Bayer Pharmaceuticals Corp.

MCL1 基因在癌症中经常发生扩增，这赋予了肿瘤对当前标准治疗的耐药。因此，MCL1 是一个有吸引力的抗癌靶点。这里，分享由 Trueline Therapeutics 、拜尔医药、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所等合作开发的一款 MCL1 抑制剂，其设计及临床前研究发表于近期的 Nature Cancer。BRD-810 是一款高效的选择性 MCL1 抑制剂，其关键设计原理是快速全身清除，以尽可能减少与 MCL1 抑制相关的毒性。BRD-810 在体外 4 小时内快速诱导细胞杀伤，但在 4 小时窗口内，即使在超药理学浓度下，对人诱导多能干细胞来源的心肌细胞中的细胞活力或肌钙蛋白 I 释放没有影响。尽管 BRD-810 在血浆中的停留时间很短，但 BRD-810 在血液和实体瘤模型中仍具有体内药效。总的来说，临床前数据支持这样的假设：用 BRD-810 短期抑制 MCL1 可以诱导肿瘤细胞凋亡，同时保持可接受的安全性。因此，BRD-810 将进行人体临床试验。 1.  背景介绍 对程序性细胞死亡的抵抗（细胞凋亡）是癌症的一个标志。每个正常细胞都有能力感知外在和内在的应激信号，并维持促凋亡和抗凋亡因子的适当平衡，最终决定细胞的生或死。在恶性细胞中，Bcl-2 蛋白家族发挥着核心作用，而 MCL1 作为该蛋白家族的关键抗凋亡因子之一，已被确定可促进异常细胞存活。 与其他抗凋亡 Bcl-2 家族成员一样，MCL1 通过与促凋亡效应蛋白（包括 BAK、BAX 或 BOK）以及 BH3 激活蛋白（如 BIM、PUMA 或 NOXA）紧密结合来防止癌细胞死亡。未结合的促凋亡效应蛋白通过在线粒体外膜上形成孔来启动细胞死亡信号级联，导致线粒体外膜电位破坏，并将 Ca2+和细胞色素c释放到胞质。这会引发不可逆的 Caspase 激活和蛋白酶水解级联，最终导致细胞死亡。除了其抗凋亡作用外，MCL1 的 N 端截短亚型还位于线粒体内膜，促进三磷酸腺苷 (ATP) 的产生，保护线粒体能量转导并确保线粒体稳态。 MCL1 的功能和表达在转录、转录后、翻译和翻译后水平上受到严格调控，使其成为半衰期较短的蛋白质，因此需要不断补充。同时，MCL1 是所有癌症中过度表达程度最高的病理蛋白之一，包括肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌 (NSCLC)、尿路上皮癌、胰腺癌以及胰腺癌中的实体瘤恶性肿瘤；以及血液肿瘤，包括急性髓系或慢性淋巴细胞白血病、和非霍奇金淋巴瘤。MCL1 的过度表达通常与不良预后有关，以及对放射治疗和化疗的耐药。有趣的是，MCL1 也被证明还可以介导对靶向治疗的耐药，包括常用的 BRAF 抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂 和多激酶抑制剂。 由于这些特性，MCL1 成为癌症治疗的一个非常有吸引力的靶点。MCL1 的抑制已被证明可以恢复对各种药物的敏感性。最近开发了多种 MCL1 的抑制剂，目前正在早期临床试验中进行研究。 不同结构类别的代表性Mcl-1抑制剂的结构，药效和共结晶。 在过去的5−10年中，在（专利）文献中披露了各种有效的、选择性的Mcl-1抑制剂，一些化合物达到临床开发，尽临床结果喜忧参半和存在毒性。抑制Mcl-1功能需要阻断蛋白−蛋白相互作用，大多数开发的抑制剂都是相当大的分子，许多特性如Log P、PSA和MW位于“non-Lipinski”超过五规则（bRo5）区域。上图 显示了这些复杂分子的化学空间，显示了过去十年中报道的具有代表性的抑制剂选择。 由于MCL1抑制剂导致肌钙蛋白水平升高，存在潜在心脏毒性的担忧，一些项目的临床开发已经放缓或停止。组织特异性 MCL1 敲除模型导致线粒体呼吸功能障碍和心肌收缩力丧失，从而证明了 MCL1 与心肌疾病之间的联系。最近还报道了 MCL1 在调节心肌细胞脂肪酸氧化方面的新作用。以及对人诱导的多能干细胞 (hiPS 细胞) 衍生的心肌细胞的体外研究表明，长期暴露于各种 MCL1 抑制剂会破坏线粒体形态，并最终损害心肌细胞功能。