ABCD1

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 87692023年，美国FDA生物制品评价和研究中心（CBER）批准了5款基因疗法（不含细胞疗法、小核酸药物），数量为历史新高。2017年美国FDA批准了Spark Therapeutics治疗遗传性眼疾的基因疗法Luxturna，成为FDA批准的第一款用于遗传疾病的基因疗法。不过此后几年批准的基因疗法数量寥寥，直到2022年、2023年各批准了4个和5个基因疗法，揭示了该类型新药终于迎来爆发期。表1. 美国FDA批准的基因疗法（不含细胞疗法、小核酸药物）数据来源：药智数据、药智头条整理这些基因疗法瞄准遗传性疾病，多数药物曾获得过“孤儿药”和“重大突破药”认定，获批上市对患者意义重大。另一方面，基因疗法高昂的定价争议颇多。不过基因疗法属于个性化治疗、精准医疗，不仅成本高，而且患者数量少，药企想要收回研发成本定价必然高，短期内还看不到下降的可能。据笔者统计，FDA批准的首个基因疗法Luxturna定价85万美元一次，此后批准的基因疗法中，8款超过200万美元/次，最高达350万美元/次（约2500万人民币/次）。基因疗法定价虽高，但美国医药市场强大的支付能力支持下，不少贵价药依然取得了不错的销售成绩。例如，诺华的Zolgensma2022年实现销售额13.7亿美元，Sarepta的Elevidys在2023年6月才获FDA批准，2023年8月进行销售交付，小半年就实现销售额2.004亿美元（约14.37亿元）。01Luxturna2017年12月，FDA批准了Spark Therapeutics（已被罗氏收购）公司研发用于治疗特定遗传性眼疾的基因疗法Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl），这是美国首款上市的针对遗传性罕见病的基因疗法，同时也是首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”的基因疗法。             RPE65基因突变引起的RPE65酶水平下降或缺失会让患者的视力受损，最终导致失明。Luxturna直接在眼内注射带有RPE65基因的腺相关病毒（AVV），使正常功能的RPE65基因在视网膜色素上皮细胞中表达，从而恢复视力。    该药物单价为42.5万美元，双眼治疗费用达85万美元，但如果该药物不起作用，不会收取全部费用。根据Spark财报显示，截至2019年9月Luxturna共取得5500万美元净销售额。2019年10月罗氏宣布收购Spark，此后罗氏未再披露Luxturna的销售情况。02ZolgensmaZolgensma是由诺华开发的一款AAV基因疗法，于2018年斥资87亿美元收购AveXis所得。该疗法于2019年5月获FDA批准上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，是导致儿童死亡的最常见的遗传病，由编码运动神经元存活蛋白的SMN1基因突变引起。Zolgensma 通过单次静脉注射即可实现持续的 SMN 蛋白表达，从而阻止疾病进展。Zolgensma定价 212.5 万美元，上市首年Zolgensma就实现销售额3.61亿美元；2020年达9.2亿美元；2021年达13.51亿美元；2022年达13.7亿美元。03ZyntegloZynteglo由Bluebird bio(蓝鸟生物)开发，是首款治疗β-地中海贫血症的基因药物，于2022年8月获得FDA批准上市，用于治疗需要接受常规血红细胞输注的β地中海贫血患者。Zynteglo通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些细胞回输入患者体内，这些造血干细胞在输注回患者体内后，会源源不断地生成具有正常功能的血红细胞，极大减少患者对输血的需求。该药物定价280万美元，不过Zynteglo承诺，如果没有达到治疗效果，将退还80%的治疗费用。2023年前三季度Zynteglo销售额867.8万美元，约3～4名患者接受了治疗。04SkysonaSkysona是Bluebird bio(蓝鸟生物)开发的一种一次性基因疗法，于2022年9月获FDA批准用于减缓4-17岁患有早期活动性脑肾上腺脑发育不良（CALD）的男性患者的疾病进展。CALD是一种X连锁的隐性遗传神经退行性疾病，是肾上腺脑白质营养不良症的一种较为严重的表型，由致病基因ABCD1的突变引起。Skysona利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，功能性ABCD1基因的加入能使患者体内产生ALD蛋白。SKYSONA治疗的目的是稳定CALD的进展，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。该疗法定价为300万美元，2023年前三季度销售额1086万美元，约有3～4名患者接受治疗。05Hemgenix目前CSL Behring和uniQure的血友病药物Hemgenix以350万美元的价格位列全球最贵药物榜首，2023年6月，CSL Behring和uniQure宣布首名患者接受了B型血友病基因疗法Hemgenix治疗，完成商业化首单，尚未实现大范围推广。Hemgeni是CSL Behring开发的一款基于AAV5载体的基因疗法，该药物搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体（FIX-Padua），通过静脉给药，给药后该基因可在肝脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的，理论上一次给药长期有效。该疗法于2022年11月获FDA批准上市，用于治疗处于凝血IX因子预防性输血治疗阶段，以及曾经出现过危及生命的出血事件，或出现反复严重的自发性出血事件的成年B型血友病患者。