人工智能在药物药代动力学研究中的应用进展来源《药学学报》2026年作者尤圆圆, 林俊粒, 杨威, 郭健敏广州湾区生物医药研究院, 广东莱恩医药研究院有限公司, 广东省药物非临床评价与研究重点实验室, 国家中药现代化工程技术研究中心中药非临床评价分中心, 创新药物评价与研究广东省工程研究中心, 广东省创新药物评价与研究工程技术研究中心摘要药代动力学(pharmacokinetics, PK)旨在阐明药物在体内吸收、分布、代谢、排泄(ADME)过程及剂量−浓度关系, 是药物研发决策与临床给药方案制定的关键依据。然而, 传统PK研究主要依赖体外实验和动物模型, 面临实验周期长、成本高昂以及种属差异导致的人体预测准确性不足等瓶颈。近年来, 人工智能(artificial intelligence, AI)技术, 尤其是机器学习与深度学习的迅速发展, 为突破上述局限提供了全新范式。本文系统综述AI在PK领域的最新研究进展, 重点阐述了其在药物筛选、剂量优化、数据驱动建模等核心场景中的应用成效。同时, 深入剖析了当前该技术面临的数据质量异构、模型可解释性欠缺及监管标准缺失等主要挑战。最后, 展望了机制−数据结合建模、数据标准化共享及监管体系完善等未来发展方向, 以期为推动AI与PK学科的深度融合及加速新药研发进程提供理论参考与实践指引。关键词药代动力学; 人工智能; 机器学习; 深度学习; 药物研发 _ 正文 _ 药代动力学(pharmacokinetics, PK)作为定量研究药物体内吸收、分布、代谢和排泄(absorption, distribution, metabolism, and excretion, ADME)动态变化规律的科学, 其特性直接决定药物的疗效与安全性, 是药物从研发到临床应用的关键评价指标。传统PK研究依赖体外实验(如Caco-2细胞模型、肝微粒体代谢稳定性实验)和临床前动物实验, 但体外−体内外推(in vitro to in vivo extrapolation, IVIVE)的不确定性、种属间生理差异导致的预测偏差, 以及实验周期长、成本高等挑战, 制约了创新药物研发效率与临床转化成功率。近年来, 人工智能(artificial intelligence, AI)及其分支机器学习(machine learning, ML)与深度学习(deep learning, DL)正以前所未有的速度重塑药物研发在内的多个科学领域。AI技术擅长从海量高维数据中挖掘复杂非线性规律, 与PK过程多因素交织的内在特性高度契合, 能够建立从化学结构到PK性质的端到端预测模型。随着PubChem、DrugBank、ChEMBL、SIDER、KEGG等公共数据库的完善及医药企业内部ADME数据的积累, 加之生成式AI、神经常微分方程(neural ordinary differential equations, Neural-ODE)等新兴技术的涌现, AI在PK领域的应用已从理论探索迈向实际落地, 尤其在药物筛选、剂量优化及数据驱动建模三大核心场景展现出变革性潜力。本文聚焦AI在药物PK研究中的核心应用方向, 系统梳理各方向的研究进展、典型案例与性能优势, 深入剖析当前面临的数据、技术与应用层面挑战, 展望未来发展趋势, 为推动AI驱动的精准PK研究与转化应用提供清晰的技术路线图。本文的主要研究内容见图1。 1 AI在药物筛选中的PK导向应用药物筛选是新药研发的关键初始环节, 需快速从海量化合物中筛选出PK特性优良的候选分子, 淘汰ADME存在缺陷的化合物, 从源头降低后续研发风险。AI技术通过构建高通量、高精度的PK参数预测模型, 实现化合物ADME特性的快速评估, 为筛选决策提供数据支撑, 其核心应用集中在ADME关键参数预测、成药可能性评估和化合物结构优化这三个方面。 1.1 ADME关键参数预测 ADME参数的精准预测是PK导向药物筛选的核心。AI模型通过学习化合物结构特征与PK参数的关联规律, 可快速预测ADME关键PK参数, 为筛选提供量化依据。在吸收相关参数预测中, 口服生物利用度(F)是决定药物口服给药可行性的核心指标, 主要受肠道渗透性和溶解度影响。Wei等基于1588个药物分子数据构建随机森林(random forest, RF)模型, 对F进行预测, 在独立测试集中取得优异的预测准确度。以极端梯度提升算法(extreme gradient boosting, XGBoost)和轻量级梯度提升机算法(light gradient boosting machine, LightGBM)为代表的算法, 在处理大规模数据集上通常表现比传统RF更高效和稳定, 应用更为广泛。Kamiya等采用LightGBM, 结合17和19个化学描述符预测219种化合物的肠上皮细胞通透性系数, 相关系数达0.83~0.84, 为口服药物筛选提供了高效工具。图神经网络(graph neural network, GNN)凭借其对分子拓扑结构的高效表征能力而备受关注, GNN可直接从分子图中提取与膜穿透性相关的结构特征, 与传统方法相比, 这种建模方式能够更充分地挖掘分子局部官能团和整体拓扑结构中的有效信息。