A Phase 3 Study of Lenti-D Drug Product After Myeloablative Conditioning Using Busulfan and Fludarabine in Subjects ≤17 Years of Age With Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD)

The purpose of this study is to evaluate the efficacy and safety of Lenti-D Drug Product (also known as elivaldogene autotemcel or Skysona, hereafter referred to as eli-cel) after myeloablative conditioning with busulfan and fludarabine in participants with CALD. A participant's blood stem cells will be collected and modified (transduced) using the Lenti-D lentiviral vector encoding human adrenoleukodystrophy protein. After modification (transduction) with the Lenti-D lentiviral vector, the cells will be transplanted back into the participant following myeloablative conditioning. Enrollment and treatment in Study ALD-104 have been completed and further enrollment in this study is not expected, although participants follow-up remains ongoing in the long-term follow-up Study LTF-304 (NCT02698579).

开始日期2019-01-24

申办/合作机构

bluebird bio, Inc.

NCT01896102 / Completed临床2/3期

A Phase 2/3 Study of the Efficacy and Safety of Hematopoietic Stem Cells Transduced With Lenti-D Lentiviral Vector for the Treatment of Cerebral Adrenoleukodystrophy (CALD)

This trial assessed the efficacy and safety of autologous cluster of differentiation 34 (CD34+) hematopoietic stem cells, transduced ex-vivo with Lenti-D lentiviral vector (also called elivaldogene autotemcel or eli-cel), for the treatment of cerebral adrenoleukodystrophy (CALD). A participant's blood stem cells were collected and modified (transduced) using the Lenti-D lentiviral vector encoding human adrenoleukodystrophy protein. After modification (transduction) with the Lenti-D lentiviral vector, the cells were transplanted back into the participant following myeloablative conditioning. Participants in this study will be continuously followed in study LTF-304.

开始日期2013-08-21

申办/合作机构

bluebird bio, Inc.

100 项与 Elivaldogene Autotemcel (Bluebird Bio) 相关的临床结果

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100 项与 Elivaldogene Autotemcel (Bluebird Bio) 相关的转化医学

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100 项与 Elivaldogene Autotemcel (Bluebird Bio) 相关的专利（医药）

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项与 Elivaldogene Autotemcel (Bluebird Bio) 相关的文献（医药）

2024-11-01·HUMAN GENE THERAPY

Blood Cancers Reported in Seven Children Dosed with SKYSONA™

Article

作者: Philippidis, Alex

2024-10-10·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy

Article

作者: Sevin, Caroline ; Musolino, Patricia L ; McNeil, Elizabeth ; De Oliveira, Satiro ; Platzbecker, Uwe ; Kühl, Jörn-Sven ; Sankar, Raman ; Duncan, Christine N ; Dietz, Andrew C ; Folloni Fernandes, Juliana ; Smith, Nicholas ; Aubourg, Patrick ; Dalle, Jean-Hugues ; Amartino, Hernan ; Gupta, Ashish O ; Loes, Daniel J ; Demopoulos, Laura ; Lund, Troy C ; Eichler, Florian ; Orchard, Paul J ; Thrasher, Adrian J ; Downey, Gerald F ; Gissen, Paul ; Hussain, Shaun A ; Williams, David A ; Thakar, Himal L

BACKGROUND:

Cerebral adrenoleukodystrophy is a severe form of X-linked adrenoleukodystrophy characterized by white-matter disease, loss of neurologic function, and early death. Elivaldogene autotemcel (eli-cel) gene therapy, which consists of autologous CD34+ cells transduced with Lenti-D lentiviral vector containing ABCD1 complementary DNA, is being tested in persons with cerebral adrenoleukodystrophy.

METHODS:

In a phase 2-3 study, we evaluated the efficacy and safety of eli-cel therapy in boys with early-stage cerebral adrenoleukodystrophy and evidence of active inflammation on magnetic resonance imaging (MRI). The primary efficacy end point was survival without any of six major functional disabilities at month 24. The secondary end points included overall survival at month 24 and the change from baseline to month 24 in the total neurologic function score.

RESULTS:

A total of 32 patients received eli-cel; 29 patients (91%) completed the 24-month study and are being monitored in the long-term follow-up study. At month 24, none of these 29 patients had major functional disabilities; overall survival was 94%. At the most recent assessment (median follow-up, 6 years), the neurologic function score was stable as compared with the baseline score in 30 of 32 patients (94%); 26 patients (81%) had no major functional disabilities. Four patients had adverse events that were directly related to eli-cel. Myelodysplastic syndrome (MDS) with excess blasts developed in 1 patient at month 92; the patient underwent allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation and did not have MDS at the most recent follow-up.

