Shandong University

点击蓝字，关注我们2025年7月2日，我院大肠外2科主任李心翔教授和副主任马延磊教授联合领衔团队开展的一项研究首次系统揭示了青年肠癌（发病年龄<50岁）与老年肠癌（发病年龄≥50岁）在肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）分层下的基因组差异，为全球范围内青年肠癌发病率持续上升的机制提供了关键解释，并为临床个体化治疗策略的制定奠定了科学基础。该项研究成果发表于临床肿瘤学顶刊《The Lancet Oncology》，影响因子35.9分。图1 国际多队列观察性研究发表于肿瘤学顶刊柳叶刀肿瘤学据悉，结直肠癌发病年轻化是全球关注的热点问题。近年来，年轻人群的肠癌发病率显著上升，且常伴随更具侵袭性的临床特征，如诊断时处于晚期转移的比例较高、肿瘤分化程度低等。尽管此前研究提示了遗传与环境因素的潜在作用，但其分子机制仍未被充分揭示。为此，研究团队组织来自中国、美国、西班牙以及卡塔尔等国家的多所顶尖机构共同完成，参与单位包括我院、美国梅奥诊所综合癌症中心、山东大学齐鲁医院、范德堡大学医学中心、浙江大学医学院附属第一医院、美国国立卫生研究院/国家癌症研究所、西班牙萨拉曼卡生物医学研究所、卡塔尔锡德拉医学中心等，共整合四大洲、八个国家共17133例结直肠癌患者的全外显子测序及临床靶向测序数据，涵盖高突变（TMB>15）与非高突变（TMB≤15）两大亚群，系统对比了TMB分层的两亚群患者的突变模式差异。研究发现，青年肠癌的TMB呈现独特的分布特征（图2），主要表现在，在高突变亚群中，青年肠癌的TMB显著高于老年肠癌（图2B，平均比值1.11）；而在非高突变亚群中则完全相反，青年肠癌的TMB反而低于老年肠癌（图2C，调整后平均比值2.92）。研究团队进一步分析后发现，高突变青年肠癌中存在APC（75% vs.58.6%）、KRAS（53.3% vs. 32%）和CTNNB1（31.6% vs. 18%）等25个关键基因的突变频率显著升高，这些基因的异常激活可能直接推动肿瘤的早期发生与快速进展；相比之下，仅BRAF和RNF43两个基因的突变频率在年轻患者中显著降低，比值比（OR）多分布在森林图的右侧（图2D）。而在非高突变肠癌中，9个基因的突变频率在青年肠癌中显著降低，仅有TP53基因突变频率升高，对应的OR多集中在森林图左侧（图2E）。马延磊教授指出：“这一结果体现了青年肠癌基因突变频率根据TMB分层呈现两极特征，揭示了青年肠癌和老年肠癌分子特征的显著差异。研究团队引入了新的分析方法，通过计算mutation rate排除单基因多个位点突变的影响，进一步验证了结论的可靠性。”图2 基于TMB分层的青年肠癌与老年肠癌的基因突变差异（A）以TMB>15为阈值，将肿瘤分为高突变（Hypermutated）与非高突变（Non-hypermutated）组，展示TMB分布。（B-C）箱线图比较EOCRC与LOCRC在高突变组（B）和非高突变组（C）的TMB差异。（D-E）基于TMB分层下的高突变（D）肠癌和（E）非高突变肠癌患者中，青年肠癌与老年肠癌在基因突变频率和突变率的差异。图3 不同国家中EOCRC与LOCRC的基因突变模式差异(A) 青年肠癌与老年肠癌中常见基因突变的频率。(B) 基于TMB分层后，各国青年肠癌相对于老年肠癌的基因突变频率差异的比值比（Odds Ratio, OR）。此外，研究团队发现高突变青年肠癌中APC、KRAS和PIK3CA等核心驱动基因的突变模式在全球范围内高度一致；BRAF突变的低频率在各国EOCRC中普遍存在；MTOR、ERBB3为代表的部分基因突变特征因国家或种族背景呈现显著异质性，展示了青年肠癌与老年肠癌患者中各国常见基因的突变频率。值得注意的是，研究团队还发现了与临床治疗密切相关的热点突变差异。例如，BRAF V600E突变在老年肠癌患者中广泛富集（2.1% vs. 33.7%），而KRAS G12D突变则在高突变青年肠癌中显著增加（17.4% vs. 8.3%）。这一发现为靶向治疗提供了新思路。此外，研究证实上述分子差异具有跨种族与地域的一致性：高突变青年肠癌的TMB升高趋势在亚洲和白人群体中普遍存在，而APC、KRAS等基因的富集模式在全球范围内高度相似，凸显了该分子特征的普适性。该研究在全球首次揭示了TMB分层下青年肠癌的独特分子图谱，还为临床实践提供了重要启示。高突变青年肠癌患者可能对免疫检查点抑制剂更敏感，且不依赖于MSI（微卫星稳定）/MMR（错配基因修复）状态；而KRAS G12D突变的富集则为靶向药物的临床试验筛选了潜在适用人群。研究团队坦言该项研究未来仍有不足和改进的空间，一是样本主要来自中高收入国家的大型医疗中心，非洲和南美等地区数据缺乏，限制了结果的普适性；二是部分关键临床信息（如胚系突变、MSI状态、治疗史等）缺失，影响结论的临床解释力。此外，不同测序平台和对“高突变负荷”标准的界定不一致，也会带来偏倚。尽管如此，马延磊教授仍强调：“这项研究帮助我们更好地理解为什么越来越多年轻人患上结直肠癌。这一现象在全球受到极大关注，我们呼吁更多国际合作，推动青年人群的标准化生物样本库建设，并通过结合基因组学与临床数据，最终实现精准分型与个体化治疗。”