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▎药明康德内容团队编辑 近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。美国FDA批准的首款脑性肾上腺脑白质营养不良（CALD）基因疗法Skysona的长期研究结果积极，中位随访时间超过6年，94%患者的神经功能没有下降。用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的细胞疗法deramiocel在一项临床试验中使患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定，其上市申请有望在今年年底前完成递交。首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法ISP-001的初步结果积极，首位接受治疗的1型黏多糖贮积症（MPS I）患者已停止使用标准疗法。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。 图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ 近日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上刊登了两篇论文，公布了美国FDA批准的首款脑性肾上腺脑白质营养不良基因疗法Skysona（elivaldogene autotemcel，也称为eli-cel）的长期随访结果。首批在临床试验中接受eli-cel治疗的CALD患儿的中位随访时间已超过6年。长期疗效数据显示，eli-cel能够控制这种神经系统疾病的进展，94%患者的神经功能没有下降，超过80%的患者没有出现严重残疾。 CALD是一种罕见的X染色体连锁遗传性脑部疾病，主要发生于男孩。该病患儿因ABCD1基因突变导致过氧化物酶体功能缺失，大量异常的极长链脂肪酸（VLCFAs）会沉积于大脑白质和肾上腺，从而导致患儿进行性、不可逆的神经功能丧失，最终过早死亡。Eli-cel利用Lenti-D慢病毒载体，在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再输回到患者体内，从而促进VLCFAs分解、避免毒性积累。 ◇ Capricor Therapeutics公司公布了其主打细胞疗法deramiocel（CAP-1002）治疗不能行动的晚期DMD患者的HOPE-2开放标签扩展（OLE）试验的三年积极结果。HOPE-2试验达成其主要终点，即在测试上肢功能的指标PUL 1.2上，接受CAP-1002治疗的病患有显著疗效（2.6分差异，P=0.014）。OLE试验的分析显示，接受deramiocel治疗患者的心脏和骨骼肌功能在三年期间趋于稳定。Capricor预计在今年年底前完成递交该疗法用于治疗DMD相关心肌病患者的生物制品许可申请（BLA）。 CAP-1002是一种同种异体的细胞疗法，它们由心脏来源细胞（CDCs）组成，CDCs是一种含有心脏祖细胞的特殊细胞群。它们通过释放包含微RNA、非编码RNA和蛋白的外泌体，改善DMD患者肌肉瘢痕或纤维化以及心脏功能。CAP-1002还显示出有效的免疫调节活性，可能促进细胞再生。目前美国FDA已授予CAP-1002再生医学先进疗法认定与孤儿药资格。 ◇ MeiraGTx公司公布了在研帕金森病基因疗法AAV-GAD在随机双盲、安慰剂对照临床试验MGT-GAD-025中的顶线数据。在这项试验中，帕金森病患者接受双侧丘脑底核AAV-GAD输注或安慰剂。初步数据显示，AAV-GAD达到了安全性和耐受性的主要终点。此外，接受AAV-GAD治疗26周后，患者在运动能力和生活质量方面均获得统计显著并具有临床意义的改善。 AAV-GAD是一款在研基因疗法，能将编码谷氨酸脱羧酶（GAD）的转基因递送至丘脑底核，以增加人脑中的主要抑制性神经递质GABA的产生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通过基因疗法增加丘脑底核GAD的表达，将导致运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，同时不影响其他可能造成现有疗法并发症的大脑区域。 ◇ Beacon Therapeutics公司公布了其在研基因疗法AGTC-501在治疗X连锁视网膜色素变性（XLRP）的2期临床试验SKYLINE中获得的积极结果。在接受治疗24个月后，接受高剂量AGTC-501治疗的眼睛的缓解率达到57%。接受低剂量AGTC-501治疗的眼睛的缓解率为25%。AGTC-501表现出良好的安全性和耐受性，治疗伴发不良事件的大多为轻度或中度。 XLRP是一种遗传性单基因隐性疾病，会导致男孩和年轻男性视力逐渐丧失。XLRP主要由视网膜色素变性GTPase调节剂（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，从而解决XLRP引起的感光细胞损伤，包括视杆细胞和视锥细胞的丧失。 