综上所述，长期暴露 MCL1 抑制剂可能会导致靶向心脏毒性，因此需要一种有效的 MCL1 抑制剂，其暴露量足以诱导肿瘤细胞凋亡，但半衰期足够短，以缩短心脏毒性时间。例如，艾伯维的选择性 MCL-1 抑制剂 ABBV-467在肿瘤模型中有效，但与患者心肌肌钙蛋白(troponin I) 增加有关。 大环 MCL-1 抑制剂 ABBV-467 基于结构的设计总结: 1.  BRD-810 结合 MCL1 的 BH3 口袋 BRD-810 在药物化学研发项目中被鉴定出来，该研究的目标是平衡大环类 MCL1 抑制剂的细胞效力和体内清除率。图1a 总结了此次优化工作中的三种关键化合物。在HTRF 测定中，该化合物可与人 MCL1 蛋白可逆结合，并阻断 MCL1 与仅 BH3 蛋白 Noxa 衍生的肽之间的相互作用，IC50= 1.7 nM（化合物1）。此外，与其他抗凋亡蛋白（例如 Bcl- XL和 Bcl-2）相比，该化合物类别对 MCL1 表现出选择性，因为没有一个关键化合物影响其他 Bcl-2 家族成员与其各自的 BH3 蛋白的相互作用。与广泛的酶、受体和离子通道组相比，亦没有表现出明显的脱靶结合（PanLabs SafetyScreen panel）。从 化合物1 开始进行先导化合物优化，通过向吲哚和萘部分引入卤素取代基，使 MCL1 蛋白结合亲和力提高了 20 倍（化合物2，解离常数Kd = 1.2 nM）。通过引入与大环氧原子相邻的吗啉代乙基侧链的化合物的细胞效力显著增强，被命名为 BRD-810 （未结合的 IC50 (IC50u) = 0.3 nM） 。 图 1：BRD-810 是抗凋亡蛋白 MCL1 的有效且选择性抑制剂 该药物化学项目受益于先前描述的晶体学平台，通过生成经实验证实的 >50 独特化合物的结合姿势，以指导迭代设计和测试。晶体结构表明，BRD-810 占据了 MCL1 的 BH3 结合口袋（图1b），具有明确的电子密度和缺乏与对称相关蛋白质分子的相互作用。萘环深深嵌入主要由 M250 的运动产生的诱导结合袋中，氟原子位于该袋的底部。BRD-810 羧酸酯通过双齿氢键与 R263 结合，并通过水介导的氢键桥与 T266 结合。BRD-810 的附加吗啉基团针对螺旋 3 进行包装，主要涉及 G230、M231 和 K234。 除了与化合物2相比细胞效力高出十倍之外，BRD-810 在对大鼠静脉内给药后被更快地清除，BRD-810 的平均停留时间 (MRT) 为 0.3 小时，而化合物2的平均停留时间 (MRT) 为 0.6 小时。总的来说，这些发现表明 BRD-810 可以有效且选择性地阻止促凋亡蛋白与 MCL1 结合，然后再从系统中快速清除。 2. BRD-810 触发癌细胞凋亡  为了研究 BRD-810 抑制细胞中 MCL1 和促凋亡蛋白复合物结合的潜力，作者开发了一种定量 ELISA 测定法。该测定测量了 BRD-810 剂量增加和不同暴露时间点下天然 MCL1 蛋白与 BAK 或 BIM 蛋白的相互作用。BRD-810 的短期处理（最早 15 分钟）以剂量依赖性方式阻断 MCL1 与 BAK 的相互作用（图1c），并且 BRD-810 破坏 MCL1-BAK 复合物所需的 IC50计算出细胞平均为 1.2 nM。相比之下，BRD-810 对 MCL1-BIM 复合物的破坏明显具有剂量和时间依赖性（图1d ），并且需要更长的暴露时间才能完全破坏复合物，这反映出 BIM 在 MCL1 蛋白上的靶标停留时间较长。当细胞暴露于浓度不断增加的 BRD-810 时，免疫共沉淀分析显示出类似的复杂破坏动力学。 接下来，研究了 MCL1 和促凋亡蛋白复合物破坏的下游细胞效应。用增加浓度的 BRD-810 处理乳腺癌细胞系 HMC1-8 会激活 caspase 3 并诱导细胞死亡。这些效应呈剂量依赖性，并且发生在相当浓度的 BRD-810 下（EC50 = 66 nM) 激活 Caspase， 并抑制细胞生长(IC50 = 63 nM)(图1e,f）。BAX和BAK的敲除可保护细胞免受 BRD-810 介导的细胞凋亡和细胞杀伤的诱导。