这是全球首款治疗血友病B成人患者的基因疗法。该产品定价350万美元一剂，是目前全球最贵药物。尽管价格高昂，但CSL Behring认为该药物将“为整个医疗保健系统节省大量成本”，并“通过降低年出血率、减少或消除预防性治疗和保持多年的高IX因子水平，显著降低B型血友病患者的经济负担”。06AdstiladrinAdstiladrin(nadofaragene firadenovec)由Ferring Pharmaceuticals开发，于2022年12月获美国FDA批准，用于治疗卡介苗(BCG)无效的高危非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)的原位癌(CIS)与或非乳头状肿瘤的成年患者。这是首个被批准用于膀胱癌的基因疗法。NMIBC是膀胱癌的一种亚型，它也被称为“浅表”膀胱癌，在新诊断出患有膀胱癌的人中，大约75%患有NMIBC。BCG（卡介苗）仍然是高级别NMIBC患者的一线治疗标准。然而，超过 50% 接受BCG初始治疗的患者将在一年内出现疾病复发和进展，其中许多发展为对BCG无反应的疾病。Adstiladrin是一种基于非复制型腺病毒载体的基因疗法，含有干扰素alfa-2b基因，这种新颖的基因治疗方法可将患者自身的膀胱壁细胞转变为干扰素微工厂，从而增强人体对癌症的天然防御能力。Adstiladrin每3个月通过膀胱内灌注进行一次，定价为每单位剂量6万美元。07VyjuvekVyjuvek是Krystal Biotech公司开发的一种外用基因疗法，于2023年5月获FDA已批准，用于治疗6个月大及以上年龄的营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）。这是FDA批准的首个可重复给药的外用基因疗法，同时也为DEB患者带来了首款获批基因疗法。DEB患者也被称为“蝴蝶宝宝”，是由COL7A1基因中的一个或多个突变引起的一种罕见的遗传性皮肤病。由于患者缺乏功能性锚定纤维，导致皮肤或黏膜受到轻微外伤或摩擦后会出现破损、水疱或撕裂。Vyjuvek使用单纯疱疹病毒1型（HSV-1）作为基因递送载体，大概每周使用一次，可以直接涂抹在患者皮肤伤口处，通过恢复患者角质形成细胞和成纤维细胞中COL7的表达来实现治疗作用。Vyjuvek临床试验数据显示，局部给药B-VEC疗法能够显著促进DEB患者在3个月和6个月时的伤口完全愈合。该疗法用药每瓶售价为24250美元，患者平均每年使用26瓶，每年治疗费用约63万美元，经过政府强制折扣后为48.5万美元。08ElevidysElevidys是Sarepta Therapeutics公司和罗氏（Roche）联合开发的一种基因替代疗法，于2023年6月获FDA批准，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良患者。这是全球首个治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的一次性基因疗法。DMD是一种致命的、多发于男性的罕见X连锁退行性神经肌肉疾病，由于患者体内抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因的突变或缺失，无法产生相应蛋白维持骨骼肌及其他组织细胞膜的稳定性，导致肌肉组织萎缩或变性，最终由于呼吸或心脏衰竭死亡。Elevidy通过将正常的基因输注到患者体内，该疗法帮助患儿持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白。在Elevidys获批前，全球有4款治疗DMD的“外显子跳跃”疗法，其中3款都来自Sarepta这家公司。但这些疗法需定期注射给药，且临床疗效都并不理想。Elevidys作为一种基因替代疗法，目标是实现一次性给药，无论患者的基因突变出现在抗肌萎缩蛋白基因的何处，都能从根本上替代有缺陷的基因。该疗法定价为320万美元一针。2023年8月，Elevidys进行销售交付，2023年Elevidys销售额约2亿美元（约14亿人民币）。09RoctavianRoctavian（valoctocogene roxaparvovec）是BioMarin开发的一种基因疗法，于2023年6月获FDA批准，一次性单剂量输注用于治疗严重 A 型血友病。这是首个获FDA批准治疗严重血友病A患者的基因疗法。血友病A（HemophiliaA，HA）是一种罕见遗传性出血性疾病，患有严重A型血友病的成年人面临终生负担，需要频繁输液，并且出现健康并发症的风险很高。Roctavian是一款通过使用AAV5病毒载体递送表达凝血因子Ⅷ的转基因的基因疗法，旨在取代突变基因的功能，使患有严重 A 型血友病的患者能够产生自己的 FVIII，从而限制出血事件。Roctavian定价为290万美元，虽然价格高昂，但如果可以让患者凝血因子恢复一定的水平，不需要反复输注，患者获益依然可观。10LyfgeniaLyfgenia（Lovo-cel；lovotibeglogene autotemcel）是Bluebird bio(蓝鸟生物)开发的一种一次性基因疗法，2023年12月获FDA批准用于治疗12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。Lyfgenia是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，可持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型与野生型 HbA 具有相似的氧结合能力，限制红细胞镰状化，并有可能减少血管闭塞事件 （VOE）法。该疗法售价为310万美元，是市场上第三昂贵的疗法。