图片来源：123RF ◇ Immusoft公司公布了首位接受其工程化B细胞疗法ISP-001治疗的1型黏多糖贮积症患者的积极结果。根据新闻稿，ISP-001是首个进入人体临床试验的工程化B细胞疗法。该疗法使用非病毒载体将表达α-L-艾杜糖苷酶的转基因引入B细胞中，能够让经过改造的B细胞长期大量生产治疗性蛋白，从而改善患者症状。初步数据显示，该患者的疾病生物标志物指标获得改善，在接受一次ISP-001治疗8个月后，已停止使用标准酶替代疗法（ERT）。 ◇ 中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网最新公示，合源生物纳基奥仑赛注射液获批一项临床试验默示许可，针对适应症为难治性系统性红斑狼疮相关的免疫性血小板减少症（SLE-ITP）。纳基奥仑赛为靶向CD19嵌合抗原受体自体T（CD19 CAR-T）细胞注射液。根据合源生物新闻稿，这也是该产品在自身免疫性疾病治疗领域获得的第一张IND批件。 今年7月，《新英格兰医学杂志》在线发表了纳基奥仑赛治疗SLE-ITP的案例报道。1名此前曾接受过大量治疗的SLE-ITP女性患者在接受纳基奥仑赛注射液回输后的第28天，血液中的CD19阳性B细胞被清除，第三个月时B细胞获得重建。患者的血小板计数在治疗后的六个月内持续上升，并达到临床完全缓解。此外，患者停用了糖皮质激素和所有免疫抑制剂。 ◇ 原天生物1类生物制品新药YT001注射液在中国获批临床，拟开发治疗膝骨关节炎（KOA）。根据原天生物新闻稿介绍，YT001是其研发的一款间充质干细胞治疗产品。间充质干细胞具有免疫调节作用，能够缓释炎症反应，促进损伤修复，其免疫调节和损伤修复功能可帮助调节关节腔内紊乱微环境，缓解软骨的降解。 ◇ 因诺惟康宣布，其自主研发的可玻璃体内给药的基因疗法IVB103注射液获得了CDE的临床许可，旨在治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。IVB103通过该公司的EASI-FIND腺相关病毒（AAV）发现平台开发，具有“best-in-class”的潜力。今年7月，IVB103注射液获得了FDA的IND许可，用于同样的适应症。 ◇ 瑞风生物申报的RM-101注射液在中国获批临床，拟开发用于治疗USH2A基因外显子13突变所致的Usher综合征2型相关视网膜色素变性（RP）或非综合征型RP。Usher综合征是与视网膜色素变性有关的最常见综合征，USH2A基因突变导致视网膜色素变性，患者通常在青少年时期逐渐出现夜盲和周边视野缺失，最终可能导致全盲。根据瑞风生物公开资料介绍，RM-101是基于AAV的基因编辑类药物，能特异靶向USH2A基因转录的RNA，调控可变剪接生物学过程，诱导功能正常蛋白的表达恢复。该产品通过视网膜下注射给药，有望实现一次性给药并长期有效。 ◇ 恒瑞医药子公司瑞宏迪医药申报的1类新药RGL-193注射液在中国获批临床，拟开发治疗帕金森病。公开资料显示，RGL-193是瑞宏迪医药针对帕金森病自主研发的一款AAV双基因药物，采用立体定向技术注入患者脑内。它可以提高左旋多巴的转化效率，同时还起到保护和修复受损多巴胺能神经元的作用，具有潜在的延缓病情进展、减少口服抗帕金森病药量的效果。 ◇ 艺妙医疗申报的CAR-T细胞注射液IM96在中国获批临床，拟开发用于治疗结直肠癌。根据艺妙医疗新闻稿介绍，IM96是其与北京大学肿瘤医院合作开发用于治疗转移性结直肠癌的全新一代抗肿瘤药物，是一款靶向鸟苷酸环化酶2C（GUCY2C）的CAR-T疗法。该产品的临床前研究数据于今年6月入选美国临床肿瘤学会（ASCO）年会，研究显示IM96针对结直肠癌的最佳客观缓解率（ORR）达到50%，且仅有5.0%的患者出现神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ Tolerance公司宣布完成了1720万美元的种子轮融资，本轮融资由Columbus Venture Partners领投，Criteria Bio Ventures、Sessa Capital、BioAdvance、Ben Franklin Technology Partners等投资者参投。该公司正在开发一种以同种异体或“现货型”胸腺诱导多能干细胞（iPSC）为基础的细胞疗法平台和胸腺疗法，旨在延缓和预防人体免疫系统中的重要器官胸腺的衰退，并在胸腺功能丧失时恢复其功能，以治疗由免疫耐受异常引起的免疫介导疾病，包括癌症、自身免疫疾病、移植排斥、感染、免疫缺陷和过敏。 ◇ 睿健医药宣布完成超亿元B轮融资，该资金将用于加速其帕金森病治疗产品NouvNeu001/NouvNeu003，以及眼科治疗产品NouvSight001的中美临床推进，加强公司多款创新管线的研发推进和临床能力的搭建，以及加大公司产业化建设的力度。 NouvNeu001是一款源于iPSC，化学诱导分化的多巴胺能神经元前体细胞。新闻稿指出，NouvNeu001是帕金森领域中，全球首个进入临床阶段的基于化学诱导的通用型细胞治疗产品，其IND申请已在中美两地获批。其早发型帕金森产品NouvNeu003的1期临床试验也即将完成剂量拓展阶段，实现睿健医药覆盖帕金森病全病程的重要一步。