CONCLUSIONS:

At a median follow-up of 6 years after lentiviral gene therapy, most patients with early cerebral adrenoleukodystrophy and MRI abnormalities had no major functional disabilities. However, insertional oncogenesis is an ongoing risk associated with the integration of viral vectors. (Funded by Bluebird Bio; ALD-102 and LTF-304 ClinicalTrials.gov numbers NCT01896102 and NCT02698579, respectively.).

2024-10-10·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy

Article

作者: Dietz, Andrew C ; Colvin, Richard A ; Gupta, Ashish O ; Grzywacz, Bartosz ; Prasad, Vinod K ; Parsons, Geoffrey ; Eichler, Florian S ; Bledsoe, Jacob R ; Orchard, Paul J ; Pierciey, Francis J ; Harris, Marian H ; Beckman, Amy ; Downey, Gerald F ; Lodaya, Ankit ; Kinney, Melissa A ; Kühl, Jörn-Sven ; Slauson, Sarah ; Floro, Nicole ; Williams, David A ; Foos, Marianna ; Bonner, Melissa ; Thakar, Himal L ; Duncan, Christine N

BACKGROUND:

Gene therapy with elivaldogene autotemcel (eli-cel) consisting of autologous CD34+ cells transduced with lentiviral vector containing ABCD1 complementary DNA (Lenti-D) has shown efficacy in clinical studies for the treatment of cerebral adrenoleukodystrophy. However, the risk of oncogenesis with eli-cel is unclear.

METHODS:

We performed integration-site analysis, genetic studies, flow cytometry, and morphologic studies in peripheral-blood and bone marrow samples from patients who received eli-cel therapy in two completed phase 2-3 studies (ALD-102 and ALD-104) and an ongoing follow-up study (LTF-304) involving the patients in both ALD-102 and ALD-104.

RESULTS:

Hematologic cancer developed in 7 of 67 patients after the receipt of eli-cel (1 of 32 patients in the ALD-102 study and 6 of 35 patients in the ALD-104 study): myelodysplastic syndrome (MDS) with unilineage dysplasia in 2 patients at 14 and 26 months; MDS with excess blasts in 3 patients at 28, 42, and 92 months; MDS in 1 patient at 36 months; and acute myeloid leukemia (AML) in 1 patient at 57 months. In the 6 patients with available data, predominant clones contained lentiviral vector insertions at multiple loci, including at either MECOM-EVI1 (MDS and EVI1 complex protein EVI1 [ecotropic virus integration site 1], in 5 patients) or PRDM16 (positive regulatory domain zinc finger protein 16, in 1 patient). Several patients had cytopenias, and most had vector insertions in multiple genes within the same clone; 6 of the 7 patients also had somatic mutations (KRAS, NRAS, WT1, CDKN2A or CDKN2B, or RUNX1), and 1 of the 7 patients had monosomy 7. Of the 5 patients with MDS with excess blasts or MDS with unilineage dysplasia who underwent allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation (HSCT), 4 patients remain free of MDS without recurrence of symptoms of cerebral adrenoleukodystrophy, and 1 patient died from presumed graft-versus-host disease 20 months after HSCT (49 months after receiving eli-cel). The patient with AML is alive and had full donor chimerism after HSCT; the patient with the most recent case of MDS is alive and awaiting HSCT.

CONCLUSIONS:

Hematologic cancer developed in a subgroup of patients who were treated with eli-cel; the cases are associated with clonal vector insertions within oncogenes and clonal evolution with acquisition of somatic genetic defects. (Funded by Bluebird Bio; ALD-102, ALD-104, and LTF-304 ClinicalTrials.gov numbers, NCT01896102, NCT03852498, and NCT02698579, respectively.).