11Casgevy2023年11月，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑药物Casgevy(Exa-cel; exagamglogene autotemcel )在英国批准上市，用于治疗12岁及以上输血依赖性β地中海贫血（TDT）或伴有复发性血管闭塞危象（VOC）的镰状细胞病（SCD）患者。12月8日，Casgevy获美国FDA批准用于SCD，2024年1月，FDA又批准了TDT。Casgevy是由CRISPR Therapeutics和Vertex共同推出的一款自体、ex vivo CRISPR/Cas9基因编辑药物，该疗法需要先提取患者自身的造血干细胞，再通过电转的方式将CRISPR/Cas9系统递送到造血干细胞，靶向BCL11A红细胞系特异性增强子并且特异性沉默BCL11A基因，重新激活胎儿血红蛋白（HbF）的生成并表达高水平的HbF，从而缓解TDT患者的输血需求，减少SCD患者的疼痛和血管闭塞性危象。CRISPR/Cas9是目前主流的基因编辑技术，Casgevy的获批标志基因治疗领域的又一大里程碑。Casgevy一次性治疗定价为220万美元，低于蓝鸟生物SCD基因疗法Lyfgenia的310万美元和TDT基因疗法Zynteglo的280万美元。声明：本文观点仅代表作者本人，不代表药智头条立场，欢迎留言交流补充；如需转载，请务必注明文章作者和来源。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言或联系wugaofen@yaozh.com，我们将在第一时间处理。嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!

人类幻想世界中，战胜疾病、科幻进化的最终手段往往都来自“基因”，自1996年人类历史上第一只克隆生物克隆羊多利诞生之后，包括《千钧一发》《第六日》等电影作品的推出 ，让基因技术类科幻片迎来 了属于自己的小高潮，也让大众对基因技术这个全新技术有了意想层面的认识。 但谁曾想，短短十数年间的科学技术发展，基因疗法早已不再是想象中的技术，而是逐渐走入了我们的现实生活，开始服务于各种“罕见病新药”研发。 有望依靠基因疗法解决 据参考资料显示，约80%罕见病是源于基因缺陷而导致的遗传病，其中单基因病比例最高。而所谓基因疗法，是指利用载体将遗传物质引入靶细胞，通过纠正或补充缺陷基因来治疗或预防疾病，而该项技术的最佳应用场景又正是单基因疾病。 两者匹配之下，基因疗法与罕见病恰好相得益彰，基因疗法成为了罕见病治疗的全新力量。另外，由于在目前已知的7000多种罕见病中，超过95%的疾病并无FDA批准的针对性药物，常规治疗方法多是对症治疗与替代治疗，但这些方法只能缓解症状，并不能根治病因，且可能还伴随一定程度的副作用和风险。如血友病的凝血因子治疗、DMD的糖皮质激素治疗等等。所以，最终导致罕见病临床上对病因调控类型药物的需求长期存在，相关的支付意愿也相对较高。 基因疗法的出现，不同于传统小分子药物和抗体药物在蛋白质水平进行调控，其可以在DNA或mRNA水平上对致病基因进行修正从而达到治疗效果，既克服传统小分子和抗体的不足，对于致病基因清晰的罕见病几乎可以做到，将症状治疗完全转变成为病因治疗，一劳永逸，应用空间巨大，对于罕见病治疗更是具有“划时代”意义。 治疗领域为罕见病 虽不能说基因疗法只能应用于罕见病领域，毕竟肿瘤、代谢、慢病领域已经开始出现了基因疗法的具体应用，未来的基因疗法甚至大概率将与生活中的常规疾病结合，比如前段时间，Fractyl Health展示的其“Rejuva基因治疗平台”的临床前研究成果，利用腺相关病毒（AAV）载体实现“一次给药持久减重”，单剂输注后28天，将小鼠体重降低27%，高于了对照组持续司美格鲁肽治疗的21%数据。 但是，以目前基因疗法的治疗领域分布来看，非罕见病领域所占的比例有限，目前仍主要以罕见病与罕见肿瘤亚型为主，在所有全球985项基因疗法研究中，罕见病治疗领域有485项，占比49.23%，这还是不包含罕见病肿瘤目录中罕见肿瘤亚型的基础上，如果将罕见肿瘤归入其中，占比还会进一步提升。 同时，由于罕见病遗传特性，导致绝大多数罕见病会在儿童阶段发病，儿童病症表现明显，而无论FDA还是CDE，对于儿童罕见病都拥有各自的突破性疗法机制、有限审评机制。对于药企，尤其是部分biotech企业而言，选择儿童罕见病适应症一定程度上可以享受管线加速的优势，积极性大幅上涨。 适应症为“罕见病” 2023年，美国FDA批准新药中，包含了5款全新的基因疗法，且其中4款亦选择了罕见病领域，分别是针对镰状细胞病（SCD）的Casgevy与Lyfgenia、针对A型血友病的Roctavian以及针对杜氏肌营养不良症（DMD）的Elevidys； 2017至今，历史获批的10款基因疗法中，更是有9款是针对的罕见病领域； 并且，随着全球医学界对基因治疗的重视程度加深，以及科学水平的持续上涨，越来越多值得庆贺的成果面世，极大地鼓励了医药研发的热情。 2012年，欧洲药品管理局EMA批准了全球首款AAV疗法Glybera上市； 2016年，FDA发布6大新指南，全力推动基因治疗； 2017年，FDA才首次向AAV疗法敞开上市之门，诺华Luxturna被批准用于双等位基因 RPE65 突变相关性视网膜营养不良； 2022年，FDA首次批准了3款基因疗法上市，验证了全力推动基因治疗的最初设想； 2023年，FDA全年共批准了5款基因疗法，创历史新高； 当罕见病新药临床需求越来越迫切，当基因治疗药物获批数量一年比一年多，当罕见病与基因治疗的匹配度越来越高，罕见病治疗或许也将借此开启一个全新的基因治疗时代。 基因回补与基因编辑同步进行 而一般情况下，罕见病的基因治疗大致策略可分为两者，一者是针对由特定基因缺陷引起的疾病，可通过递送缺失功能基因的正常版本来纠正，简称“基因回补”；二者是针对由错误折叠的毒性蛋白引起的疾病，可以通过递送基因编辑工具对突变基因进行敲除或纠正，简称“基因编辑”。 