Shandong University

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 对我国与美国、欧盟、日本为代表的其他 ICH 主要国家和地区的现行法规和当 前监管实践的对比，提炼在药品注册检验方面的差异，以供我国持续调整和改进药品注册检验 管理的参考借鉴。为了突出相关信息和因素，以表格形式归纳如下。 对比所示，我国长期以来将药品注册检验的实验研究过程作为核准药品注册标准的检验技术支撑，在当前监管实践中，进口药品标准复核研究工作具有为口岸药品检验提供科学实验基础，使制药企业遵循我国的监管要求的历史意义。 但其他 ICH 国家和地区并不将药品注册检验作为常规的注册管理要求，仅在涉及批签发或者有因的特别情形下在注册审评过程中要求检验，注册标准的核定工作也主要基于对申报资料的技术审评，而非对样品的实验室检验。 另一方面，我国的药品上市后监管以药品注册标准为判定假药、劣药的依据，假药、劣药 的处罚决定应当依法载明药品检验机构的质量检验结论，官方药检机构的检验是我国药品上市后监管的重要措施。 因此，在药品注册审评过程中会格外关注核准的药品注册标准在上市后官方药检机构开展监管检验的实验室适用性。可见，在讨论其他 ICH 国家和地区药监实践对药品注册检验管理的调整改进的借鉴意义时，也需进一步研究其上市后药品检验的要求。如下表归纳: 我国投入巨大的行政和技术资源、由官方药检机构开展上市药品的质量抽查检验。相较之下，除了批签发管理的疫苗、血液制品等药品外，其他 ICH 国家和地区则更偏向于要求持有人履行责任，确保药品质量并上市药品的放行检验。 国外经验对我国药品注册检验管理的启示 通过前述药品注册检验要求方面中国与 ICH 其他国家对比的异同，值得借鉴的启示如下: 在临床试验申请阶段，我国与美国、欧洲和日本基本一致，临床试验申请审评过程中均不要求开展药品注册检验(疫苗等特殊情形除外)，否则难以实现较快完成临床试验的审评审批。 我国自 1978 年开始要求药物临床试验申请注册检验，到 2007 年免除了除生物 制品外的药物临床试验申请的注册检验，再到 2018 年免除了除疫苗外的所有药物临床试验申请的注册检验，是一个基于风险考虑逐步探索、逐步放开的过程。这个过程既是药品监管科学的发展，也与我国制药行业的整体合规水平以及监管合规整顿成果相关。 行业更有序的发展现状能够支撑基于风险考虑采取的更高效的监管措施，取消注册检验， 显著地加快了临床试验申请的审评审批速度(从 2017 年首轮审评审批平均用时约为 120 个工作日，到当前 60 工作日内完成审评审批)，有力促进了新药创制和中国参与新药全球同步 研发，更好地满足了患者用药需求。 • 在上市许可申请阶段，1978 年至今，上市许可申请审评时我国一直将药品注册检验尤其是标准复核的实验研究作为核定药品注册标准的技术依据 。虽然通过工作程序的调整和优化，将注册审评和注册检验由依次串行调整为大致的同时并行开展，并且允许将注册检验前置于上市许可申请提交前开展，但囿于实验研究客观上的耗时周期、尤其是新分析方法转移时不可避免的实验室适用性探索过程，药品注册检验仍是制约上市许可审评审批提速的关键步骤。与之相较，美国、欧洲和日本的监管实践具有借鉴意义: 1)· 美国· 尽管法律规定了 FDA 有权启动注册检验且申请人应留样备检，但除了审评阶段即启动批签发程序的生物制品外，FDA 在上市许可审评过程中鲜少实际启动检验。FDA 基于风险通常不启动上市许可申请注册检验、如有因情形可在审评过程中的现场检查时要求现场检验或者抽样送往 FDA 实验室检验、以及在上市许可申请审评期间 即通过FDA 实验室检验开展批签发相关工作的做法，值得我国借鉴。 2) 欧盟 与美国相似，欧盟虽有药品注册检验的法律依据，但实践中注册检验并非常规措施而是有因触发的特别措施。审评中发现问题启动检验与审评中发现问题启动检查的严重程度相当，并且一旦基于审评要求启动注册检验，审评员需制定具体的检验要求和方案，值得我国借鉴。 我国已有关于注册审评期间基于风险、基于审评需要启动检验和核查的规范性文件，但目前仅对启动核查的风险因素和风险等级给予较为明确的考虑，检验涉及的品种风险因素和等级判断，且研发生产主体合规因素和风险等级管理的指导原则尚在征求意见，尚缺乏针对启动注 册检验的风险因素和风险等级判定的细则。有必要参考欧盟的做法，基于明确的审评考虑启动注册检验，且一旦启动注册检验，应当针对审评需要的具体检验问题制定具体的检验要求和方案。 