252

项与 Elivaldogene Autotemcel (Bluebird Bio) 相关的新闻（医药）

2024-12-02

·佰傲谷BioValley

蓝鸟的噩耗，FDA介入调查血癌高发风险

上周，美国FDA表示，正在对蓝鸟生物（bluebird bio）的基因治疗Skysona进行调查，关于其治疗后患者血液系统恶性肿瘤的严重风险。 Skysona是一款基于慢病毒的造血干细胞基因治疗，于2022年9月获得FDA加速批准上市，用于治疗早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）。Skysona于2021年7月获得欧盟批准用于治疗CALD。自FDA批准Skysona以来，FDA收到了多例患者接受Skysona治疗后发生血液系统恶性肿瘤报告，包括危及生命的骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病病例。血癌病例似乎与Skysona治疗有关，临床试验报告，血癌在治疗后的14-92个月内诊断。此前，FDA已经为Skysona贴上了可能致癌的黑框标签，并在后来的更新标签中，指出临床试验中给药的67名患者中有6例患上了血癌。现在，FDA正在介入调查Skysona血液系统恶性肿瘤的已知风险，并伴有严重后果，包括住院、需要同种异体造血干细胞移植和死亡等，并正在评估采取进一步监管行动的必要性。鉴于血液系统恶性肿瘤的风险，在决定接受Skysona治疗患儿之前，应仔细考虑代替疗法，包括同种异体造血干细胞移植。可能是慢病毒缺陷今年10月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了一项研究文章，概述了有7名患儿在接受Skysona后相继诊断出血液系统恶性肿瘤，包括6例骨髓增生异常综合征（MDS）和1例急性髓系白血病（AML）。文章中，研究人员认为，血癌的发病可能与Skysona使用的慢病毒相关。 Skysona是一种自体的造血干细胞基因治疗，在离体通过Lenti-D慢病毒将ABCD1基因转导到患者自体的造血干细胞内，然后将经过基因工程的造血干细胞回输到患者体内，使其发挥作用。而Lenti-D载体有个特征，其具有一个MNDU3启动子/增强子元件以驱动ABCD1在多种细胞类型（包括脑巨噬细胞、小胶质细胞和造血干细胞）中的表达。然而，这种元件来自于修饰的骨髓增生性肉瘤病毒（MPSV），是长末端重复（LTR）增强子-启动子。这意味着整合到宿主基因组中的前病毒包含一个来自长末端重复的完整启动子-增强子。这种完整的增强子确实具有驱动附近内源基因的表达的潜力。原癌基因的突变很有可能是基因过度表达引起的遗传不稳定导致的。延伸阅读：慢病毒载体或存在缺陷，7人患上血癌目前，患者正在受到非常密切的跟踪，这些家庭都受到了良好的教育，他们都知道这些所有的案件。在此之外，还有一名NIH血液学家的评论，他表示随着时间的推移，可能还会有更多的血癌病例出现。这个说法得到了该文章的主要作者Christine Duncan的肯定。不过，对于CALD患者面临的死亡危机——骨髓移植难以找到HLA适配型，就算找到了也会可能会发生GVHD，因此Skysona还是CALD患者目前的最优选择，尽管存在致癌风险。小结 FDA的介入调查，对于蓝鸟来说，可谓是雪上加霜。本来Skysona的商业进展就缓慢，蓝鸟在上个月表示，今年到目前为止，共有5名患者开始使用Skysona。这消息一出，可能会加剧Skysona的销售压力。而对于已经两度贷款的蓝鸟来说，其基因治疗产品的致癌风险，可能会导致一系列后续问题，其他的基因治疗产品会不会收到相关影响？是否会影响潜在的还债计划？延伸阅读：蓝鸟再度贷款产品上市救不了命参考资料： 1.https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/fda-investigating-serious-risk-hematologic-malignancy-following-skysona-elivaldogene-autotemcel 2.https://endpts.com/fda-is-looking-into-hematology-risks-after-patients-take-bluebirds-skysona-gene-therapy/ 本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · · · ·