在体基因治疗的两种策略 目前，基因回补最常见的即“基因递送技术”，常用的病毒载体包括腺相关病毒载体、慢病毒载体和腺病毒载体三种，各自均有相对应的优缺点，腺病毒载体（AVV）应用较广泛，也是最有望为罕见病患者带来根治性新药的一种。至于基因编辑则目前主要作为部分致病基因过大，超出病毒载体载限的进阶技术，近年来发展迅速。 罕见病基因疗法应用最广泛 凭借基因疗法在部分领域高转导效率等因素，据药智数据显示，79项目活跃管线（近一年有临床进展）中，血液系统、神经系统、肌肉骨骼与眼科罕见病领域是目前基因治疗应用最多的领域。 在FDA已获批的10种基因疗法中，有一半是针对的血液系统疾病，包括Roctavian（血友病A）、Hemgenix（血友病B）、Zynteglo（β-地中海贫血）、Lyfgenia（SCD）与Casgevy（TDT/SCD），基因递送与基因编辑两类均有涉及。 其中，最值得注意的是，FDA同一天获批，针对同一适应症的两款不同的新药Lyfgenia与Casgevy，一款采用的是传统基因递送技术，另一个却是全球首个CRISPR基因编辑疗法（曾经的诺贝奖得奖技术），完全不同的两种策略方式被FDA放在一起对比，既是对两种技术的认可，也展现了其多基因疗法的开明态度。 Lyfgenia：使用慢病毒将增强型β珠蛋白嵌入患者自身造血干细胞基因组中，持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q），从而减少VOE的发生。 Casgevy：是利用CRISPR技术对BCL11A基因敲除，使得造血干细胞中γ珠蛋白的表达上调，β珠蛋白表达下降，从而产生胎儿血红蛋白HbF。 据参考资料内容显示，大约60%的单基因病最终都会导致神经系统症状，截止目前很多引发神经系统疾病的基因突变类型基本得以确认。 而基因载体递送技术，可通过一次给药将治疗基因转入神经元或其他神经细胞中，且具有长期疗效，在中枢神经系统疾病的治疗中有很大的优势，如利用AAV递送到帕金森病患者大脑中的芳香氨基酸脱羧酶就可持续表达4年，而在非人灵长类动物中则可持续表达15年。 在FDA批准的10款基因疗法中，2022年获批用于活动性脑肾上腺脑白质营养不良的SKYSONA就是唯一一款用于神经系统疾病的基因疗法，其利用Lenti-D慢病毒载体（LVV）进行体外转导，将ABCD1基因的功能拷贝添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，从而尽可能地保留神经功能，包括保留运动功能和沟通能力。 在罕见病领域中有很大一部分的疾病属于神经肌肉病，其主要影响神经肌肉单元的一个或多个组成部分，包括运动神经元和骨骼肌两个部分。最显著的例子就是杜氏肌营养不良症和脊髓性肌肉萎缩症。 同时，由于这类神经肌肉疾病大多具有明确的遗传缺陷和单基因病性质，使得基因治疗成为该领域被寄予厚望的治疗方法。 以I型脊髓性肌萎缩（SMA）为例，其是SMN 1基因异常所致的新生儿急性致命性神经肌肉疾病中，利用可穿越血脑屏障的AAV 9载体，以静脉注射的方式将携带的SMN 1基因递送给SMA婴幼儿，使受试患儿的生存时间大大延长，运动功能也得到改善。 2019年批准的Zolgensma与2023年批准的Elevidys，就是FDA唯二批准用于神经肌肉罕见病治疗的基因疗法。 据参考资料显示，生理状态下，血视网膜屏障和血房水屏障2套血眼屏障的存在使得眼睛的免疫系统相对独立，因此采用视网膜下注射AAV的方式局部递送目的基因入细胞，可有效避免抗原诱发的炎症免疫反应，是基因治疗视网膜及视神经疾病的一大优势。 2017年，FDA历史第一款获批上市的基因治疗药物Luxturna，就是针对的双等位基因 RPE65 突变相关性视网膜营养不良，其通过视网膜下注射的方式递送AAV载体中的人类RPE65基因的正确编码序列到视网膜色素上皮，实现真正意义上的“重见光明”。 国内罕见病基因疗法研发火热 与海外相比，我国罕见病基因治疗起步较晚，现阶段罕见病基因疗法管线仅有美国的1/3左右，且多数基因疗法尚处于临床前期，但由于我国较大的患者基数，大量基因疗法基础研究的进步与相关人才爆发，我国罕见病基因治疗的发展速度远高于全球平均水平，截至目前，基因疗法的临床试验数量仅次于美国，增速全球第一。 政策上，国家药品监督管理局已经针对基因疗法形成了由法律法规、管理制度与指南文件组成的初步完善的审批流程和监管体系，且药品审评中心还多次发布了基因治疗的相关指导文件，例如2021年12月的《罕见疾病药物临床研发技术指导原则》等，对国内基因治疗的支持态度明显，推动作用巨大。 药品研发方面，据药智数据显示，截至目前国内原研的基因疗法共有80余款管线进入了临床阶段，其中近一年活跃的临床III期管线有3款，分别是朗昇生物的LX-101、诺思兰德生物的VM-202、信致医药的BBM-H901，活跃II期管线则相对较多，共计14款，其中绝大多数适应症均围绕罕见病与眼科疾病布局，基本符合基因治疗的根本特性，如包括血友病、β地中海贫血以及老年性黄斑变性。 近一年国内原研活跃基因疗法（部分） 按照目前国内基因治疗的发展速度，很难想象未来5-10年，会有多少相关研究得以落地，相关药品得以上市，赶超海外市场或许并非遥不可及。 基因治疗作为一种新兴的治疗手段，原则上有望解决所有单基因病的治疗困境，而作为单基因病集中地的罕见病领域则也最有望取得率先突破。 目前来讲，基因递送技术已经被应用于多项罕见遗传病的临床试验，涵盖眼病、血液病、神经系统疾病等多个领域，AAV作为当下最安全、长效的病毒载体，是治疗罕见单基因病最被寄予厚望的平台，有望在未来5—10年里全面爆发。另外，基因编辑技术的应用愈发熟练，技术走向了成熟，也使原有因致病基因过大，超出病毒载体的包装限制而不能运用基因递送方法治疗的疾病得到了突破性进展，首款基因编辑疗法Casgevy获批上市不仅拉开了基因治疗的新序幕，后续TALEN/ZFN/碱基编辑等基因编辑技术也在迅速发展中，前途不可限量。 但是，基因治疗作为一种复杂疗法，要想应用至临床来治疗更多更广泛的遗传性罕见病，尚存在诸多问题亟待解决，如改善整合基因载体和脱靶效应带来的遗传毒性、控制靶基因体内的表达量维持在有效治疗疾病水平、在不降低其活性的基础上延长半衰期、解决伦理问题和高昂的治疗费用等。 