3) 日本 日本上市许可申请注册程序中并未设置注册检验的流程，日本要求药品批准上市后持有人必须在日本境内的实验室(持有人的自有实验室或者委外实验室)完成批 检验放行，持有人有责任管理批检验放行的实验室，且在上市许可申请中注明该实验室的做法，值得我国借鉴。 如前所述，美国、欧盟和日本均不对上市后变更启动注册检验。基于风险的考虑和开展注 册检验的目的，建议减少启动注册检验的上市后变更事项，尤其是对于不改变药品注册标准的 检项及检验方法、未产生超出现有药品注册标准控制范围的新的关键质量属性的药学变更(工艺变更、原辅包供应来源变更、生产场地变更等)可考虑不启动药品注册检验。 对于已有药品注册标准发生改变必须对其科学合理性重新复核、或者已有药品注册标准不足以检出变更产生的新的关键质量属性变化的情形，若确需通过药品注册检验的实验研究支持药品审评，则建议基于审评需要提出针对性的注册检验要求，制定结构化的检验要求细则以便持有人能够据此预见可能需要启动标准复核的检项和内容，并能够据此在提交变更补充申请前 提出前置的注册检验，减少注册检验对审评审批时限的影响。 此外，除了上述质控技术因素外，还建议将药品研发生产主体的合规因素纳入启动药品注 册检验、尤其是上市后变更启动药品注册检验的考虑，审评过程中基于企业的合规情况建立信用记录，对合规情况良好的企业减少药品注册检验。 • 在药品上市流通过程中，我国更加依赖各级药检机构进行上市药品质量抽查检验和口岸药检机构进行药品进口通关抽查检验。相较而言，美国、欧盟和日本更强调药品持有人的责任，包括由持有人完成上市销售药品的检验以确保药品质量。 参考文献：药品注册检验管理相关问题研究， RDPAC，2023.12 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界

✦ 美国感染性疾病周（IDWeek）是全球感染病学领域的顶级学术盛会 ✦ IDWeek 2024以壁报形式展示了盟科药业产品康替唑胺和康替唑胺磷酸盐的四项研究结果 美国感染性疾病周（IDWeek）是全球感染病学领域的顶级学术盛会，每年吸引近万名专家学者分享交流最新研究成果和诊疗进展。IDWeek 2024已于美国时间10月16日-20日在洛杉矶召开，本次大会以壁报形式展示了上海盟科药业股份有限公司（“盟科药业”，688373.SH）产品康替唑胺和康替唑胺磷酸盐的四项研究结果。 四项研究概况如下 康替唑胺替代利奈唑胺治疗耐多药/利福平耐药结核病患者临床研究[1] 本研究是一项纳入2022年1月至2024年1月在山东大学附属山东省公共卫生临床中心使用含利奈唑胺方案发生不良反应而换用含康替唑胺方案的13例耐多药/利福平耐药结核病患者进行的回顾性研究。研究结果显示，康替唑胺在骨髓抑制、神经毒性等方面优于利奈唑胺，并且在安全性和疗效方面均表现良好。这些初步数据为康替唑胺在治疗耐药结核病患者中的潜力提供了初步支持，由于纳入病例较少，未来需进一步扩大样本量及完善临床试验，进一步证实康替唑胺在治疗耐多药/利福平耐药结核病患者中的疗效及安全性。 康替唑胺在脊柱感染患者中的应用[2] 本研究是一项单中心、回顾性研究，共纳入了7例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）所致脊柱感染性疾病患者，所有患者均经历了使用利奈唑胺治疗发生血小板下降而换用康替唑胺。研究发现，口服康替唑胺治疗2周后患者血小板水平获得恢复，并在治疗结束后评估展示良好的临床疗效及安全性。康替唑胺有望成为脊柱感染性疾病患者的一种更为安全有效的治疗方案，并需要更多的研究予以证实。 β-磷酸三钙/硫酸钙负载康替唑胺磷酸盐（MRX-4）对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜的抗菌效力、预防和杀灭效果[3] 本研究对存在MRSA（ATCC43310）感染的情况下，对用β-磷酸三钙/硫酸钙（β-TCP/CS）或CS负载的康替唑胺磷酸盐（C）和万古霉素（V）与庆大霉素（G）联合使用的药物洗脱动力学进行了评估。结果显示，C+G和V+G对MRSA生物膜的预防和杀灭效果相似，但C+G的抗菌效力持续时间要长于V+G。目前还需进一步开展临床试验，以确定康替唑胺磷酸盐能否局部应用于骨关节感染的治疗。 康替唑胺在大鼠异物骨髓炎模型中对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的作用[4] 本研究评估了康替唑胺在大鼠异物骨髓炎模型中的体内活性。结果表明，康替唑胺在大鼠异物骨髓炎模型中对MRSA有效，减少了骨中的细菌负荷。 