这表明BRD-810诱导的细胞死亡确实是通过激活细胞内在凋亡途径的靶向机制发生的（图1e，f）。 为了证明 BRD-810 在完整细胞中的 MCL1 特异性，测量了已知与 MCL1 或 Bcl-XL相关的DLBCL 肿瘤细胞系中的 caspase 激活和生长抑制。用增加剂量的 BRD-810 处理 SU-DHL-5 和 SU-DHL-10 细胞（MCL1 依赖性细胞系）可产生强效（半胱天冬酶 EC50激活和 IC50细胞生长抑制 < 10 nM）和快速（在〜4小时内）诱导细胞凋亡，而在Bcl-XL依赖性细胞系（例如SU-DHL-4细胞）中，仅在浓度高>600倍时观察到细胞凋亡。总之，这些研究结果表明 BRD-810 是一种选择性 MCL1 抑制剂。 3. BRD-810 敏感性候选生物标志物 为了全面评估 BRD-810 的抗增殖活性，使用了一种称为 PRISM 的快速、高通量多重筛选。PRISM 方法能够对代表 32 种不同癌症谱系的 700 多种细胞系进行筛选。在多种实体和血液癌症模型中观察到BRD-810以亚微摩尔浓度的抗增殖活性，包括乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤和白血病（图 2a）。编码 Bcl-X 的BCL2L1 水平较低和高水平的BAK表达与 BRD-810 诱导的功效相关性最强，其中BCL2L1与BAK mRNA 水平的比率在所有细胞系中提供了最佳的相关性（图2b）。 图 2：BRD-810 在体外对多种癌症类型具有抗癌功效。 将 BRD-810 与其他已进入临床试验的 MCL1 抑制剂进行了比较。在 MCL1 和其他 Bcl-2 家族抑制剂类别中，克服与血浆蛋白的非特异性结合是一个主要的设计挑战，并且在结构不同的 BH3 模拟物之间观察到了广泛的蛋白质结合。在 PRISM 筛选中对一系列血液学和实体瘤癌症类型鉴定为 BRD-810 敏感的细胞系，并用 MCL1 抑制剂 BRD-810、AZD5991、AMG176 或 S64315 处理，以评估它们在抗增殖 IC 50值。PRISM 筛选出的所有细胞系确实对 MCL1 抑制剂敏感，并且 BRD-810 是测试的细胞系中最有效的 MCL1 抑制剂。 4. BRD-810 的细胞杀伤动力学 接下来，研究了 BRD-810 诱导的细胞杀伤的时间和剂量依赖性。这一点很重要，因为理想的 MCL1 抑制剂将提供足够的暴露来诱导 MCL1 依赖性肿瘤细胞死亡，但不会超出此范围，以便最大限度地减少靶向毒性。用不同浓度的 BRD-810 处理 MCL1 依赖性细胞系 5 分钟（表示为 0 小时）、1 小时、3 小时、6 小时或 24 小时，然后彻底清洗以去除细胞中的化合物。在24小时时间点测定抗增殖IC50值 (图3a)。在暴露持续时间为 1 小时或更短的情况下，大多数细胞系的 IC50u 远高于 10 nM，表明短期暴露需要大量 BRD-810 才能诱导有效的抗增殖作用。然而，暴露 3 小时后，癌细胞死亡严重，所有 MCL1 依赖性细胞系的 IC50u 值均低于 10 nM。重要的是，暴露时间超过 6 小时和长达 24 小时不会带来额外的好处。该结果表明约 4 小时的暴露足以杀死 MCL1 介导的肿瘤细胞，进一步暴露可能主要导致毒性而不是功效。 图 3：BRD-810 诱导的杀伤动力学表明，短期 1 小时覆盖足以诱导体内抗肿瘤功效。 5. BRD-810 的体内药效 根据体外鉴定的快速细胞杀伤动力学，作者假设高清除率 MCL1 抑制剂能够启动细胞凋亡并发挥体内功效。BRD-810 的药代动力学特征揭示了其快速清除，在小鼠中的半衰期为 0.6 小时（图3b），这转化为人类半衰期为 1.1 小时。为了表征 BRD-810 在体内的药效学作用，移植了 MOLP-8 多发性骨髓瘤细胞的小鼠注射了单剂量 6、12.5、25 或 50 mg·kg -1的 BRD-810，然后进行肿瘤活检在1、3、6、24、48和72小时，以允许测量裂解的caspase3水平作为细胞凋亡的指标（图3c）。