在这些方面，全球基因疗法的研发企业和CDMO企业也在积极布局，从研发与技术上、从工艺端，应对工艺难点，降低工艺成本和偏差，如博腾股份旗下的博腾生物，作为细胞与基因治疗CRO+CDMO公司，可以提供基因编辑CRO服务与质粒和AAV相关CDMO服务，已投入运行的10条病毒载体线可完全满足基因治疗产品的临床期与商业生产需要。 前路漫漫亦灿灿，唯愿更多有识之士能共同努力，为更多罕见病患者的基因治疗需求奋斗终生，让更多幻想能成为现实。 参考资料： 宣建伟, 孙巧. 中国罕见病药物经济学评估适用模型与支付阈值参考标准探讨[J]. 国际药学研究杂志, 2019(9). 李玉欢，李伟.罕见病的基因治疗研究进展.《罕少疾病杂志》，2023（3） 桂怡婷，李强 ，桂永浩.罕见病的基因治疗应用与展望.《临床儿科杂志》. 2020（10） 基因疗法在罕见病上的应用， 劲帆生物，2023-03-31 百亿罕见病市场，基因疗法或为破局之道， 同写意， 2023-04-12 内容来源于网络，如有侵权，请联系删除。

嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769截止目前，（不统计DNA疫苗和mRNA疫苗在内）目前全球已有54款基因治疗药物获批上市，其中体外基因疗法17款；基于病毒载体的体内基因疗法16款；小核酸药物19款；其它2款。随着越来越多的基因治疗产品的上市，以及基因治疗技术的快速发展，基因治疗即将迎来高速发展期。FDA 曾在多个场合表示，他们预计到2025年，每年将批准10至20种细胞基因疗法。基因是控制性状的基本遗传单位，除某些病毒的基因由RNA构成以外，多数生物的基因由DNA构成。有机体的大多数疾病是由基因与环境相互作用而引发的，通过基因疗法可以从本质上治愈或缓解多种疾病，基因治疗被认为是医学和药学领域的一次革命，广义的基因治疗药物包括基于DNA修饰的DNA药物（例如基于病毒载体的体内基因治疗药物、体外基因治疗药物、裸质粒药物等）与RNA药物（例如反义寡核苷酸药物、siRNA药物和mRNA基因治疗等）；狭义的基因治疗药物主要包括包括质粒DNA药物、基于病毒载体的基因治疗药物、基于细菌载体的基因治疗药物、基因编辑系统和体外基因修饰的细胞治疗药物等。基因治疗的分类（图片来源：生物经纬）本文列举了（不包括DNA疫苗和mRNA疫苗在内）已获批上市的54款基因治疗药物（若不包括小核酸药物等在内，狭义上共35款）。1、体外基因疗法（1）Strimvelis公司：由葛兰素史克（GSK）公司研发。上市时间：2016年5月被欧盟批准上市。适应症：用于重症联合免疫缺陷症（简称SCID）治疗。备注：该疗法大致流程是首先获得患者自身的造血干细胞，在体外进行扩增培养，之后利用逆转录病毒将功能性ADA（腺苷脱氨酶）基因拷贝导入其造血干细胞，最后将修饰后的造血干细胞回输到本人体内。临床结果显示，Strimvelis治疗的ADA-SCID患者3年存活率为100%。（2）Zalmoxis公司：由意大利MolMed公司生产。上市时间：2016年获欧盟有条件上市许可。适应症：用于造血干细胞移植后患者免疫系统的辅助治疗。备注：Zalmoxis是一款经逆转录病毒载体改造的同种异体T细胞自杀基因免疫疗法，该方法使用逆转录病毒载体对同种异体来源的T细胞进行基因改造，使基因修饰后的T细胞表达1NGFR和HSV-TK Mut2自杀基因，使得人们可以随时使用更昔洛韦（ganciclovir）药物杀死引起不良免疫反应的T细胞，防止可能出现的GVHD进一步恶化，为半相合HSCT患者术后免疫功能重建保驾护航。（3）Invossa-K公司：由TissueGene公司研发。上市时间：2017年7月在韩国获得批准上市。适应症：用于治疗退行性膝关节炎。备注：Invossa-K是一种涉及人软骨细胞的同种异体细胞基因疗法，同种异体细胞经体外基因修饰，修饰后的细胞经关节内注射给药后可表达分泌转化生长因子β1（TGF-β1），进而改善骨关节炎症状。临床结果显示，Invossa-K能够显著改善膝关节炎。于2019年被韩国药监部门取消许可证，因为该制造商错误地标记了所使用的成分。（4）Zynteglo公司：由美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2019年获欧盟批准上市，2022年8月获FDA批准在美国上市。适应症：用于治疗输血依赖性β-地中海贫血。备注：Zynteglo是一款慢病毒体外基因疗法，该疗法通过慢病毒载体，把正常的β-珠蛋白基因（βA-T87Q-珠蛋白基因）的功能性拷贝导入到从患者体内取出的造血干细胞中，再将这些基因修饰的自体造血干细胞回输到患者体内，一旦患者拥有正常的βA-T87Q-珠蛋白基因，他们就有可能产生正常的HbAT87Q蛋白，即可有效降低或消除输血需求。这是一种一次性疗法，旨在取代终身输血和终生药物，适用于12岁及以上的患者。（5）Skysona公司：由美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2021年7月获欧盟批准上市，2022年9月获FDA批准在美国上市。适应症：用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）。备注：Skysona基因疗法是唯一一个获批用于治疗早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）的一次性基因疗法。Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）是一种造血干细胞慢病毒体外基因疗法Lenti-D。疗法大致流程为：从患者体内取出自体造血干细胞，体外经搭载人ABCD1基因的慢病毒转导修饰后，回输给患者。用于治疗年龄在18岁以下、携带ABCD1基因突变、CALD患者。