NouvSight001是睿健医药团队依托公司独特的“AI+化学诱导”平台开发的首款iPSC来源眼科通用型细胞治疗产品，旨在针对视网膜色素变性系列适应症。该产品于今年3月获得了美国FDA授予的孤儿药资格。 ◇ Eterna Therapeutics公司与Factor Bioscience公司宣布达成一项独家许可与合作协议，旨在加速开发治疗肿瘤、罕见病和自身免疫疾病的候选细胞疗法。根据协议条款，Eterna公司获得了一项全球独家许可，利用Factor公司的细胞重编程和基因编辑技术，开发某些基于iPSC的细胞疗法产品，尤其是iPSC衍生的间充质干细胞（iMSC），该细胞经过工程化处理可表达某些细胞因子。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料（可上下滑动查看） [1] Florian Eichler, et al., (2024). Lentiviral Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2400442 [2] Christine N. Duncan, et al., (2024). Hematologic Cancer after Gene Therapy for Cerebral Adrenoleukodystrophy. The N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa2405541 [3] Capricor Therapeutics Announces Positive Long-Term Data from HOPE-2 OLE Study in Duchenne Muscular Dystrophy at 2024 World Muscle Society Congress. Retrieved October 11, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/11/2962050/0/en/Capricor-Therapeutics-Announces-Positive-Long-Term-Data-from-HOPE-2-OLE-Study-in-Duchenne-Muscular-Dystrophy-at-2024-World-Muscle-Society-Congress.html [4] Beacon Therapeutics Announces Positive 24-Month Data from Phase 2 SKYLINE Trial of AGTC-501 in Patients with X-Linked Retinitis Pigmentosa. Retrieved October 15, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/beacon-therapeutics-announces-positive-24-month-data-from-phase-2-skyline-trial-of-agtc-501-in-patients-with-x-linked-retinitis-pigmentosa-302275688.html [5] MeiraGTx Announces Positive Data from Randomized, Sham-controlled Clinical Bridging Study of AAV-GAD for the Treatment of Parkinson’s Disease. Retrieved October 15, 2024, from https://investors.meiragtx.com/news-releases/news-release-details/meiragtx-announces-positive-data-randomized-sham-controlled [6] Immusoft to Announce Positive Phase 1 Data for First Engineered B Cell Therapy in a Clinical Trial. Retrieved October 15, 2024, from https://www.prnewswire.com/news-releases/immusoft-to-announce-positive-phase-1-data-for-first-engineered-b-cell-therapy-in-a-clinical-trial-302255551.html [7] 合源生物纳源瑞达®新增自身免疫性疾病适应症新药临床试验（IND）申请获默示许可. Retrieved October 11, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/9-w9DlWNPKFMdZ8KjxGz7g [8]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. Retrieved October 13, 2024, from https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c [9] Tolerance Bio, Inc. Launches With $17.2 Million in Seed Financing to Advance Thymus-Based Therapies for Immune-Mediated Diseases. Retrieved October 18, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20241008134130/en/Tolerance-Bio-Inc.-Launches-With-17.2-Million-in-Seed-Financing-to-Advance-Thymus-Based-Therapies-for-Immune-Mediated-Diseases#:~:text=Tolerance%20Bio%2C%20Inc.%20Launches%20With%20%2417.2%20Million%20in,manipulation%20platforms%20to%20prevent%20and%20treat%20immune%20diseases [10] 睿健医药完成超亿元B轮融资，加速国际化进程. Retrieved October 18, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/gIxbOkl79mn2_OSK0bAs1w [11] Eterna Therapeutics and Factor Bioscience Announce Exclusive License and Collaboration Agreement to Accelerate Cell Therapy Development for Oncology, Autoimmune, and Rare Diseases. Retrieved October 18, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/10/17/2964799/0/en/Eterna-Therapeutics-and-Factor-Bioscience-Announce-Exclusive-License-and-Collaboration-Agreement-to-Accelerate-Cell-Therapy-Development-for-Oncology-Autoimmune-and-Rare-Diseases.html [12] 因诺惟康IVB103注射液获得CDE临床许可. Retrieved October 18, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/OU_bxfT9u4a_-Cs6WreoDQ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

本文作者：今心 67 名患者用药，7 名患上血癌。 最新 Ⅲ 期临床长期随访结果一经发布，将这款 2 年前上市，曾居世界最贵药榜榜首，一针要 2000 万的基因疗法，再次被推上风口浪尖…… 一支超 2000 万，曾刷新全球最贵药物记录 SKYSONA，一种基因治疗药物，由 Bluebird Bio（蓝鸟）公司开发，用于减缓 4～17 岁早期活动性肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者的疾病进展 。 CALD 是一种罕见的遗传性脂质代谢疾病，通常在儿童早期阶段出现，可迅速导致进行性、不可逆转的神经功能丧失和死亡，主要症状包括认知行为异常、尿失禁、行动障碍等。[1] 2022 年 9 月，SKYSONA 的获批让 CALD 患者终于摆脱了无药可用的绝境——此前，唯一可能有效的治疗方案，是在疾病早期进行同种异体造血干细胞移植。 然而移植就必须要匹配到合适的来源，据估计，超过 80% 患者根本无法匹配到合适的骨髓。如果没有 SKYSONA，患者要么无药可治，近半数在 5 年内死亡；有幸可以移植，出现严重并发症和死亡的风险依然很大。[2] 于是，SKYSONA 基因疗法就被寄予了厚望，据两项 Ⅲ 期临床研究结果显示接受此疗法的患儿，有 94% 没有出现神经功能下降，超过 80% 四年内没有出现重大功能障碍和血癌。[3] 截至 2024 年 4 月 25 日，CALD患者无事件生存率，图源：NEJM 根据当时美国媒体的报道，SKYSONA 上市后价格为 300 万美元，按照当时最新汇率，折合人民币约 2095 万元，一跃成为全球最贵的治疗药物。[4] 虽然与其他基因治疗一样，SKYSONA 也非常昂贵，但凭借缓解疾病发展上的优势，它仍然为时刻面临瘫痪、死亡风险的 CALD 患儿带来了新的希望。 但，这个希望，是否值得冒着血癌的风险？ 