BRD-810 静脉注射后 1 小时至 6 小时，所有剂量的裂解 caspase 3 水平均可检测到，这表明细胞凋亡的快速诱导，即使在化合物被肝胆转运系统从血浆中清除后，细胞凋亡仍持续存在。最大caspase诱导发生在 BRD-810 注射后约 3 小时，并且该时间依赖性在所有测试剂量中均相似。然而，caspase3的激活程度以剂量依赖性方式增加至25 mg·kg -1 ，并且在25至50 mg·kg -1之间相似，表明实现了最大的功能效果。 接下来评估了 BRD-810 在相同 MOLP-8 肿瘤模型中的抗肿瘤功效（图3d）。每周一次的 BRD-810 给药导致肿瘤生长的剂量依赖性抑制，同样在 25 mg kg -1时达到最大效果。与大多数 MCL1 抑制剂一样，BRD-810 不抑制小鼠 Mcl1；因此，无法在小鼠中评估 BRD-810 的靶向毒性。然而，作为脱靶毒性的一种衡量标准，我们观察到每周一次给药后对体重没有影响（图3e）。 为了了解 BRD-810 在不同癌症中更广泛的单药潜力，研究了 BRD-810 在两种血液学模型和两种实体瘤异种移植模型中的功效。在快速生长的多发性骨髓瘤异种移植模型AMO-1中，低至12.5 mg·kg -1的单剂量BRD-810在12天内诱导完全反应（图4a ）。在 SU-DHL-10 DLBCL 异种移植模型中，每周一次的 25 mg·kg -1剂量与每两周一次的 50 mg·kg -1剂量，发现较低频率、较高剂量的 BRD-810 导致肿瘤消退时间延长（图4b ）。 图 4：BRD-810 在血液学和实体瘤异种移植模型中的体内功效。 对于实体瘤异种移植模型，选择SNU398（肝脏）和A-427（NSCLC）肿瘤模型作为代表性实体瘤恶性肿瘤。用两次连续的30 mg·kg -1 注射（间隔2小时）处理异种移植小鼠，以在每个细胞模型中实现未结合IC 50的所需4小时覆盖。给药 2 天间隔 5 天的方式，BRD-810 在 SNU398 肝癌模型中显示出与标准护理（瑞格非尼）相当的疗效（图4c ）。对NSCLC模型A-427使用相同的治疗方案，发现BRD-810比标准化疗药物顺铂和依托泊苷的组合更大程度地引发强烈的肿瘤消退（图4d ）。 鉴于 MCL1 在促进对常规和靶向治疗产生耐药性方面的作用，还研究了 BRD-810 在难治性治疗中的抗肿瘤作用，无论是作为单一药物还是与标准护理相结合。在急性髓性白血病（AML）的THP-1模型中，Bcl-2抑制剂venetoclax和阿糖胞苷均未显示出明显的单药疗效（图4e ），与难治性AML患者的临床经验非常相似。相比之下，每周给药 50 mg·kg -1 BRD-810 在单一疗法中具有强大的抗肿瘤作用。当与阿糖胞苷联合使用时，BRD-810 的疗效得到改善，治疗后 2 周内没有观察到肿瘤生长。虽然其他人之前已经确定 Venetoclax 单一疗法会诱导 MCL1 表达并产生耐药性，但 BRD-810 和 Venetoclax 的组合具有协同作用，能够在所有动物中引起完全缓解，在治疗后的 4 周内没有肿瘤复发。在 MV-4-11 异种移植小鼠中也观察到类似的功效，其中 BRD-810 与氮胞苷或维奈托克的组合即使在治疗停止后也能显着改善总体生存率。 6. BRD-810 对心肌细胞的影响小 根据 MCL1 抑制剂的早期临床经验，记录 MCL1 抑制剂对正常心肌细胞的影响非常重要。研究指出了 MCL1 在心肌细胞功能中的重要作用，并且使用 BH3 模拟物的体外研究表明，长期暴露后，hiPS 细胞衍生的心肌细胞的存活率受损。因此，评估了 BRD-810 对 hiPS 细胞衍生的心肌细胞的影响，重点关注 BRD-810 在人体中的预期暴露时间。hiPS 细胞衍生的心肌细胞用 1 µM 阿霉素(对照)或两个剂量水平的 BRD-810 处理 72 小时。Caspase 激活被测量为细胞凋亡的指标，细胞活力的三个标记物（ATP 水平、乳酸脱氢酶（LDH）释放和细胞核计数）和心脏损伤的组织特异性标记（肌钙蛋白 I，troponin I）也被测量（图5a-e ）。 图 5：BRD-810 对 iPS 细胞来源的心肌细胞的影响。 