（6）Kymriah公司：由诺华（Novartis）研发。上市时间：2017年8月获FDA批准上市。适应症：治疗前体B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）和复发、难治性DLBCL。备注：Kymriah是一款慢病毒体外基因治疗药物，是全球首款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了4-1BB的共刺激因子。在美国定价为47.5万美元，在日本定价为31.3万美元。（7）Yescarta公司：由吉利德（GILD）公司旗下Kite Pharma开发。上市时间：2017年10月获FDA批准上市；复星凯特从Kite Pharma引进Yescarta技术，且获得授权后在中国进行生产，其产品奕凯达（阿基仑塞注射液），于2021年6月在国内获批上市。适应症：用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤。备注：Yescarta是一款逆转录病毒体外基因疗法，是全球第二款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19，采用了CD28的共刺激因子。在美国定价为37.3万美元。（8）Tecartus公司：由吉利德（GILD）公司开发。上市时间：2020年7月份获FDA批准上市。适应症：用于复发或难治性套细胞淋巴瘤。备注：Tecartus是一款靶向CD19的自体CAR-T细胞疗法，是全球第三款获批上市的CAR-T疗法。（9）Breyanzi公司：由百时美施贵宝（BMS）开发。上市时间：2021年2月获FDA批准上市。适应症：复发或难治性（R/R）大B细胞淋巴瘤（LBCL）。备注：Breyanzi是一款基于慢病毒的体外基因疗法，是全球第四款获批上市的CAR-T疗法，靶向CD19。Breyanzi的获批是百时美施贵宝在细胞免疫治疗领域的一个里程碑，该药物是百时美施贵宝在2019年以740亿美元收购Celgene时获得的。（10）Abecma公司：由百时美施贵宝（BMS）和蓝鸟生物（bluebird bio）共同开发。上市时间：2021年3月由FDA批准上市。适应症：复发或难治性多发性骨髓瘤。备注：Abecma是一款基于慢病毒的体外基因疗法，是全球首款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，是FDA批准的第五款CAR-T疗法。其药物原理是体外通过慢病毒介导的基因修饰在患者自体T细胞上表达嵌合BCMA的受体，输注该细胞基因药物前，患者先接受环磷酰胺和氟达拉滨两种化合物预处理，以清除患者体内未基因修饰的T细胞，随后回输修饰后的T细胞，修饰后的T细胞在患者体内寻找并杀死表达BCMA的癌细胞。（11）Libmeldy公司：由Orchard Therapeutics公司开发。上市时间：2020年12月份获欧盟批准上市。适应症：用于治疗异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy，MLD）。备注：Libmeldy是一款基于慢病毒体外基因修饰的自体CD34+细胞的基因疗法。临床数据显示，单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程，未接受治疗的同年龄段患者则出现严重的运动和认知障碍。（12）倍诺达公司：由药明巨诺公司开发。上市时间：2021年9月获NMPA正式批复。适应症：治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。备注：倍诺达是一款抗CD19的CAR-T基因疗法，也是药明巨诺公司的核心产品，是中国第二款获批的CAR-T产品，除了复发/难治性大B细胞淋巴瘤，药明巨诺公司还计划开发瑞基奥仑赛注射液用于治疗多种其它适应症，包括滤泡淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、二线弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）及急性淋巴细胞白血病（ALL）等。（13）CARVYKTI公司：传奇生物首款获批上市的产品。上市时间：2022年2月获FDA批准上市。适应症：治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。备注：CARVYKTI（西达基奥仑赛，ciltacabtagene autoleucel，简称Cilta-cel）是一款具有两种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）单域抗体的CAR-T细胞免疫基因疗法，数据显示，CARVYKTI在既往接受过四种或者以上治疗（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤患者中显示出高达98%的总缓解率。（14）福可苏（伊基奥仑赛注射液）公司：由驯鹿生物与信达生物共同开发。上市时间：2023年6月30日获NMPA批准上市，为国内第三款上市的CAR-T疗法。适应症：治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。备注：福可苏是一款靶向BCMA的体外基因治疗药物，通过工程化的慢病毒基因载体修饰患者自体T细胞。据悉，该药物上市获批主要是基于一项1/2期注册性临床的研究结果，公布的相关数据显示，经过至少三线治疗的多发性骨髓瘤患者接受该疗法治疗后，患者的总体缓解率为94.9%，完全缓解率/严格意义的完全缓解率为58.2%，表现出来良好的有效性。（15）纳基奥仑赛注射液公司：由合源生物公司开发。上市时间：2023年11月8日获NMPA批准上市。适应症：用于治疗成人复发或难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）。