Tan等通过引入GNN框架首次构建了Caco-2细胞系中线性和环状肽的预测模型, 并发现在更大的数据集上, GNN框架在渗透率预测方面表现更好。此外, Li等开发了名为MMPK的多模态DL框架, 通过融合分子图、子结构图与SMILES序列, 并结合多任务学习(multi-task learning, MTL)和数据插补, 精准预测人体口服PK多个参数, 预测性能优于公认的、常用的基础参考基线模型, 如XGBoost、深度神经网络(deep neural networks, DNN)等。在分布参数预测中, 血浆蛋白结合率(PPB)、血浆蛋白游离分数(fu)、表观分布容积(Vd)与半衰期(t1/2)是核心指标。以RF或XGBoost为代表的传统树模型依然是可靠的选择。Ingle等基于1045种化合物的数据集, 构建了RF、k-近邻与支持向量机(support vector machines, SVM)融合模型, 对环境化学品与药物的PPB预测均保持良好的泛化能力。Watanabe等基于2738个实验数据构建ML模型, 显著提升了fu的预测准确性, 在测试集上对低分数组别实现了0.826的高真阳性率。针对Vd, Seal等采用两阶段建模流程: 首先基于371个化合物构建预测大鼠、犬和猴Vdss、清除率(CL)和fu的模型; 随后将这些预测的动物PK参数作为分子特征输入, 构建基于1283个人类PK化合物的RF模型, 其Vdss的预测精度与阿斯利康开发的专有模型相当。针对t1/2, Lu等的梯度提升机模型实现了较高的预测精度, 而近年研究通过算法优化进一步提升了模型的泛化能力。Fan等基于3512种化合物, 采用XGBoost、RF、梯度提升机(gradient boosting machine, GBM)、SVM这四种ML算法构建模型, 可作为药物研发中评估药物t1/2的可靠工具, 具备良好的稳健性与泛化能力。代谢稳定性与CL结果是淘汰易快速清除和生物利用度低的化合物的关键。Ryu等开发的一种RF模型PredMS, 利用大规模人体肝微粒体代谢数据进行训练, 在61个化合物的外部测试集中代谢稳定性分类准确率达0.74, 特异性高达0.86, 可在研发早期快速识别代谢稳定的候选分子。针对人体肝CL, Keefer等对比了ML模型与传统IVIVE模型的预测性能, 发现仅基于6个体外参数的体外ML IVIVE模型, 对人体静脉注射CL的预测误差显著低于传统模型, 为早期CL筛选提供了更优方案。Kosugi等对比了ML模型与传统IVIVE方法在大鼠体内总血浆CL预测中的性能, 发现RF和径向基函数等ML模型的预测准确性更优, 且融入体外参数可进一步提升模型性能。Ogami等将夏普利加性解释(shapley additive explanations, SHAP)工具与人工神经网络(artificial neural network, ANN)结合, 构建了可解释的ANN-PK模型, 在环孢菌素A的CL预测中拟合优度优于传统群体PK模型, 预测误差显著降低。在排泄参数预测中, 针对肾CL, Paine等采用偏最小二乘法、RF构建了人体肾CL的预测模型, 在独立测试集上的预测值与实验实测值的平均误差为3~4倍, 可用于淘汰肾CL过高或过低的高风险化合物。Wu等基于新型ML算法, 建立并验证脓毒症危重症患者急性肾CL增强的预测模型, 采用7种ML算法建模后, XGBoost模型显示预测性能最佳, 为特殊人群用药的早期评估提供支撑。不同AI算法在不同ADME参数预测中表现出显著差异, 其性能与参数的生物学本质、数据规模及特征类型密切相关。Fang等发现, 随着时间推移和新数据的加入, 梯度提升决策树和DL模型的预测性能一致且稳定地优于RF模型, 证明了它们在动态环境下的鲁棒性。不同模型类型的总结与对比见表1。总体而言, 树模型(XGBoost、LightGBM、RF)因对小样本数据的鲁棒性和可解释性, 在代谢、排泄参数预测中应用最广泛。DL模型则在大样本数据集上展现出更强的特征挖掘能力, 但存在过拟合风险和可解释性不足的问题, 但在多数ADME复杂非线性任务上整体优于传统树模型, 尤其在渗透性、代谢稳定性、CL等复杂非线性任务上优势明显。所有模型共同面临的挑战是: 对极端值区间(如低fu、高CL)的预测精度显著低于中值区间, 对训练集分布外的新化学实体泛化能力有限, 难以区分结构相似但PK特性差异显著的化合物。因此, 模型选择需综合考量任务复杂度、数据规模与可解释性需求, 而数据质量与特征工程对模型性能的影响往往大于算法选择本身。模型的共性挑战本质上反映了纯数据驱动方法在捕捉复杂生物学规律上的局限性, 这也直接推动了后续研究向“数据−机制双驱动”的方向演进。 1.2 综合评估成药性 AI通过整合多维度PK参数与理化性质, 构建成药性预测模型, 实现对化合物的综合筛选。单一参数的预测难以全面评估化合物的成药风险, 易导致遗漏关键缺陷, 而AI模型可整合ADME等多维度数据, 输出成药概率或风险评分, 辅助决策。 