相比之下，根据心脏毒性的五种测量方法中的任何一种，暴露于 0.1 µM 甚至 1 µM BRD-810 4 小时都不会导致心肌细胞毒性（图5a-e ）。这一结果表明，通过将暴露时间限制为发挥功效所需的最短时间，可以进一步扩大 BRD-810 等 MCL1 抑制剂的治疗窗口，并且具有快速清除曲线的化合物可能最好地实现这种瞬时抑制。 为了进一步探讨 BRD-810 的心脏安全性，在犬类体内进行了短期剂量研究。犬类动物 MCL1 与人类 MCL1 高度相似，犬被输注药物 4 小时，以产生足以在多种小鼠肿瘤模型中发挥体内功效的 BRD-810 血浆水平，剂量为 3、8 和 15 mg·kg -1 ，分别相当于体外细胞培养物浓度 0.5 、 1 和 2 µM。这种 4 小时的输注每周重复一次，总共 4 周，并在研究结束时测量肌钙蛋白 I 水平。在中剂量或高剂量的任何狗的血液中均未检测到肌钙蛋白 I。在低剂量组中，仅在犬类的三个重复测量之一中观察到肌钙蛋白I轻微升高。总体而言，短期暴露于 BRD-810 是抑制 MCL1 的可行治疗方法。 除了心肌肌钙蛋白测量之外，还进行了心电图检查，以证明重复给药 BRD-810 对关键心电图参数（PR、QRS、QT 和计算的 QTcV 间期）或心率没有影响（图6b-f ）。此外，在 4 周重复剂量研究结束时分析了尸检后所有犬类的心脏组织（图6a ）。与血液中肌钙蛋白 I 水平不存在增加相一致，心脏组织的组织病理学分析显示，BRD-810 治疗后没有心脏组织损伤的证据。总体而言，短期输注 BRD-810 不存在心脏毒性，表明其独特的药代动力学特征适合临床研究。 图 6：反复接受 BRD-810 治疗的犬类心脏组织的组织病理学分析和心电图分析。 7.  讨论 考虑到最近 MCL1 抑制剂早期临床开发过程中心脏安全信号的报道，以及 MCL1 在正常心肌细胞中的功能，关键问题是 MCL1 的抑制是否可以安全地用于癌症治疗。在这里，介绍 BRD-810，一种快速清除的 MCL1 抑制剂，在血液学和实体瘤癌症模型中具有强大的抗肿瘤功效。与其他临床阶段的 MCL1 抑制剂相比，BRD-810 与 MCL1 的 BH3 沟结合并阻断促凋亡蛋白的隔离，从而在 MCL1 依赖性细胞系中快速诱导 caspase 激活，具有更优异的效力。 重要的是，尽管在血浆中的停留时间很短，但 BRD-810 的单次注射足以超过血液癌和实体癌体内模型中的抗凋亡阈值，并早在最初的 24 小时内就导致了可测量的肿瘤体积减小。由于细胞凋亡是不可逆的，因此不需要长时间暴露于 MCL1 抑制剂即可有效减少肿瘤。短暂的 MCL1 抑制，可以最大限度地减少 MCL1 靶向疗法的潜在靶向毒性。4 小时的 MCL1 抑制足以将 MCL1 依赖性细胞推向不可逆的凋亡路径，而不会严重损害其他细胞（包括心肌细胞）的活力。因此，BRD-810 这样能迅速从体循环中清除的 MCL1 抑制剂将在人体中进行验证。 参考：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00814-0#Sec25 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

导语：生物医药是生物经济的核心产业，也是全球创新最为活跃、发展最为迅猛的战略性新兴产业之一，具有高度的战略性、带动性和成长性，已成为各地招商引资关注的重点产业。本文梳理了上海、深圳、广州、苏州、杭州、成都、武汉等城市生物医药产业发展概况、产业布局、扶持措施，以供参考。01上海市产业概况2022年，上海生物医药产业规模达到8537亿元，其中制造业产值累计1850亿元，可比增长5.7%；生物制品产值304亿元、同比增长35%，体外诊断试剂产值177亿元、同比增长59%，医学影像设备产值149亿元、同比增长14%；新增获批1类新药4个，数量居全国第一；新增通过国家创新医疗器械特别审批通道获批器械9项，累计33项获批上市，数量约占全国六分之一；迈威生物、赛伦生物、和元生物、仁度生物、益方生物、盟科药业、联影医疗、宣泰医药、微创电生理、奥浦迈、毕得医药等11家登陆科创板上市，目前累计已有30家科创板上市，上市企业总数及募资总数全国第一，涉及创新药研发、CXO、体外诊断、医学影像等多个领域，并创造多项“第一”，如细胞培养基第一股奥浦迈、超级抗生素第一股盟科药业、医疗器械第五套标准第一股微创电生理、基因治疗CDMO第一股和元生物。