参考文献（滑动查看） [1]Tingting Chang, Yuxia Zhang, Yanming Sun, Zhiyuan Zhao, Fengxia Liu, Yu Xiong. Department of Tuberculous VII, Shandong Public Health Clinical Center Affiliated to Shandong, Jinan, Shandong, China. Safety and Efficacy of Replacement with Multidrug-Resistant/Rifampicin-Resistant Tuberculosis Who are Intolerant to Linezolid-Containing Regiments: a Retrospective Case Analysis [2]Bo Wei, Xiucui Zhang, Jianrong Wang. Department of Infectious Diseases, Changzheng Hospital, Second Military Medical University. Contezolid in Patients with Spinal lnfections [3]Nan Jiang, Peng Chen, Xin Zhang, Hao-yang Wan, Guan-qiao Liu, Qing-rong Lin, Bin Yu. Guangdong Institute of Orthopaedics & Traumatology, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou, 510515, PR China. β-tricalcium phosphate/calcium sulfate loaded with contezolid for antimicrobial potency, prevention and killing efficacy of MRSA biofilm [4]Melissa J. Karau, Sebastian Herren, Christina Koscianski, Kerryl Greenwood-Quaintance, Jay Mandrekar, Robin Patel. Mayo Clinic. Contezolid is Active against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus in Experimental Rat Foreign Body Osteomyelitis. https://idweek2024.eventscribe.net/searchbyposterbucket.asp?f=PosterSessionName&pfp=BrowsebyPosterSession 关于康替唑胺与MRX-4 康替唑胺片（商品名：优喜泰®）是盟科药业自主设计和开发的新一代噁唑烷酮类抗菌药，可用于治疗多重耐药革兰阳性菌引起的感染，于2021年6月1日通过国家药品监督管理局优先审评审批程序批准上市，并于同年12月通过国家医保谈判纳入2021年国家医保目录（乙类）。2023年康替唑胺片再次通过国家医保评审，顺利续约，纳入2023年国家医保目录。 与此同时，盟科药业持续推进康替唑胺前药注射剂型MRX-4的临床试验，MRX-4在体内转化为康替唑胺发挥疗效，极大拓展了临床使用场景，预期获批上市后可以为重症患者和不适宜口服给药的患者提供更多用药上的便利。 关于盟科 成立于2007年，是一家以治疗感染性疾病为核心，拥有全球自主知识产权和国际竞争力的创新型生物医药企业，致力于发现、开发和商业化针对未满足临床需求的创新药物。自成立之初，公司一直秉承“以良药求良效”的理念，聚焦全球日益严重的细菌耐药性问题，以解决临床难题、差异化创新为核心竞争力，目标为临床最常见和最严重的耐药菌感染提供更有效和更安全的治疗选择。更多信息，敬请访问盟科药业官方网站www.micurxchina.com，或订阅盟科药业中国官方微信。 声明： 1. 以上研究内容均来源于公开发表论文，不代表本平台观点或立场。本文旨在促进医药信息的沟通与交流，非广告用途。相关信息并非针对患者，仅供医疗卫生专业人士参考之用。 2. 本文所包含的任何医疗医药信息只作为科学信息以供参考，不能取代向医生或其他有资格的医疗卫生专业人士进行的咨询，不能替代医生或医疗卫生专业人士提供的医疗建议，也不应被视为诊疗建议。