Sohlenius-Sternbeck等利用ADMET Predictor(AP)软件的Modeler模块, 基于4794个化合物数据训练构建了一种局部模型, 其对代谢稳定性、肠道渗透性等多参数的综合预测性能显著优于AP软件自带的、通用的全局模型, 可精准识别成药潜力较高的化合物。Baranwal等开发的混合ML框架, 整合RF与图卷积神经网络, 预测化合物代谢途径的准确率达95.16%, 对于化合物同时属于多个通路类别的多标签任务, 准确率更是高达97.61%。此外, 药物−药物相互作用(drug-drug interaction, DDI)是临床用药安全的重要隐患, 针对DDI这一关键成药风险, AI模型通过学习药物结构、代谢途径与相互作用等多维度数据, 可实现DDI风险的精准预测与机制解析。Ryu等开发的DeepDDI框架已实现了高准确率预测, 近年研究进一步提升了模型在药物发现早期的筛选适用性。Gill等指出, ML模型可以利用化学结构等信息在药物发现早期就预测DDI, 未来可以将生理PK(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)、群体PK模型用于筛选关键特征来训练ML模型, 这些模型的结合有望在不同研发阶段更好地评估DDI风险。Cheng等的异质网络辅助推断框架, 整合药物表型、化学结构等多维度特征进行DDI预测, 在抗精神病药物联合用药评估中验证了实用价值。近年研究进一步将注意力机制与DL架构引入DDI预测, Schwarz等开发的基于孪生自注意力多模态神经网络AttentionDDI模型, 实现了端到端的高精度DDI预测, 并利用注意力机制提升了模型的可解释性。 1.3 PK导向的化合物结构优化除被动筛选外, AI技术已逐步实现PK导向的化合物主动结构优化。通过特征重要性分析, AI模型可识别影响PK特性的关键分子片段与官能团, 为药物化学家开展结构修饰提供明确指导。Iwata等开发的多模态DL模型, 在预测人体药物CL的同时, 可通过结构贡献因子分析, 识别影响CL的关键分子结构, 为降低化合物CL、优化体内暴露提供了精准的结构修饰方向。此外, 生成式AI结合强化学习, 可实现以目标PK特性为导向反向设计分子结构。如已有研究以CL、稳态分布容积(Vss)等核心PK参数为优化目标, 依托该技术定向生成符合预设PK属性与靶点活性的全新分子, 推动药物研发由传统筛选后优化”模式, 逐步向PK目标驱动的逆向分子设计转型。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】 2 AI在剂量优化中的应用剂量优化是PK研究的核心目标之一, 需基于药物体内处置规律与个体差异, 制定安全有效的临床给药方案。AI技术通过整合临床PK数据、个体生理指标及人群特征, 实现从群体剂量推荐到个体化剂量精准调整的全流程优化, 尤其在预测首次人体(first-in-human, FIH)试验剂量、特殊人群剂量设计、个体化剂量预测及给药方案动态调整中展现出独特优势。 2.1 预测FIH试验剂量 FIH试验的起始剂量设计, 核心依赖临床前动物PK数据的种属外推, 传统异速放大法易受种属差异影响, 导致起始剂量过高或过低。AI技术可通过融合动物PK数据、化合物结构特征与生理参数, 显著提升了FIH剂量预测的准确性。Li等提出了CrossFuse XGBoost药物剂量预测方法, 该方法基于多特征融合、交叉验证筛选与XGBoost实现。模型整合分子指纹、作用机制及药物−蛋白相互作用等特征, 可直接依据人体研究数据预测化合物最大推荐日剂量, 为FIH试验剂量选择提供参考。与k-近邻算法等预测方法相比, CrossFuse XGBoost预测精度更高, 可实现外部验证集全覆盖, 以最少的特征实现了最佳性能。Boulet等开发了一种可整合体外、多物种体内多源数据的贝叶斯框架, 以肿瘤药物Galunisertib为案例进行重复模拟验证, 结果显示其能同时预测最大耐受剂量与最小有效剂量, 提示该方法能显著提升FIH剂量选择的准确性与可靠性。 2.2 特殊人群的个体化剂量调整儿童、肝肾功能不全患者等特殊人群的PK特性与健康成人存在显著差异, 且临床试验数据稀缺, 传统剂量调整方法准确性有限, 是临床用药安全的高风险场景。AI模型通过学习特殊人群如年龄、体重、肌酐CL、基因多态性生理指标与PK参数的关联, 可实现更精准的剂量预测。针对新生儿这一数据最稀缺的人群, Tang等开发了群体PK与极端随机树联合模型, 用于预测新生儿药物肾脏CL。该模型对万古霉素、拉他莫西芬、头孢吡肟、阿洛西林、头孢他啶和阿莫西林共6种药物的预测结果显示, 超过95%的预测值相对误差小于50%, 可为新生儿剂量个体化提供可靠工具。此外, Tang等开发的基于类别提升算法(categorical boosting, CatBoost)的AUC-ML模型应用于新生儿万古霉素的剂量优化, 在获得患者治疗药物监测的稳态谷浓度C0结果后预测AUC0-24h, 预测准确率达80.3%。