目前，马延磊团队正进一步探索这一突变模式的病因及其对预后的影响，以期为患者提供更优化的诊疗方案。奥地利因斯布鲁克医科大学综合癌症中心、奥伯瓦特综合医院的Andreas Seeber教授同期配发评论指出：“该研究在揭示青年肠癌分子复杂性方面迈出了重要一步。利用迄今为止规模最大的国际多中心测序数据库，整合了来自八个国家超过17,000例结直肠癌样本，系统比较了青年与老年肠癌在基因突变谱方面的差异。特别是在按肿瘤突变负荷分层分析后，青年肠癌呈现出更高频率的驱动基因突变（如APC、KRAS和CTNNB1），揭示了年轻患者具有加速的肿瘤突变演化路径。” 他强调，这项研究印证了一个重要观点：“青年肠癌不是老年肠癌的年轻版，而是一种生物学上完全不同的癌症类型”的认知，因此针对青年患者，应建立独立的分子分型和精准治疗策略。我院大肠外2科博士研究生李金铭、潘烨栋、郭繁颖、博士后王长征、梁磊副主任医师、山东大学李培龙教授、浙江大学医学院附属第一医院梁文杰主任医师、我院大肠外2科廉朋主任医师为共同第一作者。我院大肠外2科主任李心翔教授、西班牙萨拉曼卡生物医学研究所José Perea教授、卡塔尔锡德拉医学中心Wouter Hendrickx教授、范德堡大学医学中心Andreana N. Holowatyj教授、Xingyi Guo教授、山东大学杜鲁涛教授、美国梅奥诊所Frank A Sinicrope教授为共同通讯作者，我院马延磊教授为最后通讯作者。来源：马延磊（大肠外2科）编辑：邵怡霖（来源：复旦大学附属肿瘤医院订阅号）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文胆管癌（Cholangiocarcinoma，CCA）是一种源自胆道的高度致命的恶性肿瘤，其特征在于长期暴露于高水平的胆汁酸（Bile acid，BA）中。癌症免疫疗法在胆管癌（CCA）中的疗效有限，但其潜在机制目前仍不清楚。2025 年 6 月 26 日，山东大学齐鲁医院徐云飞、张宗利、荆卫强、潘畅等人在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：Bile acids activate cancer-associated fibroblasts and induce an immunosuppressive microenvironment in cholangiocarcinoma 的研究论文。该研究表明，胆汁酸（Bile acid）可激活胆管癌中的癌症相关成纤维细胞（CAF），并诱导免疫抑制性微环境，为胆管癌的免疫治疗提供了潜在靶点。在这项最新研究中，研究团队揭示了过量的胆汁酸（BA）会特异性激活癌症相关成纤维细胞（CAF）上的胆汁酸受体 GPBAR1，从而高表达 CXCL10，增强胆管癌细胞的上皮-间质转化（EMT）和转移，并通过招募中性粒细胞在胆管癌中营造出免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。研究团队通过单细胞 RNA 测序分析发现，在胆管癌（CCA）中，癌症相关成纤维细胞（CAF）特异性表达胆汁酸受体 GPBAR1，而在其他所检测的癌症类型中则未见此现象。抑制 GPBAR1-CXCL10 信号轴可增强帕博利珠单抗（抗 PD-1 单抗）在多种胆管癌临床前模型中的疗效。此外，研究团队还发现，高水平的胆汁酸（BA）和 GPBAR1 表达上调，预示着胆管癌患者的不良预后和免疫治疗响应不佳。该研究的核心发现：胆汁酸-GPBAR1 信号轴重编程癌症相关成纤维细胞（CAF）以在胆管癌中建立免疫抑制性微环境；CAF 产生的 CXCL10 诱导中性粒细胞募集并维持其未成熟表型；靶向 GPBAR1 或 CXCL10 可减轻胆管癌的免疫抑制并增强抗 PD-1 单抗的疗效；GPBAR1-CXCL10 信号轴通过激活 CXCR3 促进胆管癌细胞的上皮-间质转化（EMT）；总的来说，这项研究揭示了胆汁酸的免疫抑制机制，并确定 GPBAR1 和 CXCL10 为胆管癌免疫治疗的潜在靶点。论文链接：https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00226-0设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