若您想了解具体疾病诊疗信息，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 3. 本公司不对任何药品和/或适应症作推荐。 4. 本公司对本文内容的准确性、时效性和完整性不做任何形式的保证或承担任何责任。 前瞻性声明： 本新闻稿中包含若干前瞻性陈述，该等前瞻性陈述并非历史事实，为公司基于当前所掌握的数据和信息对未来事件所做的预测或期望。“预期”、“相信”、“继续”、“可能”、“估计”、“期望”、“有望”、“打算”、“计划”、“潜在”、“预测”、“预计”、“应该”、“将”、“拟”、“会”和类似表达旨在识别前瞻性陈述，但并非所有前瞻性陈述都包含这些识别词。这些前瞻性陈述涉及已知和未知的不确定性和其他重要因素，可能因受到政策、研发、市场及监管等不确定因素或风险的影响，而导致实际结果与前瞻性陈述有重大差异。请现有或潜在的投资者审慎考虑可能存在的风险，并不能完全依赖本新闻稿中的前瞻性陈述。本新闻稿中包含的任何前瞻性陈述仅代表截至本新闻稿发布之日的情况。除非法律要求，本公司无义务因新信息、未来事件或其他情况而对本新闻稿中任何前瞻性陈述进行更新或修改。

本文作者：曾文亮博士，迪哲医药CMCRA副总监 NDA 代号 217639 申请人 Stemline Therapeutics, Inc.  剂型 片剂 规格 345mg和86mg 途径 口服 每日最大剂量 345mg 原研/OTC 原研 拟定适应症 ORSERDU是一种选择性雌激素受体拮抗剂，用于治疗内分泌治疗后疾病进展绝经后女性和男性，阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌， 产品描述 345mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 86mg：速释，浅蓝色，无刻㡾，椭圆形薄膜包应双凸片，一面印有“MH”，另一面无印字。 联合包装产品信息 无 包装信息 Elacestrant，红外薄膜包衣片剂、86mg和345mg包装在高密度聚乙烯（HDPE）瓶中，带有儿童防护（CRC）封口，并带有感应热密封衬。 储存条件 在20°C至25°C（68°F至77°F）下储存。允许在15°C至30°C（59°F至86°F）的偏移。[见USP控制室温] 企业Stemline Therapeutics寻求拟定的ORSERDUT (elacestrant)片剂批准，用于治疗-阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌。 Elacestrant是一种选择性雌激素受体拮抗剂，在IND-124748下开发的新分子实体。Elacestrant 二盐酸盐是一种BCS 4类药物。拟定的Elacestrant片是一种速释制剂，未刻㡾，浅蓝色薄膜包衣片剂，含有86mg或345mg的elacestrant（游离碱）。 支持本NDA的临床包括关键阶段3研究（RAD1901-308）和2个支持阶段1研究（研究005和研究106）和关键BE研究（RAD1901-116）。 本文主要内容来自于FDA的审评报告：PRODUCT QUALITY REVIEW(S)，共32页。 与原料药粒度相关的溶出方法区分力考察 基于PSD数据（参考模块3.2.P.2中表4）对于已用于临床批次片的API批次，PSD值的范围分别为D90 XX u m，D50 XX u m，D10 XX u m。拟定的溶出方法尚未展示出区分最小粒度原料药生产的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）和最大粒度原料药生的片剂（D10：XX um，D50：XXum，和D90：XXum）。 尽得早期批次存在变异，但在粒度范围内原料药生产的所有临床批次片剂的溶出在30分钟都大于拟定的Q值。因此FDA建议原粒度范围设定在多批次均值上下3倍SD范围，如此体现临床批次用到的原料药粒度范围特性。 溶出方法验证 拟定的QC溶出方法已就色谱法进行了验证。溶出方法参数的耐用性（0.01 N HCI与XX N HCI）和桨速（XX rpmvs 75 rpm）在两种规格片剂得到了验证。在临床和注册/稳定性批次上，拟定溶出方法的溶出数据证明了方法的可重复性、可重现性和耐用性。 溶出标准 企业提定的溶出接受标准为Q=XX%（XX分钟）被认为是宽松的，不被FDA接受。在补充的资料中（SDN-29），企业澄清到，关键BE批次是2020年12月生产的，临床试验使用时间为2021年4月至7月。 在补充资料中（SDN-43）中，企业接受了FDA建议，并将溶出接受标准修订为“30分钟，NLTXX（Q）”。