针对肾功能不全患者, Li等将XGBoost与群体PK结合, 基于血清肌酐、年龄、体重等常规指标预测万古霉素CL, 超过五分之四的受试者的预测值得到了提升, 为给药剂量的优化提供了参考。针对肝功能不全患者, Destere等开发的XGBoost、最大后验贝叶斯估计与群体PK融合模型, 仅基于单一谷浓度即可精准预测艾沙康唑的体内CL, 平均预测误差较传统方法下降95%以上, 为特殊人群抗真菌药物的剂量调整提供了全新方案。 2.3 治疗窗狭窄药物的精准剂量优化对于肿瘤化疗药物、免疫抑制剂等治疗窗狭窄的药物, 剂量的微小偏差即可导致严重毒性或治疗失败, 是AI剂量优化的核心应用场景。AI模型可通过整合患者的基因组学、生理指标、合并用药等多维度数据, 结合稀疏的血药浓度监测数据, 动态模拟患者的PK曲线, 精准推荐个体化给药剂量与间隔。在免疫抑制剂领域, Park等回顾性收集87例肾移植患者的1351条数据, 训练XGBoost、CatBoost、LightGBM和多层感知器(multilayer perceptron, MLP)这4种模型以预测次日他克莫司浓度。结果显示集成模型预测效果最优, MLP在单模型中表现最佳, 可降低个体剂量差异与肾毒性风险, 推动移植领域个体化免疫抑制治疗。在肿瘤化疗领域, Lu等开发的Neural-ODE PK模型, 基于恩美曲妥珠单抗的临床数据训练, 在新给药方案的PK预测中性能显著优于长短期记忆网络与LightGBM, 为肿瘤患者的个体化化疗方案制定提供支撑。 3 AI在PK数据驱动建模中的创新应用数据驱动建模是AI技术与PK研究融合的核心载体, 通过整合多源数据构建PK预测模型, 替代或优化传统模型, 从而提升建模效率与预测精度, 在PBPK模型强化、群体PK模型优化等方面实现了突破性进展。各类AI模型预测PK参数的建模流程如图2所示。 3.1 PBPK模型增强 PBPK模型的构建需大量生理与生化参数, 传统方法依赖实验测定, 建模周期长。AI技术可作为高效的参数预测器, 通过整合机体生理参数、药物理化性质与体外ADME数据, 可模拟药物在体内各组织器官的动态暴露过程, 快速估算组织−血浆分配系数(Kp)、酶动力学参数等难以测定的指标, 实现PBPK模型的快速构建与性能优化。 Kamiya等开发的简化PBPK建模框架, 通过ML预测吸收速率常数、肝脏内在CL等核心参数, 实现了212种化合物的人体PK参数预测, 预测的血浆最大浓度和药时曲线下面积(AUC)与传统方法高度一致。Chou等提出的“数据库构建-ADME参数预测-PBPK整合验证”三步法, 显著提升了PBPK模型的构建效率与泛化能力。Antontsev等利用ML优化与机制建模相结合的计算平台BIOiSIM, 通过优化油水分配系数(logP), 高精度模拟化合物血浆浓度分布并预测Kp, 预测精度均优于传统Rodgers方程, 为PBPK模型的组织分布模块提供了关键参数支撑。此外, AI-PBPK融合模型已拓展至特殊人群与复杂给药场景, Wu等开发的AI-PBPK平台, 通过ML预测PBPK模型参数, 成功模拟了5种钾离子竞争性酸阻滞剂的体内PK与药效动力学(pharmacodynamics, PD)效应,为药物最佳治疗剂量的确定提供了支撑。 3.2 群体PK(Pop-PK)模型优化 Pop-PK模型是量化药物PK个体差异、识别关键影响协变量的核心工具, 广泛应用于新药临床研发与个体化给药。传统Pop PK建模依赖人工逐一筛选协变量, 流程繁琐、易遗漏关键因素, 且对稀疏数据的拟合能力有限。AI技术通过高效的协变量筛选、非线性关系拟合, 显著优化了Pop-PK模型的构建效率与预测性能。Janssen等将SHAP可解释性方法融入Pop-PK建模, 通过SHAP值量化各协变量对PK参数的贡献度, 快速识别关键协变量, 有助于缩短模型结构优化的周期, 同时提升了模型的可解释性。Richardson等借助pyDarwin算法, 提出一种自动化、通用化的建模方法, 采用结合RF代理模型的贝叶斯优化与穷举局部搜索相结合的策略, 可高效适用于多种血管外给药药物, 能快速找到与专家手动建模相当的模型结构, 加速Pop-PK分析、提升模型质量与可重复性。AI/ML模型通常优于传统非线性混合效应模型(nonlinear mixed effects modeling, NONMEM), 其性能取决于模型类型和数据特征。Li等回顾性纳入肝移植受者的他克莫司常规监测数据, 先采用NONMEM构建Pop-PK模型, 明确了影响他克莫司CL与Vd的关键临床因素, 再用XGBoost模型拟合个体参数, 结果显示XGBoost模型的他克莫司浓度预测误差最小。 3.3 新兴AI算法在PK建模中的应用传统纯数据驱动模型虽然拟合能力强, 但容易在数据稀疏区产生不符合生理规律的预测, 且可解释性差。