基因疗法上市批准加速审批

2024-11-30

·药时代

因安全风险，300万美元天价基因疗法遭FDA调查

欢迎参加2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛！当地时间2024年11月17日，FDA发布公告，宣布将就经Skysona治疗后出现的血液系统肿瘤风险进行评估调查。图片来源：FDA官网 Skysona（elivaldogene autotemcel ，eli-cel ）为BlueBird 研发产品，于2022年9月获FDA加速批准上市，用于治疗一种罕见病——早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（Cerebral Adrenoleukodystrophy, CALD），治疗费高达300万美元。 FDA公告中指出，其的确收到了相关临床试验报告，显示一些CALD患者在经Skysona治疗后，出现了血液系统肿瘤病例（比如骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病）。并表示，FDA正在对已知的血液系统肿瘤风险（包括导致严重后果如住院、需要异基因造血干细胞移植以及死亡的风险）进行调查，并评估是否需要进一步的监管行动。事实上，治疗后出现的血液系统肿瘤风险是这款药的已知风险。早期FDA发布的相关审批文件中指出，血液系统肿瘤是Skysona的主要安全问题。在接受Skysona治疗的67名受试者中，已出现3例恶性肿瘤病例，其中有2例在治疗2年后出现。经分析，FDA认为出现血液系统肿瘤风险是由于Skysona所使用的慢病毒载体Lenti-D在原癌基因中的整合导致的结果。并认为，随着时间的推移，很可能还会有更多的类似病例出现。当时，基于临床的急迫需求和产品优异的疗效，FDA专家投票认为这款药的临床获益大于风险，并最终获加速批准上市。但考虑到安全风险，这款药被标注黑框警告。应黑框警告要求，使用Skysona后，患者应通过至少每3个月一次的全血细胞计数来密切监测患者是否有恶性肿瘤的证据，并在第一年内至少两次评估克隆扩增或优势情况，之后每年一次，如有临床指征，还应考虑进行骨髓评估。 FDA的此次公告意味着情况正朝着所有人都不愿意看到的方向发展，即随着时间的推移更多血液系统肿瘤病例出现了，由于这种风险有致死可能，因此需要进一步的调查并干预。公告中，FDA进一步呼吁使用Skysona治疗的患者，若治疗后检测到血液系统肿瘤，应积极向制造商报告，并将提供关于收集样本以作进一步测试的指示。参考资料： 1.FDA官网 2.其他公开资料封面图来源：pixabay 嘉宾阵容进一步升级！2024肝病新药联盟年会暨减重新药论坛（第二轮通知）往期推荐股价大跌80%！Outlook撞不完的南墙诺和诺德旗下诺和盈®正式国内上市，掀开中国肥胖防治新篇章写在全球肺癌关注月 | “筛、诊、治、管”：中国肺癌患者长生存再进一步版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击查看更多精彩!

基因疗法加速审批上市批准

2024-11-30

·药事纵横

年轻男孩在治疗后患血癌！Bluebird一款基因疗法遭FDA调查

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。美国食品和药物管理局（FDA）周三表示，它正在调查蓝鸟生物（bluebird bio）的Skysona（一种被批准用于治疗被称为脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的罕见疾病的基因疗法）后的“血液系统恶性肿瘤的严重风险”。监管机构的更新是在《新英格兰医学杂志》的一篇文章概述了第七例年轻男孩在治疗数月或数年后被诊断出患有血癌的病例一个月后发布的。科学家们假设这些病例可能与 Skysona 采用的慢病毒载体的设计有关。FDA 在周三的更新中表示，报告的病例“似乎与 Skysona 的治疗有关”，并且它们来自临床试验中的患者。该机构表示，骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病的报告，包括“危及生命的病例”，是在治疗后 14 至 92 个月被诊断出来的。Bluebird 的一位发言人在一封电子邮件中表示，FDA 的更新“不是由任何新的恶性肿瘤病例或其他安全更新推动的”。该公司发言人补充说，该公司“自首次发现这种风险以来，就一直与 FDA 就此进行接触”。监管机构表示，它正在调查“已知风险”并评估潜在的“进一步监管行动”。“鉴于血液系统恶性肿瘤的风险，提供者在决定治疗患有 Skysona 的儿童之前，应仔细考虑替代疗法，包括为拥有合适、愿意且可用的人类白细胞抗原（HLA）匹配供体的患者提供同种异体造血干细胞移植，”FDA 在其更新中说。Bluebird 于 2022 年获得了 FDA 对基因疗法的批准，并带有血液系统恶性肿瘤的黑框警告。FDA 随后在 4 月更新了标签，指出在临床试验中给药的 67 名患者中有 6 例患有癌症。“接受 Skysona 治疗的 CALD 患者的健康，或在诊断为 CALD 后正在考虑基因治疗的患者的健康是我们的首要任务，我们将继续遵循既定流程来调查和报告潜在的安全问题，”发言人周三表示。除了 10 月份的 NEJM 文章外，还有一位 NIH 血液学家的社论，他说随着时间的推移可能会出现更多病例。“不幸的是，我认为她是对的，”NEJM 研究的主要作者克里斯汀·邓肯（Christine Duncan）当时告诉 Endpoints News。“患者正在受到非常密切的跟踪。这些家庭都受到了很好的教育。他们都知道所有这些案件。本月早些时候，bluebird 表示，今年到目前为止已有 5 名患者开始使用 Skysona。该公司正在寻求额外的资金来维持自身发展。该公司本月表示，如果继续削减成本，重新谈判“关键合同”并继续“与 Hercules 合作”，该公司为其提供债务融资，它有足够的现金和等价物为新年第一季度的运营提供资金。来源：蓝鸟生物 -END- 2025CMC-CHINA药博会 • 展位火热预定中！