7 人患血癌，获批前就有 3 例 由于 CALD 致病机理是 ABCD1 基因突变，导致饱和极长链脂肪酸 在血、脑白质、肾上腺皮质等器官和组织内大量聚积，引起中枢神经系统脱髓鞘和肾上腺皮质萎缩或发育不良。[4] 因此 SKYSONA 疗法是利用 Lenti-D 慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将 ABCD1 基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，这样可以稳定 CALD 患者的病情进展，从而尽可能地保留神经功能。[3] 这种疗法虽疗效可观，但是 10 月 9 日 NEJM 报道的两项 Ⅲ 期研究的长期随访显示，8 年随访中共有 7 人罹患血癌，其中 6 名出现骨髓增生异常综合症，1 名出现急性髓系白血病。[3] 图源：NEJM 通过分析该研究推测，发生血癌可能是因为基因治疗的克隆载体插入了靶点之外的癌症相关基因位点，或导致了某些位点的体细胞突变累积。 同时，基因疗法的预处理方案选择也可能与血癌发生有关，使用白消安-氟达拉滨组比使用白消安-环磷酰胺组，血癌发生率更高。 10% 左右的血癌发生率乍看触目惊心，但其实在获批上市前，蓝鸟进行的 Ⅲ 期临床试验中，就有 3 名受试者患上了血癌。[5] 虽然有研究人员认为这些血癌可能与基因治疗有关，但具体的关系并不明确。同时，考虑到由于当时接受 SKYSONA  治疗的有症状患者的无主要功能障碍（MFD）生存率显著高于未接受治疗患者，FDA 还是加速批准了这个疗法。     非恶性血液学、神经学和其他疾病适应证加速审批，图源：FDA 官网 开绿灯，「安全第一」还是 「先批再说」 SKYSONA  并不是个例，因考量「风险收益比」而开绿灯的情况，并不罕见。 比如蓝鸟的另一个基因疗法 lyfgenia，主要是针对 12 岁以上患有镰状细胞贫血（SCD）的患者。 对于 SCD 患者来说，体内异常的红细胞黏附在一起，严重的会导致血管闭塞危象。而一旦出现血管闭塞危象，患者往往忍受着极端疼痛。目前 SCD 的治疗方法主要是对症治疗，患者只能终身输血。[6] 因此， lyfgenia 疗法为 SCD 患着缓解血管闭塞危象带来了希望。在一项为期 24 个月的多中心研究结果表明，在 32 名接受 lyfgenia 患者中，有 88% 的患者血管闭塞危象获得了完全缓解。[7] 虽然有患者在接受该疗法时患血癌，但监管机构还是基于该疗法的有效性予以批准上市。 同样，也是因为 SCD 患者迫切需要这一治疗选择。 而且如果是唯一的治疗选项，III 期临床未完成，也可能加速获批。 最近，托夫生（Tofersen），作为针对渐冻症的全球首款对因治疗药物，申报提交不到一个月就正式获批。[8] 图源：FDA 官网 但事实上，直到获批，该药 III 期临床试验并未完成，只是得到了「可显著降低渐冻症基因损伤标志物」的试验结果。但考虑到「药物被证明对替代终点有影响，该终点很可能预测患者临床获益」，托夫生终获加速审批。[9] 而在我国，今年 3 月 21 日，托夫生首先在瑞金海南医院应用于临床；不到 7 个月，托夫生也正式获批。  图源：国家药监局 越来越多的加速审批表明，面对特殊情况，全世界的监管机构在评估疗效和安全性时，也在更多考虑患者的治疗需求。 「唯一的治疗方法」，不应放弃 据统计，FDA 在 2023 年共批准了 55 款创新药，创过去 30 年来第二高数量。[8] 分析其背后原因，可以看到，为了加速针对治疗危及生命或严重疾病的药物进入市场，FDA 制定了四个加速审查通道：优先审查、快速通道、突破性疗法和加速批准。 中国 2020 年颁布的《药品注册管理办法》，在原优先审评程序的基础上，也增加了突破性治疗药物程序、附条件批准程序和特别审批程序。[10]  图源：政府官网 其中指出，为了鼓励以临床需求为导向的新药研发，加快具有临床急需药品上市，申请人可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据等申请附条件批准上市。 虽然加速审查是为了治疗的需求，但安全性的评估仍然不容忽视。在给药物制定加速审查通道的同时，各监管机构也在为安全性的评估持续努力。 今年 7 月 FDA 发布了关于药物、生物制剂及其组合产品使用相关风险分析草案（URRA），为药品的整个生命周期识别、分析和减轻药品使用相关潜在危害提供了详细的建议。[11] 中国《药品注册管理办法》规定，附条件批准的药品，需要在在规定期限内按照要求完成药物临床试验等相关研究，以补充申请方式申报。 图源：国家药监局 回到对 SKYSONA 可能导致血癌这件事情上，分析这 7 名血癌患者可能致病原因的第一作者， 神经内科脑白质营养不良诊所主任表示：「我之前遇到的患者，有 80% 在来医院时已经奄奄一息，现在这个比例已经发生了逆转。虽然有些接受治疗的患者会患血癌，但基因疗法能让一部分患者看到希望，我们不应该放弃。」[1] 本文特别邀请 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军， 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌， 天津大学泰达医院神经内科主任医师 赵伟 对这一事件进行解读，并讨论现阶段该如何看待基因疗法。 