近年来, Neural-ODE、Transformer、物理信息神经网络(physics-informed neural networks, PINN)等新兴算法将PK机制与数据驱动相结合, 形成了“数据−机制双驱动”的全新建模范式, 为解决PK建模中不规则时间序列分析、数据隐私保护、小样本建模等复杂问题提供了全新思路, 进一步拓展了PK建模的技术边界与应用场景。 Neural-ODE通过将神经网络与常微分方程求解器结合, 可有效处理不规则时间序列的血药浓度数据, 直接学习PK过程的动态变化规律。Giacometti等基于218名患者使用药物达巴万星的真实PK数据来训练Neural-ODE, 结果显示纳入协变量后Neural-ODE拟合药物浓度曲线的预测精度更优, 且能捕捉复杂协变量交互作用, 为精准医疗中优化药物浓度预测与个体化治疗提供了新思路。Transformer凭借自注意力机制, 能够捕捉时间序列数据中的长期依赖关系, 在描述时间序列PK/PD数据方面表现出优异的性能。PINN是将PK的微分方程机制作为约束项嵌入神经网络的损失函数中, 强制模型学习符合生物学机制的规律, 这种机制引导数据的范式, 正是数据−机制双驱动转型的具体体现。Jost等提出利用浓度−时间曲线训练的物理信息神经网络(CMT-PINN), 使用一致的数据集和评估框架, 直接从分子结构预测大鼠血浆浓度−时间曲线, 即使在更小的数据集和更紧凑的神经网络架构下, 也能取得更高的准确性。 4 AI在PK研究中的核心挑战尽管AI在PK领域的应用已取得显著进展, 但从研究工具向研发与临床常规应用的转化仍面临三大核心挑战。在数据层面, 高质量、标准化的数据集仍是制约模型性能的核心瓶颈。PK数据来源多样, 包括体外实验、动物实验及临床试验, 不同机构的实验方案、检测方法、数据格式缺乏统一标准, 导致数据异质性强、难以整合。新化学实体、特殊人群、生物药的PK数据稀缺, 容易造成模型过拟合、泛化能力下降。此外, 临床PK数据涉及患者隐私, 受法规严格保护, 跨机构、跨地域的数据共享困难, 形成严重的数据孤岛问题。在技术层面, 模型的可解释性不足与泛化能力有限是核心障碍。一方面, 高性能的DL模型普遍存在“黑箱”问题, 难以明确解释分子结构、生理特征与PK参数之间的机制关系, 这与药物设计回归理性、重视机制阐释的研发思路存在冲突，制约其在新药评价与注册申报中的落地应用。另一方面, 许多AI模型虽在公共数据集上表现良好, 但在实际应用中预测精度显著下降。监管机构同样关注模型的外推能力, 然而目前多数研究仅报告内部指标, 缺乏严格的外部验证。如基于健康成人的模型直接用于肝肾功能不全患者时, 常因训练数据分布差异而失效。此外, 公共PK数据集不仅规模有限, 而且存在偏差, 多为已上市药物的数据, 缺乏研发失败化合物和新化学实体的数据, 导致模型对新化学空间、特殊人群的预测性能不足。不同研究的模型采用不同的数据集划分方法和性能指标, 缺乏统一的评估标准与验证流程, 导致难以横向对比性能, 限制了技术的标准化应用。在监管与转化层面, 缺乏明确的监管指南与行业标准是技术从科研向临床与产业落地推进的主要制约因素。AI技术发展迅速, 而监管相对滞后, 传统框架式监管模式难以适应AI模型的全生命周期管理需求。目前全球主要药品监管机构尚未发布针对AI驱动PK预测模型的细分审评指南, 模型的验证标准、性能阈值、申报资料要求均无细化规范, 导致AI模型的预测结果难以作为新药申报的核心依据。此外, PK与AI交叉领域的复合型人才稀缺, 研发人员与临床医生缺乏AI应用能力, 而算法工程师缺乏PK专业知识, 进一步制约了技术的落地转化。 5 总结与展望 AI技术正在深刻重塑药物PK研究方式, 其在PK导向的药物筛选、PK指导的临床剂量优化、PK数据驱动建模三大核心场景的应用, 已展现出缩短研发周期、降低成本、提升预测精度的潜力。在药物筛选中, AI可实现ADME参数高通量预测、成药性综合评估与化合物结构优化, 高效淘汰劣势化合物。在剂量优化中, 通过FIH试验剂量预测、特殊人群剂量设计、个体化剂量预测与动态调整, 提升给药方案的安全性与有效性。在数据驱动建模中, AI构建的增强型PBPK、Pop-PK模型及DDI预测模型, 可以替代或优化传统机制模型, 拓展了PK研究的边界。针对当前面临的核心挑战, 未来AI需从建模范式、数据体系、监管标准协同推进, 推动技术从实验室走向产业与临床的全流程落地。推进构建知识与数据结合的AI建模范式, 将药物化学、生理学、临床药理学的先验机制知识嵌入AI模型, 引导模型学习符合生物学逻辑的规律, 在提升预测精度的同时破解模型黑箱”问题, 集成SHAP等可解释工具, 开发机制嵌入的可解释模型, 增强模型可解释性与监管接受度。建立标准化的PK数据共享体系与多模态融合模型, 推动行业建立遵循可发现、可访问、可互操作和可重用(findable, accessible, interoperable, reusable, FAIR)原则的PK数据采集与报告规范, 提升数据标准化程度和整合能力。