产业布局从产业布局来看，上海深化“1+5+X”为主体的生物医药产业空间布局，“1”即为张江生物医药创新引领核心区，重点发展创新药物、高端医疗器械和生物技术服务等的研发转化制造产业链；“五大特色产业区”即临港新片区精准医疗先行示范区（重点发展生物制药、高端数字化医疗器械、健康服务等领域）、东方美谷生命健康融合发展区（重点发展疫苗、现代中药、医美产品等领域）、金海岸现代制药绿色承载区（重点发展高附加值原料药、新型制剂、抗体药物、免疫治疗、细胞治疗等领域）、北上海生物医药高端制造集聚区（重点发展高端医药制造、高端医疗器械装备生产、现代医药物流等领域）、南虹桥智慧医疗创新试验区（重点发展智慧医疗高端产品、国际医疗高端服务和医药流通枢纽等领域）；“X”特色产业载体即支持徐汇、普陀、松江、嘉定、青浦等区发展生物医药产业，培育徐汇枫林湾临床研究区、普陀生命健康城、嘉定医学影像与精准医疗集聚地、青浦区生命科学园、G60 生物医药基地和化工区生物材料制造等一批“X”特色产业载体，促进生物医药细分领域加快“专精特新”发展。扶持措施02深圳市产业概况深圳作为首批国家生物医药产业基地和国家自主创新示范区，生物医药产业已连续多年位列国内前十位，处于我国生物医药产业的第一方阵。2022年，深圳市生物医药与健康产业集群实现产业增加值676.8亿元，增长6.7%。2022年1月1日至12月8日，深圳有63个药物获得国家药监局药品审评中心临床试验许可，24个申报仿制药获得受理。目前，深圳已基本形成较为完整的生物医药产业链，在细分领域已涌现出海王生物、海普瑞、翰宇药业、北科生物、信立泰等一批国家级龙头企业和创新型企业。深圳南山高新区、坪山国家生物产业基地两大产业集聚区已初步形成，广东省小分子新药创新中心等一批创新载体快速发展。产业布局从产业布局来看，深圳生物医药产业集群布局在坪山、南山、福田、龙岗、光明和大鹏六个区。坪山区定位为核心集聚区，推动生物创新药、高端制剂、疫苗、细胞治疗和基因治疗等前沿领域形成集聚，推动传统制药加工向研发生产一体化转变，打造“研发+转化+生产”的全链条生态体系。南山区定位为产业引领区，依托高校和总部企业研发攻关重大创新药，发挥创新引领作用。福田区定位为创新政策探索区，把握河套深港科技创新合作区政策先行的契机，紧密对接香港科技资源，结合人工智能等产业优势重点发展创新药物研发，打造生物医药政策“试点”区域。龙岗区定位为生物药创新发展先导区，主要开展抗体药物、细胞治疗和基因药物等生物药研发生产。光明区定位为技术创新区，依托重点企业及创新载体，重点开展生物制品研发和技术创新。大鹏新区定位为精准医疗先锋区，依托深圳国际生物谷、深圳国际食品谷等产业空间和创新载体，重点开展精准医疗、检验检测等前沿领域的研究。扶持措施03广州市产业概况广州生物医药产业是全国首批战略性新兴产业集群，2022年，广州生物医药与健康产业增加值1651亿元，占GDP比重5.7%，同比增长8.5%，在医学检测、现代中药、干细胞与再生医学等细分产业领域全国领先。广州已吸引各类生物医药企业超过6000家，集聚了广州实验室、中科院广州生物医药与健康研究院、生物岛实验室、华南生物研究院、广东省新黄埔中医药联合创新研究院等一批聚焦生物医药产业前沿的创新研发机构。全市三甲医院超40家，机构数量、医术水平、医生素质等方面居全国各省市前列。作为广州生物医药产业核心区，黄埔区、广州高新区聚集阿斯利康、赛默飞、百济神州等国内外生物医药与大健康企业超4000家，营收超2000亿元，规上企业产值占全市约60%。产业布局从产业布局来看，当前，广州生物医药产业已形成了研发在生物岛、中试在科学城，制造在知识城的“三中心辐射多区域”产业链发展格局。除此之外，粤港澳大湾区（越秀）生命健康产业创新区、荔湾粤港澳大湾区医药健康综合试验区、“白云美湾”美丽健康产业园正拔节生长，南沙生物谷、健康谷的生物科技产业也迈上了集聚发展的快车道，共同推动广州形成全域布局、各有侧重、相互协同、特色鲜明的生物医药与健康产业空间格局。