备注：纳基奥仑赛注射液是一款基于慢病毒载体的自体CAR-T产品，其具有全球独特的CD19 scFv（HI19a）结构，其作为中国第一款、全球第二款用于治疗成人急性淋巴细胞白血病的CAR-T产品填补了国内细胞疗法在这一疾病治疗领域的空白。在关键性临床研究中展示出持久的高缓解率和良好的安全性。（16）CASGEVY公司：由CRISPR Therapeutics和Vertex联合开发。上市时间：2023年12月8日获FDA批准上市，这是FDA批准上市的首款CRISPR基因编辑疗法。适应症：用于治疗12岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。备注：Exagamglogene Autotemcel（Exa-cel，CASGEVY™）是一种一次性单剂量细胞基因治疗药物，由经过CRISPR/Cas9介导的基因编辑的自体CD34+人类造血干细胞和祖细胞 (hHSPC) 组成，发挥基因编辑作用的CRISPR-Cas9蛋白与sgRNA在体外经电穿孔的方式被递送到患者的离体细胞内，CRISPR复合体会结合在位于BCL11A基因内含子上的红细胞特异性增强子中--转录因子GATA1的结合区域，在引入DSB后，利用NHEJ产生突变，破坏该增强子，降低BCL11A在红细胞中的转录水平，从而特异性提高HbF在红细胞中的表达，HbF水平的升高能够缓解或消除SCD患者的疼痛及血管闭塞性危象 (VOC)，并且能缓解输血依赖性β-地中海贫血（TDT）患者的输血需求，使TDT患者摆脱长期输血的困扰。（17）LYFGENIA公司：美国蓝鸟生物（bluebird bio）公司研发。上市时间：2023年12月8日获FDA批准上市。适应症：用于治疗12 岁及以上患有复发性血管闭塞危象 (VOC) 的镰状细胞病 (SCD) 患者。备注：LYFGENIA（lovotibeglogene autotemcel）是一款基于慢病毒载体的细胞基因疗法，通过慢病毒载体将功能性β珠蛋白基因永久添加到患者自身的造血干细胞（HSC）中，可持久产生具有抗镰状细胞特性的血红蛋白（HbAT87Q型），HbAT87Q型与野生型 HbA 具有相似的氧结合能力，限制红细胞镰状化，并有可能减少血管闭塞事件 （VOE），这是一种一次性疗法。在蓝鸟生物公布的一项为期24个月、涉及12至50岁镰刀型细胞贫血病和VOE病史患者的单臂多中心研究中，表明Lyfgenia的安全性与有效性良好，该临床研究对Lyfgenia输注后6至18个月内实现VOE完全消退（VOE-CR）的患者进行了跟踪研究，结果显示，在研究的32例患者中，30位患者（94%） 的VOE得到有效治疗，其中的28位（88%）成功达到了VOE-CR，这其中包括了8例青少年患者。2、基于病毒载体的体内基因疗法（1）Gendicine/今又生公司：由深圳市赛百诺公司开发。上市时间：2003年在中国获批上市。适应症：用于治疗头颈部鳞状细胞癌。备注：重组人p53腺病毒注射液Gendicine/今又生是深圳市赛百诺公司拥有自主知识产权的腺病毒载体基因治疗药物，该药物由正常人肿瘤抑制基因p53 和人工改造的重组复制缺陷型人5型腺病毒组成，前者是药物发挥抗肿瘤作用的主体结构，后者主要起载体作用，腺病毒载体携带治疗基因p53进入靶细胞内，在靶细胞内表达抑癌基因p53，其基因表达产物可上调多种抗癌基因和下调多种癌基因活性，从而增强机体抑癌作用，实现杀伤肿瘤的目的。（2）Rigvir公司：由拉脱维亚Latima公司开发。上市时间：2004年在拉脱维亚获批上市。适应症：用于黑色素瘤治疗。备注：Rigvir是由一种基于基因修饰的ECHO-7肠道病毒载体基因疗法，目前该药已在拉脱维亚、爱沙尼亚、波兰、亚美尼亚、白俄罗斯等地被采用，同时也正在进行欧盟国家EMA的注册登记。过去十几年的临床案例证明，Rigvir溶瘤病毒安全、有效，能提高黑色素瘤患者4-6倍的生存率，此外该疗法也适用于多种其它癌症，包括结肠直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、肺癌、子宫癌、淋巴肉瘤等。（3）Oncorine/安科瑞公司：由上海三维生物公司研发。上市时间：2005年在中国获批上市。适应症：治疗头颈部肿瘤、肝癌、胰腺癌、宫颈癌等多种癌症。备注：Oncorine (安科瑞)是一种以腺病毒为载体的溶瘤病毒基因治疗产品，该药物是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53 基因缺乏或异常的肿瘤中能够特异性地复制，导致肿瘤细胞裂解，从而杀灭肿瘤细胞。而不损害正常细胞。临床显示安柯瑞对多种恶性肿瘤具有良好的安全性和有效性。（4）Rexin-G公司：由Epeius生物技术公司研发。上市时间：2005年获菲律宾食品与药品管理局（BFAD）批准上市。适应症：用于治疗对化疗产生抵抗的晚期癌症。备注：Rexin-G是一种载基因的纳米颗粒注射剂，通过逆转录病毒载体向靶细胞引入细胞周期蛋白G1突变基因，特异地杀死实体瘤，给药方式为静脉输注。作为主动寻找并摧毁转移性癌细胞的肿瘤靶向药物，对包括靶向生物制剂药在内的其它癌症药品无效的患者具有一定的疗效。（5）Glybera公司：由uniQure公司研发。上市时间：2012年在欧洲获批上市。适应症：治疗严格限制脂肪饮食却仍然发生严重或反复胰腺炎发作的脂蛋白脂酶缺乏症(LPLD)。备注：Glybera（alipogene tiparvovec）是一款基于AAV为载体的基因治疗药物，该疗法以AAV作为载体，将治疗基因LPL转导入肌细胞，从而使相应的细胞能够产生一定数量的脂蛋白脂酶，起到缓解疾病的作用，该疗法，一次给药长期（药效可持续多年）有效。该药物于2017年退市，其退市原因可能与定价太高、市场需求受限两大因素有关。该药物平均一次疗法费用高达100万美元，上市至今只有一位患者购买使用过，虽然医疗保险公司对其报销了90万美元，但对于保险公司而言这也是较大的负担。