同时, 发展多模态学习与隐私计算技术, 将分子结构、基因组学、临床表型等多源数据融合建模, 同时借助联邦学习、同态加密等技术解决数据隐私问题, 实现多中心数据协同训练, 构建更能反映个体差异的精准PK预测系统。此外, 推进发展迁移学习、少样本学习、生成式数据增强和机制约束建模等技术, 降低模型对大规模数据的依赖, 缓解数据稀缺问题, 如利用在大样本数据集上预训练的模型, 在同机制、同化学空间的小样本特殊人群数据上进行微调, 仅需少量数据即可达到与全量数据训练相当的精度。完善监管与标准化体系, 加强产学研监多方合作, 推动监管机构出台针对性的审评指南。明确AI模型的数据集要求、验证标准、可解释性规范与申报资料要求, 建立行业统一的AI-PK基准测试平台, 提供标准化的数据集、评估指标和测试流程, 确保模型性能的公平比较, 推动AI模型从研发工具向监管认可的申报依据转化。建立覆盖模型开发、验证、部署、更新及退役全生命周期的监管体系。同时, 推进AI-PK模型的开源化和工具化, 开发简便易用的可视化工具, 降低应用门槛, 加速技术全流程落地。总体而言, 随着算法持续迭代、数据体系不断完善、监管科学逐步成熟, AI有望推动PK研究从传统的经验驱动”向数据−机制双驱动”的全新范式转型。未来, AI将不再局限于被动预测现有化合物的PK特性, 而是迈向对理想PK特性的主动逆向设计, 从辅助决策工具转变为新药研发与精准医疗的关键驱动力, 从而加速创新药物上市进程、提升临床疾病治疗水平。参考文献详见《药学学报》2026年免责声明本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。文章搜索本公众号开通往期文章任意搜功能啦在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容

2026-07-13

·医药代表

122个品种！新一批带量采购开始！

今日（7 月 13 日），河北、江西两省发布《关于开展省际联盟集采药品接续采购信息预填报工作的通知》，宣布河北、江西两省牵头成立“省际联盟药品集采协议期满接续采购办公室”，代表联盟地区公立、军队医疗机构，以及自愿参加的社会办医药机构，对部分协议期满（含部分省份未到协议期药品）开展接续采购，启动相关药品信息预填报工作。据填报药品范围名单，填报品种有 122 个，具体如下，看看有你关注的吗？ # 品种名称1 雷尼替丁注射剂2 肌苷注射剂3 氟比洛芬贴剂4 烟酸注射剂5 多种维生素（12）注射剂6 环磷腺苷葡胺注射剂7 磷霉素注射剂8 尿激酶注射剂9 甘露醇注射剂10 维生素D2口服常释剂型11 枸地氯雷他定口服常释剂型12 纳美芬注射剂13 左甲状腺素口服常释剂型14 丙帕他莫注射剂15 凝血酶散剂16 银杏达莫注射剂17 维生素D口服液体剂18 维生素K1注射剂19 氨甲苯酸注射剂20 血液滤过置换基础液注射剂21 艾地苯醌口服常释剂型22 曲克芦丁注射剂23 蛋白琥珀酸铁口服液体剂24 甘草酸二铵口服常释剂型25 硫普罗宁注射剂26 茶碱缓释控释剂型27 氢化可的松注射剂28 氯唑西林注射剂29 氨溴索口服液体剂30 去乙酰毛花苷注射剂31 乙酰谷酰胺注射剂32 灭菌注射用水注射剂33 前列地尔注射剂34 普拉洛芬滴眼剂35 氨溴特罗口服液体剂36 开塞露外用液体剂37 尼洛替尼口服常释剂型38 辅酶Q10注射剂39 单唾液酸四己糖神经节苷脂注射剂40 复方氯化钠注射剂41 脑苷肌肽注射剂42 奈达铂注射剂43 磷酸肌酸钠注射剂44 枸橼酸钠注射剂45 尼可刹米注射剂46 维生素AD口服液体剂47 复方维生素（3）注射剂48 蚓激酶口服常释剂型49 奥拉西坦注射剂50 复方乳酸钠葡萄糖注射剂51 氟替卡松软膏剂52 水飞蓟宾葡甲胺口服常释剂型53 阿洛西林注射剂54 卤米松软膏剂55 齐拉西酮口服常释剂型56 钆塞酸二钠注射剂57 乙哌立松口服常释剂型58 碘比醇注射剂59 乌苯美司口服常释剂型60 单磷酸阿糖腺苷注射剂61 胶体果胶铋口服常释剂型62 阿比多尔口服常释剂型63 葡萄糖酸钙锌口服液体剂64 替卡西林克拉维酸注射剂65 单硝酸异山梨酯注射剂66 格列齐特口服常释剂型67 绒促性素注射剂68 精氨酸注射剂69 红霉素口服常释剂型70 苯扎氯铵外用液体剂71 复方福尔可定口服液体剂72 枸橼酸铋钾口服常释剂型73 苯海拉明注射剂74 曲安奈德益康唑软膏剂75 小儿电解质补给注射剂76 罗通定注射剂77 奥扎格雷注射剂78 果糖注射剂79 复方氨酚烷胺口服常释剂型80 克霉唑阴道片81 促肝细胞生长素注射剂82 尿促性素注射剂83 骨肽注射剂84 头孢哌酮他唑巴坦注射剂85 硝呋太尔口服常释剂型86 尼麦角林注射剂87 脂溶性维生素（Ⅱ）/水溶性维生素注射剂88 克拉霉素缓释控释剂型89 加贝酯注射剂90 头孢孟多酯注射剂91 吲达帕胺缓释控释剂型92 小檗碱口服常释剂型93 顺铂注射剂94 钆贝葡胺注射剂95 美洛西林舒巴坦注射剂96 醋氯芬酸口服常释剂型97 酚磺乙胺注射剂98 甲氧明注射剂99 替硝唑注射剂100 阿扎司琼注射剂101 咪康唑软膏剂102 鱼精蛋白注射剂103 头孢曲松他唑巴坦注射剂104 阿魏酸哌嗪口服常释剂型105 香菇多糖注射剂106 东莨菪碱注射剂107 辅酶Q10口服常释剂型108 胺碘酮口服常释剂型109 尼美舒利口服常释剂型110 罂粟碱注射剂111 托烷司琼注射剂112 天麻素注射剂113 烟酰胺注射剂114 哌拉西林舒巴坦注射剂115 美洛西林注射剂116 头孢拉定注射剂117 对乙酰氨基酚口服液体剂118 头孢克肟口服液体剂119 糠酸莫米松软膏剂120 阿莫西林克拉维酸颗粒剂（4:1）121 氢溴酸加兰他敏注射剂122 黄体酮注射剂据《通知》，填报时间从明天（7 月 14 日）起，截至 7 月 27 日。