扶持措施04苏州市产业概况生物医药产业是苏州的“一号产业”，在创新医药和高端医疗器械等方面都具有极强的竞争力。截至目前，国家药监局已批准202个创新医疗器械产品，其中所在地为江苏的创新医疗器械共有27个，占比13.36%；所在地为苏州的创新医疗器械共有20个，占江苏全省创新产品74.07%，占全国9.90%。苏州已集聚生物医药企业超3800家，拥有规上企业569家，2022年规上产值达2188亿元，5年产值规模翻番，与北京、上海、深圳同列全国第一方阵。全市共4个产业园区入围全国生物医药产业园区50强，数量全省第一。全球医药10强中5家、医疗器械10强中5家均在苏落户。2022年年底，工信部公布的45个国家先进制造业集群名单，苏州生物医药及高端医疗器械集群入围，正式跻身“国家队”。产业布局从产业布局上来看，苏州明确了“做强两核、做大多极”的区域布局，“两核”即为苏州工业园区和苏州高新区，苏州工业园区重点发展创新药物、生物技术及新兴疗法和医疗器械三大产业集群，苏州高新区重点发展体外诊断、生物医用材料和植介入器材、医学影像设备、治疗设备、康复类医疗器械等五大细分领域；多级即立足现有产业基础、创新基础和空间分布，系统谋划吴中诊断检测及医药加速基地、昆山小核酸及生物医药产业基地、太仓医药生产性服务业基地、常熟创新化药和手术设备基地、张家港骨科材料特色基地、相城智慧医疗及治疗设备基地、吴江特色药研发基地。扶持措施05杭州市产业概况生命健康产业是杭州重点打造的五大产业生态圈之一。2022年，全市生物医药规上工业企业240家，工业总产值1150亿元，同比增长17.3%。杭州钱塘新区作为浙江省首个省级新区和杭州市生物医药产业发展的核心区，目前已集聚生物医药企业1600余家，全球十大知名药企有7家落户。2022年，钱塘生物医药产业营收突破500亿元，占全市近一半；特别是钱塘区主导发展生命健康产业的功能平台——杭州医药港，已发展成为全省唯一集“万亩千亿”新产业平台、省级特色小镇、全省生物医药与医疗器械产业集群核心区于一体的产业功能区。产业布局从产业布局来看，杭州生物医药产业已经形成“一核四园多点”的空间规划：钱塘区布局生物医药全产业链；高新区（滨江）重点发展高端医疗器械和创新药研发等领域；萧山区重点发展生物医药 CDMO、高端医疗器械、数字医疗等领域；余杭区重点发展医疗器械、创新制药、AI 医疗等领域；临平区重点发展医疗器械、创新制药等领域；临安区以天目医药港为核心，瞄准特色原料药、重点化学药物及生物技术药物等项目，推进生物医药特色发展。扶持措施06成都市产业概况成都具有良好的生物医药产业基础和较强的医药研发创新能力，是国家级生物医药研发创新产业基地、国家（成都）生物医药产业创新孵化基地和重大新药创制国家科技重大专项成果转移转化试点示范基地，获批国家首批生物医药战略性新兴产业集群。2022年，成都规模以上生物医药企业249家，实现营业收入746.8亿元，同比增长2%。作为成都构建大健康产业生态圈的重要承载地，成都天府国际生物城以医药健康产业高质量发展主线，瞄准生物技术药、化学创新药、高性能医疗器械、专业外包服务及健康服务等5大细分领域和血液制品、抗体药物、新型疫苗等14个赛道，大数据赋能推进产业“建圈强链”，现已累计落户重要产业项目逾300个，总投资超1200亿元，截至目前，生物城已走出5家上市企业。产业布局从产业布局上看，成都加快构建“三城三区两带”医药健康产业总体布局结构，将成都天府国际生物城、成都医学城、天府中药城打造为建设国际生物医药创新创造中心、医药供应链枢纽城市的主支撑，将五城区（含成都高新区南区）、四川天府新区成都直管区和“东进”区域打造为建设国际医疗健康服务首选地的主支撑，将环龙门山-邛崃山中医药保健与健康养老国际示范带、龙泉山健康旅游与体育休闲国际示范带打造为建设国际康养胜地的主支撑。扶持措施07武汉市产业概况目前，武汉生物医药产业已入选首批国家级战略性新兴产业集群，武汉光谷生物城作为国家生物产业基地在全国排名第四。2022年，武汉大健康和生物技术产业总营收达4400亿元。作为武汉建设国家生物产业基地核心区，光谷生物城发展迅猛，从2008年建设至今，已汇聚5大主导产业、31个院士项目、1000个国内外高端生物团队。