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军：  以慢病毒为基础的细胞和基因治疗产品的远期安全性问题越来越受到重视。 虽说目前认为慢病毒将目的基因整合入基因组是「随机的」，但是其具体的整合机制仍不清楚。阐明其整合机制，也许有助于将来进行更好的改造和优化。 另外，7/67 的血癌发生率虽说不算高，但对于血癌这种严重的不良后果，也不算低。这种不良后果的发生是否可能与患者自身的遗传背景有关，也值得深入研究。 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌： SKYSONA 更新的数据显示有患者出现血液肿瘤，其实这个问题是该疗法经过 FDA 外部专家审核时时重点讨论的安全性风险之一。 这些讨论中提到如果能够有机会获得配型好的骨髓移植治疗，综合有效性安全性，这种传统治疗方案其实可能优于 SKYSONA。 这也是为什么我们不应回避而是需要争取全面了解药物的不良反应，因为这可以促使我们为患者提供最好的治疗选择。 天津大学泰达医院神经内科主任医师 赵伟： 绝大多数罕见病患者面临 「无药可医」的困境。随着科学技术的不断进步，涌现出越来越多的针对罕见病的基因疗法。但基因疗法仍面临一些挑战，如基因传递的安全性和有效性。 所以，在药物研发和审批过程中，确保受试者的安全至关重要。加快新药的上市，有助于确保患者能够及时获得有效的治疗。我们也注意到，国家药监局正在努力优化罕见病治疗药物的临床审批流程，更多地关注药物对患者的实际益处。 致谢：本文经 免疫与炎症全国重点实验室副教授 虞淦军， 遗传学博士、药企研发科学家 周叶斌， 天津大学泰达医院神经内科主任医师 赵伟 专业审核 策划：今心 | 监制：云也、carollero 题图来源：视觉中国 参考资料： [1]https://www.sciencedaily.com/releases/2024/10/241009183352.htm [2]https://www.drugs.com/newdrugs/fda-approves-skysona-elivaldogene-autotemcel-gene-therapy-early-active-cerebral-5899.html [3]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2405541 [4]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1700554 [5]https://www.fda.gov/media/180440/download [6]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)61029-X/abstract [7]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11374260/ [8]https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fda-approves-treatment-amyotrophic-lateral-sclerosis-associated-mutation-sod1-gene [9]https://www.nature.com/articles/d41573-024-00001-x [10] https://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-04/01/content_5498012.htm Evaluate Aducanumab in Patients With Early Alzheimer’s Disease [11]https://www.fda.gov/media/170948/download 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

本届大会以“共建创新生态 共赢产业未来”为主题，聚焦生物医药出海与国际化创新、创新药投融资、医疗器械等产业发展风向标，打造“高端化、国际化、专业化、立体化”的年度盛会。 提到基因疗法，蓝鸟生物是绕不开的一个存在。 1992年，两位麻省理工学院的研究人员创立了蓝鸟生物的前身Genetix Pharmaceuticals。经过近20年的坚持，蓝鸟生物在基因疗法的努力方显成效。 2010年，《nature》发布了一项临床试验结果，在蓝鸟生物Lentiglobin基因疗法的临床试验中，一位患有重型β地中海贫血的患者成功摆脱输血治疗。 要知道，此前对于地中海贫血患者只有终身输血这一治疗方案，而蓝鸟生物则为地中海贫血患者带来新的希望。 蓝鸟生物也由此一战成名，获得了众多投资人的青睐。2013年6月，蓝鸟生物登陆纳斯达克。 