芳环作为有机分子骨架最基本的结构之一，广泛存在于药物分子和化工原料之中。然而，由于其 共轭和稳定的环状结构，芳环的选择性开环断裂转化一直面临着键能高（147 kcal/mol）、活性低和选择性难以控制等挑战，是有机化学领域公认的重大科学难题之一。虽然自然界通过酶催化能够实现芳环的氧化开环代谢，但是该过程比较复杂，限制了其大规模应用。而在工业生产过程中，石油芳烃裂解和煤炭芳烃液化所依赖的氢化裂解技术往往需要极高的反应温度，且选择性较差。相比之下，化学催化过程具有原料来源丰富，增值转化等优点，但是如何通过化学催化实现芳环的选择性开环十分具有挑战性，更是鲜有文献报道。图1 通过催化实现芳环的选择性开环断裂转化的挑战2021年7月19日，国际顶级期刊《Nature》在线刊登了北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室焦宁教授联合加州大学洛杉矶分校K. Houk教授团队关于芳环选择性催化断裂转化的突破性研究成果，首次解决了惰性芳香化合物难以选择性催化开环转化的重大科学难题！相关研究成果以“Cleaving arene rings for acyclic alkenylnitrile synthesis”为题，发表在《Nature》上。论的文第一通讯单位为北京大学天然药物及仿生药物国家重点实验室。北京大学药学院焦宁团队17级博士生邱旭、16级联合培养博士生吴昊、南开大学18级硕士生桑岳迁为共同第一作者，加州大学洛杉矶分校理论计算化学家K. Houk教授与北京大学焦宁教授为论文的共同通讯作者。在该研究工作中，研究团队巧妙设计了铜催化的级联活化策略，开发出一种新型的催化惰性碳碳键活化模式：通过产生高活性的双氮宾中间体，首次完成了对苯胺等一系列芳烃衍生物的高选择性开环断裂转化，并实现了对高附加值烯基腈类化合物的高效合成。只需要再经过进一步反应，就可以合成用来制备尼龙66的己二腈等原料。该研究不仅实现了温和条件下芳环选择性断裂开环转化，有望为来自原油和煤炭的简单芳烃的高值转化提供新的途径，也会为生物质的降解利用、为功能材料分子及药物活性分子的修饰提供新方法图2. 芳烃衍生物的级联活化催化开环断裂及转化应用“芳环由于其电子共轭特性，结构非常稳固，难以开环断裂转化。就像一块玉石原石，如果不经过切割打磨，难以做成精美的玉器。但自芳环发现以来，科学家一直没有找到切开芳环转化的温和方法，就像找不到切割打磨玉石的工具。” 焦宁教授说道。“而我们的研究成果就像是找到了精准切割原石的‘激光刀’，可以高效实现一些取代芳环的切割开环转化。“据悉，焦宁教授自回国以来，带领团队以基于简单来源分子为原料的简洁、高效合成方法学为主要研究内容，通过惰性 C-H/C-C 键活化与重组、自由基反应等过程，发展新的方法学，为活性分子或复杂分子的合成提供简洁、高效途径。值得一提的是，早在2019年12月5日，焦宁教授团队独辟蹊径，首次利用硝基甲烷作为简单易得、安全稳定的氮源，完成了施密特反应中叠氮试剂的替代，实现了高附加值酰胺及腈类化合物的高效合成，该成果以Research Report的形式，在线发表在国际顶级期刊《Science》，题为“Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles”。该研究不仅使施密特反应摆脱了对叠氮试剂的依赖，解决了酰胺合成中存在的问题，而且对硝基化合物的应用提供了新的思路，并有望为进一步新反应的发现提供新的策略。参考文献：Qiu, X., Sang, Y., Wu, H. et al. Cleaving arene rings for acyclic alkenylnitrile synthesis. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03801-y作者简介1999年本科毕业于山东大学化学院，获学士学位；2004年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位（导师：麻生明 院士）。2004年至2006年，在德国Max-Planck-Institut für Kohlenforschung（马普煤炭研究所）从事博士后研究（指导教授：Manfred T. Reetz 教授）。2007年1月回国，工作于北京大学药学院、天然药物及仿生药物国家重点实验室。2012年至今，任天然药物及仿生药物国家重点实验室副主任。曾获中国化学会青年化学奖（2010）、Asian Core Program Lectureship Award (2011 Singapore；2012 Japan & Thailand)、国家杰出青年基金（2013）、Thieme Chemistry Journals Award (2013)、教育部长江学者特聘教授（2015）、中国化学会-巴斯夫公司青年知识创新奖 (2017) 等学术奖励与项目资助。入选中组部首批青年拔尖人才计划（2012）、科技部“创新人才推进计划”中青年科技创新领军人才（2016）、国家“万人计划”科技创新领军人才（2019）等人才计划。曾任 Heterocyclic Communication、《中国药学》、Scientific Reports 等杂志编委，2017年7月起任 Chinese Journal of Chemistry 副主编；2021年1月起担任Chemical Science副主编。研究兴趣主要包括：1) 绿色化学（氧气氧化与活化、氧合反应、氮合反应、卤化反应）；2) 自由基化学及地球丰产过渡金属催化；3）基于内源性物质进行先导药物发现，寻求生物活性分子合成新途径、新方法。迄今为止，已在Science、Nature、Nature catalysis、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等国际著名学术刊物发表论文150余篇。