近日热点： 3家医药企业被评“特别严重失信” 默沙东、阿斯利康，人事变动钟睒睒旗下药企，总经理辞任日企医药代表人均生产力破千万晖致前CEO接掌普渡制药继任公司销售老兵卸任，35岁“药二代”接棒CEO 第12批国采，一外企造假被查高伦博就任萌蒂中国总经理诺华买买买，又出手了！跨国药企10大品种，进入新版《基药目录》新版《基药目录》释放了哪些信号？ 2026版《基药目录》新增品种一览一日企公开致歉：HR离职带走员工名单重磅！原研司美纳入新版基药目录地区经理，请给普通医药代表一个“问号箱” 50+跨国药企集结！这个新平台揭牌了 2025年度中国医药工业100强代表交流：新规之下，医药代表的三个重要职能什么是医学联络官（MSL）？成为「最失败医药代表」的五个黄金法则什么是药品不良反应（ADR）？医生做医学科普的10个方向医药代表投资自己的10个方式面试求职，医药代表需要了解的STAR法则最新职位：拜耳中国全国热招职位一览创新药企抢人！全新团队，等你来安泰适®专岗招募！百济神州更多岗位热招中最新药企内部招聘（7月11日更新）医药代表伴您成长！

带量采购

2026-07-13

·药筛

122个品种联盟集采启动，14号填报，氟比洛芬贴、艾地苯醌等大品种都在

河北、江西牵头，省际联盟集采开始。品种范围：已参加过省际联盟集采协议期满品种，总计122个。时间安排：2026年7月14日—7月27日。品种目录：序号品种名称 1 雷尼替丁注射剂 2 肌苷注射剂 3 氟比洛芬贴剂 4 烟酸注射剂 5 多种维生素（12）注射剂 6 环磷腺苷葡胺注射剂 7 磷霉素注射剂 8 尿激酶注射剂 9 甘露醇注射剂 10 维生素D2口服常释剂型 11 枸地氯雷他定口服常释剂型 12 纳美芬注射剂 13 左甲状腺素口服常释剂型 14 丙帕他莫注射剂 15 凝血酶散剂 16 银杏达莫注射剂 17 维生素D口服液体剂 18 维生素K1注射剂 19 氨甲苯酸注射剂 20 血液滤过置换基础液注射剂 21 艾地苯醌口服常释剂型 22 曲克芦丁注射剂 23 蛋白琥珀酸铁口服液体剂 24 甘草酸二铵口服常释剂型 25 硫普罗宁注射剂 26 茶碱缓释控释剂型 27 氢化可的松注射剂 28 氯唑西林注射剂 29 氨溴索口服液体剂 30 去乙酰毛花苷注射剂 31 乙酰谷酰胺注射剂 32 灭菌注射用水注射剂 33 前列地尔注射剂 34 普拉洛芬滴眼剂 35 氨溴特罗口服液体剂 36 开塞露外用液体剂 37 尼洛替尼口服常释剂型 38 辅酶Q10注射剂 39 单唾液酸四己糖神经节苷脂注射剂 40 复方氯化钠注射剂 41 脑苷肌肽注射剂 42 奈达铂注射剂 43 磷酸肌酸钠注射剂 44 枸橼酸钠注射剂 45 尼可刹米注射剂 46 维生素AD口服液体剂 47 复方维生素（3）注射剂 48 蚓激酶口服常释剂型 49 奥拉西坦注射剂 50 复方乳酸钠葡萄糖注射剂 51 氟替卡松软膏剂 52 水飞蓟宾葡甲胺口服常释剂型 53 阿洛西林注射剂 54 卤米松软膏剂 55 齐拉西酮口服常释剂型 56 钆塞酸二钠注射剂 57 乙哌立松口服常释剂型 58 碘比醇注射剂 59 乌苯美司口服常释剂型 60 单磷酸阿糖腺苷注射剂 61 胶体果胶铋口服常释剂型 62 阿比多尔口服常释剂型 63 葡萄糖酸钙锌口服液体剂 64 替卡西林克拉维酸注射剂 65 单硝酸异山梨酯注射剂 66 格列齐特口服常释剂型 67 绒促性素注射剂 68 精氨酸注射剂 69 红霉素口服常释剂型 70 苯扎氯铵外用液体剂 71 复方福尔可定口服液体剂 72 枸橼酸铋钾口服常释剂型 73 苯海拉明注射剂 74 曲安奈德益康唑软膏剂 75 小儿电解质补给注射剂 76 罗通定注射剂 77 奥扎格雷注射剂 78 果糖注射剂 79 复方氨酚烷胺口服常释剂型 80 克霉唑阴道片 81 促肝细胞生长素注射剂 82 尿促性素注射剂 83 骨肽注射剂 84 头孢哌酮他唑巴坦注射剂 85 硝呋太尔口服常释剂型 86 尼麦角林注射剂 87 脂溶性维生素（Ⅱ）/水溶性维生素注射剂 88 克拉霉素缓释控释剂型 89 加贝酯注射剂 90 头孢孟多酯注射剂 91 吲达帕胺缓释控释剂型 92 小檗碱口服常释剂型 93 顺铂注射剂 94 钆贝葡胺注射剂 95 美洛西林舒巴坦注射剂 96 醋氯芬酸口服常释剂型 97 酚磺乙胺注射剂 98 