此后，蓝鸟生物一路向上，不仅收获了众多荣誉，2017年被评为全球最聪明的50家公司之一，2018年被评为最有可能被收购的十大并购标的之一；公司股价更是水涨船高，2018年时市值最高曾逼近300亿美金。 然而，命运总是充满波折与意想不到。2020年，蓝鸟生物首款基因疗法产品获批，这本该是其高光时刻的开始，没想到却成了其过山车式命运的最高点。自此之后，蓝鸟生物的一路向下，如今市值已不足1亿美金。 更糟糕的是，当前公司负面不断，产品安全性问题争议持续，蓝鸟生物的处境变得越来越危险…… 1 7名患者患癌风波 日前，发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究，让蓝鸟生物陷入了风波。 该研究是针对基因疗法Skysona治疗脑肾上腺脑白质营养不良2-3期研究（ALD-102和 ALD-104）和一项正在进行的随访研究（LTF-304）数据。 结果不容乐观：67名儿童患者中，7 名接受Skysona治疗的儿童患上了血癌。6例被诊断为骨髓增生异常综合征（MDS），在Skysona治疗后 14 至 92 个月内出现；另一名患者在57个月时被诊断出患有急性髓性白血病（AML）。 目前，6 例MDS患者接受了干细胞移植治疗，1 例患者因移植物抗宿主病而死亡。AML患者仍然活着，并且对移植表现出良好的反应。 导致7名儿童患癌的根源，是Skysona。 Skysona作为一种基因疗法，通过将ABCD1基因的功能性拷贝递送到患者的造血干细胞中来发挥作用，从而促进能够表达功能性ALDP蛋白的成熟单核细胞的产生。 但其存在风险，Skysona疗法中的慢病毒载体整合到原癌基因中，会诱发血液瘤。Skysona的标签上带有血液系统恶性肿瘤的黑框警告，包括MDS等“危及生命的病例”。 而上述7 名接受Skysona 治疗的儿童患上了血癌，大致原因也是如此。据研究人员称，新出现的血癌与与癌症相关基因中的克隆向量插入有关，同时也与某些感兴趣位点的体细胞突变累积有关，包括KRAS、WT1和CDKN2A基因中的突变。 虽然患癌风波将会如何影响蓝鸟还不得而知，但这无疑再次为我们敲响了安全性警钟。 2 安全、安全、安全 安全问题一直是悬在基因疗法之上的达摩克里斯之剑。 1999年，一名18岁少年在接受腺病毒基因疗法后发生严重免疫反应死亡，这是第一例因基因疗法而死亡的患者。 这一事件，也使得FDA收紧了对于基因疗法的临床审批，基因疗法因此沉寂了十余年之久。 直到2017年12月，美国首个基因疗法获批上市，由Spark Therapeutics开发的Luxturna基因疗法，用于治疗眼科疾病。基因疗法得以再度活跃。 不过，安全问题并未随着基因疗法获批上市而消失。相反，安全问题如同一颗定时炸弹，仍然威胁着基因疗法的发展。 2021年2月，蓝鸟基因疗法bb1111对镰状细胞贫血患者的1/2期临床试验中，产生了两个疑似血液肿瘤病例 ，一位受试者被诊断为急性髓性白血病，另一名患者发生了骨髓增生异常综合征。 因为可能存在的致癌风险，FDA叫停了蓝鸟生物bb1111的临床试验。 与此同时，已经在欧洲获批上市的Zynteglo，因为与其使用了相同的慢病毒粒载体，存在潜在的安全问题，也被蓝鸟生物暂停销售。 经过5个月的评判，最终证明治疗收益大于风险，Zynteglo得以重新开始销售，而bb1111临床试验也得以重启。 但就在半年后，bb1111的临床试验再次遇到问题。 2021年，一名青少年患者在接受bb1111 治疗后出现了持续性非输血依赖性贫血，18岁以下镰状细胞病患者的临床研究进被部分搁置。 虽然相比30年前，基因疗法的安全性有了很大的提升，但目前基因疗法仍然难言彻底安全，而这也绝非蓝鸟生物一家之忧。 2020年8月，被安斯泰来30亿美元收购的基因疗法公司Audentes，其核心产品AT132在临床试验中出现了三位患者死亡。 2020年10月，一名患者在接受Lysogene AAV基因治疗后去世。 如今，Skysona的致癌风波再次发酵，告诉我们基因疗法的发展仍然如履薄冰，一不小心就会因为安全问题再次坠入深渊。 3 当然，尽管蓝鸟生物这一基因疗法的先驱坠落，但这并不会影响基因疗法仍将持续向上的事实。 仅放眼国内市场，随着资金的涌入，也已经出现了一批基因疗法的新兴玩家，如博雅辑因、合生基因、纽福斯、中因科技等。 其中，纽福斯的AAV基因治疗药物NR082和中因科技的基因治疗药物ZVS101e，都获得了FDA的孤儿药认证。 不过，对于国内玩家来说，蓝鸟生物的经历在前，安全问题同样也是部分国内玩家，需要面临的挑战。 蓝鸟生物从风光无限到无奈坠落，也不过三年多的光景。这背后，也映射了市场对于基因疗法的态度变化，从未知的担心，再到充满期待的追捧，再到如今归于平静。 不少人已经意识到，虽然长远来看，基因疗法仍然具有无限的潜力、广阔的发展空间，但是短期来看，基因疗法针对适应症多为罕见病，仍属于一个小众治疗手段。 基因疗法中像Zolgensma一样的只是少数，大多数都如同蓝鸟生物一样，深陷亏损的泥潭之中。 从全球视角来看，基因疗法的安全性和商业化问题仍然还未完全找到答案。而在这之前，基因疗法仍是一个充满无限可能但又危险重重的地方。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