基因疗法临床研究

100 项与 Elivaldogene Autotemcel (Bluebird Bio) 相关的药物交易

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研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
肾上腺脑白质营养不良	欧盟	bluebird bio, Inc.	2021-07-16
肾上腺脑白质营养不良	冰岛	bluebird bio, Inc.	2021-07-16
肾上腺脑白质营养不良	列支敦士登	bluebird bio, Inc.	2021-07-16
肾上腺脑白质营养不良	挪威	bluebird bio, Inc.	2021-07-16

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02698579 \| NCT01896102 (ALD-102, Pubmed \| N Engl J Med) 人工标引	临床2/3期	肾上腺脑白质营养不良	32	Elivaldogene autotemcel (eli-cel) gene therapy	齋觸鑰襯憲襯蓋願觸構(壓鏇顧夢襯憲憲壓衊壓) = 廠構鏇獵選觸醖壓淵壓鑰壓糧簾製糧齋鹽製醖 (憲製簾壓構網憲鬱壓窪 ) 更多	积极	2024-10-10
NCT03852498 \| NCT01896102 (ALD-104, Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2024) 人工标引	临床2/3期	肾上腺脑白质营养不良 CD34+	67	Elivaldogene Autotemcel	齋選鏇構網壓範繭衊襯(夢齋餘鏇選夢蓋顧壓選) = Few SAEs were reported during mobilization/apheresis; incidence was expectedly higher in conditioning and neutropenic periods, consistent with myeloablative transplant. No patients developed sinusoidal obstruction syndrome or new seizures; all survived to hospital discharge. As of Sep 6, 2023, 5 patients who received eli-cel were subsequently diagnosed with myelodysplastic syndrome. 壓壓網鹹醖顧築製範襯 (遞淵顧淵繭鏇齋蓋鏇醖 )	积极	2024-02-01
ALD-102 \| ALD-104 \| ALD-103 (Tandem Meetings ASTCT and CIBMTR2022)	N/A	肾上腺脑白质营养不良	-	Elivaldogene Autotemcel (eli-cel; Lenti-D) Gene Therapy	觸鹽觸獵範鑰獵鏇願餘(觸選襯選襯築艱鏇願積) = 2 events occurred in ALD-104 選鏇蓋簾蓋糧遞鹽鬱簾 (廠壓襯襯鑰壓鬱廠窪觸 ) 更多	积极	2022-03-01
NCT01896102 (ALD-102, BusinessWire) 人工标引	临床2/3期	肾上腺脑白质营养不良	32	Elivaldogene Autotemcel	鬱積齋網鹹壓鬱鬱餘鑰(遞遞壓選鬱膚繭醖簾簾) = 鏇襯願餘襯選網築鹹獵醖餘簾廠鹽鹹鹽鹹選鹹 (糧選獵網築憲鬱夢築齋 ) 更多	积极	2021-03-15
EUCTR2011-001953-10-DE \| NCT01896102 (EBMT2018)	临床2/3期	肾上腺脑白质营养不良 ABCD1	21	Lenti-D gene therapy	遞鏇鏇鑰顧選築艱襯衊(鏇襯繭鹽獵鏇齋蓋獵網) = 鬱餘顧積鬱淵積憲築選憲遞願壓獵夢顧網觸餘 (顧醖顧衊壓構艱衊鏇顧 ) 更多	积极	2018-09-24
NCT01896102 (STARBEAM, Pubmed \| Br Dent J) 人工标引	临床2/3期	肾上腺脑白质营养不良	17	elivaldogene tavalentivec	鬱鏇鏇廠鏇餘鬱觸廠窪(蓋簾壓憲選繭餘鑰構範) = 醖築糧廠鹹範積衊膚憲選選鏇餘壓鹽遞觸製廠 (廠鑰醖觸遞齋鹹網範窪 )	积极	2017-10-26