企业更新了P.5.1章节，包括新拟定的质量标准，FDA认为补充的资料是是充分的。 溶出方法和接受标准的临床相关性（例如，IVIVR，IVIVC，计算机模型，体内小范围） 数据评估不同处方的PK：在PK研究（RAD1901-112）中，对两种具有不同片剂硬度的400mg拟商业配方进行了评估（表3）（在空腹或进食条件下），并与临床3期临床批次（在进食条件下）进行了比较。 两种变更片剂的PK结果（AUC、Cmax、Tmax和T1/2）在空腹或进食条件下是一致的，与临床3期临床批次（在进食条件下）对比，其是满足生物等效性标准。低硬度拟商业片剂和临床3期片剂的溶出曲线图（图3）在15分钟内完全溶出，而高硬度拟商业片剂在30分钟内完全溶出。 这表明30分钟前溶出差异不太可能影响体内性能，因为尽管片剂硬度不同，处方也发生了变化，但3种不同工艺批次被证明会产生类似的PK结果。 图3:Elacestrant 剂片，400mg，中试PK的低硬度和高硬度原型（处方E）及临床3期对比批次（配方D）的溶出曲线 表3:中试PK（RAD1901-112）原型（处方E，批次M11145和M11152）和临床3期对比批次（配方D：批次CDYDC）片剂的硬度，400mg 处方桥接 表4列出了所有临床试验处方的列表。该表概述了该药物开发过程中所做的变更，以及早期临床、1期和3期（处方D）、中试PK（处方E）和拟业商业化处方（处方F）之间的比较。最终的商业化处方（处方F）有不同的处方和生产场地。基于关键临床BE研究[RAD1901-116]，建立了临床和拟商业化药物之间的桥接。 「解读」 尽管Elacestrant属于难溶性化合物，在可预见的溶出方法开发中，所有临床批次，其原料药粒度各有不同，但没有显示出可见的溶出区分行为，在30分钟都满足拟定的Q值。因此FDA建议，原料药的粒度接受标准使用多批临床批次的平均值加减3倍的SD值。 企业接受FDA的建议，修订了溶出方法Q值时间点，并更新了M3模块中相应的质量标准和方法章节内容。 企业同时对比了不同临床阶段，不同处方，以及不同硬度的片剂溶出曲线数据，发现低硬度，中等硬度的溶出曲线基本相拟，高硬度的溶出在前30分钟表现出明显的差异，但在30分钟都满足拟定的接受标准；上述三种批次在PK研究中没有表现出明显的差异，即PK数据相似。从中可以看出即使体外溶出表现出了不同的批次，体内PK数据没有差异，说明溶出表现与临床没有相关性，即溶出方法开发考虑为质量控制，即可满足方法要求，不必要考虑体内的相关性。 作者精彩原创集锦 1、创新药研发中原料药工艺与沟通交流常见难点 2、创新药研发中「制剂工」常见难点 3、创新药研发中「变更」相关难点 4、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（1） 5、创新药研发中「质量分析控制」相关难点（2） 6、创新药研发难点分析与CMC研究策略探讨 7、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）原料药变更的问答》浅析 8、FDA：原料药中亚硝胺风险评估的最新观点 9、亚硝胺「传奇」：5年来监管和制药界的反思 10、【学习笔记】2023年度CDE审评报告 11、FDA审评：吡托布鲁替尼的药学变更桥接(完) 12、CDE：ICH指南在国内的实施概况 13、「解读」FDA审评：repotrectinib胶囊5次CMC会议内容 14、FDA：IND阶段CMC关注点 15、药品注册检验难点与建议 16、最新 FDA 人用药物亚硝胺杂质指南更新的「底层」参考 曾文亮 博士 迪哲医药CMCRA副总监，公众号“文亮频道”主理人。 山东大学本科与硕士，上海中医药大学博士。   近20年药物研发经验，擅长新药研发与注册申报，近5年积累了近十个小分子新药中美IND申报成功和两个1类抗肿瘤新药上市申报成功经验。先后任职于某大型CRO医药研发公司、USP大中华区研发中心和港资原料药厂等，主导过MNC质量研究项目、USP各论更新和药厂QC实验室通过国家GMP检查和WHO审计。   受中国医药保健品进出口商会邀请在二十二届世界制药原料药中国展（CPHI）主导策划了“小分子创新药质量研究和注册策略”沙龙并发表主题演讲；同时受专业药学论坛邀请发表了《创新药质量研究要点和案例分析》、《中美新药申报沟通交流常见问题和案例分析》、《亚硝胺杂质的FDA和EMA控制策略》、《分析方法开发，验证和转移的统计学评价》和《FDA483中清洁验证的典型案例分析》等十余次主题演讲。   更多精彩内容可关注： ▲ 关注文亮频道，探索未知世界