光谷生物城拥有中部地区生物产业影响力最大、创新能力最强、产业体系门类最齐全的产业集群，聚集生命健康企业3000余家。除了光谷生物城，硚口区也是武汉大健康产业的重要区域。硚口从理论到实践、从设计到临床、从技术到交易、从理念到产品、从生产到销售，构建形成了“产学研用”为一体的全产业链条。截至2022年，硚口区已集聚各类医疗健康服务机构、企业、实体4600余家，实现辉瑞制药、拜尔医药等世界500强，远大医药、美年大健康等国内外知名企业“硚口会师”。产业布局从产业布局来看，武汉努力构建生物医药、医疗器械、医药流通、生物农业和健康服务五大领域协同发展的“一城一园三区”新格局，“一城”即光谷生物城，主要聚焦大健康产业总部经济建设、创新药物、高端医疗器械和生物农业产品研发等；“一园”即光谷南大健康产业园，主要聚焦生物医药和医疗器械的规模制造等；“三区”即汉阳大健康产业发展区（重点聚焦医药流通体系构建和中医药研发）、环同济—协和国家医疗服务区（充分发挥自身医疗卫生服务优势和临床资源对创新研发的支撑功能）；武汉长江新城国际医学创新区（定位以医学为主导，医、教、研、产、养融合创新发展，形成长江经济带大健康产业发展高地）。扶持措施来源：深圳招商引资实战平台，内容仅供参考。

摘要abstract 2022年CDE共承办1类新药申请1734件 生物药1类新药占比继续扩大 中药、治疗性肿瘤疫苗等抗肿瘤药崭露头角 30家企业申报1类新药数量在5个以上，40个1类新药首次NDA 20个1类新药获批，两款单抗同时新增适应症上市申请持平，临床申请下滑2022年CDE共承办1类新药注册申请1734件，同比下滑5.19%。下滑幅度主要在于临床申请。从申报类型来看，申报上市的受理号和2021年基本持平。2018-2022年1类新药申报情况(按受理号)近三年生物制品占比扩大趋势明显从药品类型看，2022年生物制品1类新药申报占比继续扩大，中药1类新药占比和2021年基本持平，化药占比在近三年呈现下滑趋势。2018-2022年1类新药药品类型占比变化情况(按受理号)中药、治疗性肿瘤疫苗崭露头角从治疗领域来看，2022年1类新药各大类占比同比2021年没有变化不大。抗肿瘤和免疫调节剂仍是1类新药申报最活跃的治疗领域。2022年CDE承办1类新药各治疗领域占比情况(按受理号)在抗肿瘤和免疫调节剂领域中，2022年小分子药物和单抗占比继续下滑，药品种类新增治疗性肿瘤疫苗以及中药。细胞治疗产品、抗体偶联药物、溶瘤病毒、细胞因子、三抗以及基因疗法药物占比均有所增加。2020-2022年抗肿瘤领域中各类药物占比变化趋势HER2靶点最热从靶点分布来看，2022年以HER2为靶点的药物最为火爆，有19个药物。Claudin 18.2、EGFR、PD-1等紧随其后。2022年1类新药相关靶点分布情况(按药品名称)30家企业申报1类新药数在5个以上从企业申报情况来看，2022年1类新药注册申请涉及品种超过5个的企业达30家，2021年为33家。2022年TOP3企业分别为江苏恒瑞医药、阿斯利康、中国生物制药。2022年1类新药申报数在5个以上的企业(按药品名称)2022年1类新药注册申请涉及品种数在10个以上的企业40个1类新药首次NDA，1个已获批2022年有40个1类新药首次NDA，江苏恒瑞医药有3个，青峰医药和中国生物制药各有2个。截至数据统计，新疆华春生物药业的参葛补肾胶囊已获批，而在目前创新药审批提速的背景下，其他品种均有望在2023年内完成审批。2021年首次NDA的1类新药20个1类新药获批上市据米内网统计，2022年有20个1类新药获批上市，其中化学药11个，生物制品5个，中成药有4个。从企业角度看，江苏恒瑞医药最多，共有3个，拜尔医药有2个。乐普生物的普特利单抗注射液以及上海复宏汉霖的斯鲁利单抗注射液在2022年内还获批新适应症。2022年获批上市的1类新药来源：米内网MED2.0药品审评数据库、CDE、NMPA。数据统计截至2023年1月（相关药品治疗领域/靶点/适应症信息整理自公开资讯）本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