甲氧明注射剂 99 替硝唑注射剂 100 阿扎司琼注射剂 101 咪康唑软膏剂 102 鱼精蛋白注射剂 103 头孢曲松他唑巴坦注射剂 104 阿魏酸哌嗪口服常释剂型 105 香菇多糖注射剂 106 东莨菪碱注射剂 107 辅酶Q10口服常释剂型 108 胺碘酮口服常释剂型 109 尼美舒利口服常释剂型 110 罂粟碱注射剂 111 托烷司琼注射剂 112 天麻素注射剂 113 烟酰胺注射剂 114 哌拉西林舒巴坦注射剂 115 美洛西林注射剂 116 头孢拉定注射剂 117 对乙酰氨基酚口服液体剂 118 头孢克肟口服液体剂 119 糠酸莫米松软膏剂 120 阿莫西林克拉维酸颗粒剂（4:1） 121 氢溴酸加兰他敏注射剂 122 黄体酮注射剂关于开展省际联盟集采药品接续采购信息预填报工作的通知各相关医药企业：按照《中共中央国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》和《国务院办公厅关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》（国办发〔2021〕2号）和国家医保局工作部署，为做好省际联盟集中带量采购协议期满品种的接续采购工作，河北、江西两省牵头成立“省际联盟药品集采协议期满接续采购办公室”（简称“接续采购办公室”），代表联盟地区公立、军队医疗机构，以及自愿参加的社会办医药机构，对部分协议期满（含部分省份未到协议期药品）开展接续采购。现开展相关药品信息预填报工作，就有关事项通知如下。一、药品范围经研究，本次信息预填报范围为前期已参加省际联盟集中带量采购且协议期满（含部分省份未到协议期药品）的药品（详见附件）。凡属于填报范围、获得国内有效注册批件的上市药品，其药品上市许可持有人（境外上市许可持有人由其境内责任人或境内代理人）均应参与信息填报。二、填报内容（一）企业基本信息。企业类型、企业名称、注册地址、法定代表人、统一社会信用代码、营业执照等，原则上以国家医保局企业数据库相关信息为准。（二）药品基本信息。品种名称、剂型、规格、转换比、包装材料、上市许可持有人、生产企业等基本信息，原则上以国家医保局药品数据库为准。企业需填写注册批件有效期、质量类型（参比制剂/过评/未过评），上传药品注册批件和再注册批件、说明书、药品质量标准、质量类型证明材料。（三）中选价格信息。填报该药品在全国范围内的最新最低中选价格，并上传相关证明材料（如中选通知书、官方公告或系统截图等）。如同一药品在多个省际联盟或同一联盟不同批次中均有中选价，应填报其中最新且最低的中选价格。未中选药品填报该药品在全国挂网价格及挂网省份，并上传相关挂网截图。（四）GMP符合性材料。1.提供药品监督管理部门发放或公布的GMP符合性检查相关证明材料。进口药品可提供境外药品监督管理部门出具的GMP符合性证明材料（须附中文翻译件及公证书）。2.如申报药品的GMP符合性检查证明材料不在有效期内，须同时提供同类型制剂的最近一次GMP符合性检查结果。3.如GMP符合性检查证明材料未载明具体药品名称，须同时提交承诺书，承诺申报药品在已通过GMP符合性检查的生产线上生产，并提供相关佐证材料（如生产记录、情况说明等）。（五）上市销售材料。提供申报药品近5年以内（2021年7月以来）的上市放行记录或国内销售证明（须提供2021年7月以来任意2个时间点的相关材料，且两个时间点间隔须在24个月以上）。（六）关联企业信息。企业需如实填写是否与同品种其他申报企业存在关联关系，包括相同法人/实控人、存在控制关系等，并提供营业执照、《中国医药工业统计年报2025》的企业隶属关系、企业出资/股权构成等证明材料。（七）授权人信息。包括被授权人姓名、电话、邮箱等。具体材料以平台上传要求为准。三、填报时间及方式（一）填报时间。2026年7月14日—7月27日。（二）填报方式。请各相关企业登录江西省医保网上服务大厅（https://ggfw.ybj.jiangxi.gov.cn/#/Index），选择“单位登录”进入招采子系统，依次点击“药品招标管理－药品填报管理－产品信息填报”菜单，选择“河北江西牵头省际联盟集采药品接续采购项目”填报相关信息。四、注意事项（一）同一企业如有多个品种或规格属于本次信息填报范围的，应全部填报。本次接续采购品种最终范围、企业投标资质要求等，以后续发布的采购公告为准。（二）请各企业高度重视，及时填报符合条件的品种信息，避免漏报、错报影响后续参与接续采购。其他未尽事宜另行公告，敬请关注。联系电话：0791-88130800、0791-86390516 新版基药目录分析最新表格：表一、细化药品名称完整表，包含所有详细的药品名称及规格、新增品种的年销售额、企业数；表二、总表分析，增加调整类型；表三、新增品种及剂型的药品批文目录；摩熵药筛小程序2999年度高级会员，摩熵医药企业版朋友，直接联系客服领取完整数据表。

100 项与阿洛西林钠相关的药物交易

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