此外，该药物针对的适应症过于罕见，发病率约为1/100万而且误诊率较高。（6）Imlygic公司：由安进公司(Amgen)开发。上市时间：2015年先后在美国和欧盟获批上市。适应症：治疗不能经手术完全切除的黑色素瘤病灶。备注：Imlygic是一种经过基因过程技术改造的（删除其ICP34.5和ICP47基因片段，同时在病毒中插入了人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF基因）减毒1型单纯疱疹病毒（HSV-1）溶瘤病毒，是首款FDA批准上市的溶瘤病毒基因疗法。给药方式为病灶局部注射（intralesional injection），将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，促进抗肿瘤免疫应答。（7）Luxturna公司：由罗氏旗下Spark Therapeutics公司研发。上市时间：2017年获FDA批准上市，之后于2018年在欧洲获批上市。适应症：用于因双拷贝RPE65基因突变所致视力丧失但保留有足够数量的存活视网膜细胞的儿童和成人患者的治疗。备注：Luxturna是一款基于AAV的基因疗法，给药方式是视网膜下注射。该基因疗法以AAV2作为载体，将正常RPE65基因的功能性拷贝导入患者视网膜细胞，使相应细胞细胞表达正常的RPE65蛋白，弥补患者RPE65蛋白缺陷，从而改善患者视力。（8）Zolgensma公司：由诺华公司旗下AveXis公司研发。上市时间：2019年5月获FDA批准上市。适应症：治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症（Spinal Muscular Atrophy, SMA）患者。备注：Zolgensma是一款基于AAV载体的基因疗法，该款药物是全球唯一一款获批上市的脊髓性肌萎缩症一次性治疗方案，药物的上市开启了脊髓性肌萎缩症治疗新的一页，是一项里程碑式的进展。此基因疗法用scAAV9载体经静脉输注将正常SMN1基因导入患者体内，产生正常的SMN1蛋白，从而改善运动神经元等受累细胞的功能。相比之下，治疗SMA的药物Spinraza和Evrysdi则需要长期重复给药，Spinraza每四个月通过脊柱注射给药一次，而Evrysdi是一种需每日口服药物。（9）Delytact公司：由第一三共株式会社（Daiichi Sankyo Company Limited，TYO: 4568）公司研发。上市时间：2021年6月获得日本厚生劳动省 (MHLW) 的有条件批准。适应症：用于治疗恶性胶质瘤。备注：Delytact 是全球获批的第四款溶瘤病毒基因治疗产品，也是第一个被批准用于治疗恶性胶质瘤的溶瘤病毒产品。Delytact 是一种基因工程改造的单纯疱疹病毒 1 型 (HSV-1)溶瘤病毒，由 Todo 博士及其同事开发。Delytact 是在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，增强其在癌细胞中选择性复制及对抗肿瘤免疫反应的诱导，同时保持高安全性。Delytact 是目前进行临床评估的第一个第三代溶瘤 HSV-1。Delytact 在日本的获批主要基于一项单臂 2 期临床试验，在复发性胶质母细胞瘤患者中，Delytact 达到了一年生存率的主要终点，结果显示与G207相比，Delytact表现出更强复制力和更高的抗肿瘤活性。这在乳腺癌、前列腺癌、神经鞘瘤、鼻咽癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、恶性周围神经鞘瘤和甲状腺癌等实体瘤模型中均有效。（10）Upstaza公司：由PTC Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：PTCT）公司研发。上市时间：2022年7月获欧盟批准上市。适应症：针对芳香族 L-氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症，被批准用于治疗年龄为18 个月及以上的患者。备注：Upstaza™（eladocagene exuparvovec）是一种以2型腺相关病毒（AAV2）为载体的体内基因疗法，患者由于编码AADC酶的基因出现突变而致病，AAV2携带编码AADC酶的健康基因，以基因补偿的形式达到治疗效果，理论上一次给药长期有效，是第一个直接注入大脑的上市基因疗法，上市许可适用于所有 27 个欧盟成员国，以及冰岛、挪威和列支敦士登。（11）Roctavian公司：由BioMarin Pharmaceutical（BioMarin）公司开发。上市时间：2022年8月获欧盟批准上市；2022年11月获英国药品和保健产品管理局（MHRA）上市许可。适应症：用于治疗无FVIII 因子抑制史且AAV5抗体阴性的严重血友病A成人患者。备注：Roctavian (valoctocogene roxaparvovec)是以AAV5为载体，使用人源肝特异性启动子HLP驱动B domain删除了的人凝血因子八（FVIII）的表达。欧盟委员会批准valoctocogene roxaparvovec上市的决定是基于该药物临床开发项目的整体数据，其中，III期临床试验GENEr8-1结果显示，与入组前一年的数据相比，单次输注valoctocogene roxaparvovec后，受试者的年出血率（ABR）显著降低，重组凝血因子VIII（F8）蛋白制剂使用频率降低，或者体内血液中F8活性显著增加。在接受治疗4周后，受试者的年F8使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%，统计学差异显著（p<0.001）。安全性良好，没有受试者出现F8因子抑制、恶性肿瘤或血栓副作用，也没有报告与治疗相关的严重不良事件 (SAE)。（12）Hemgenix公司：由UniQure公司开发。上市时间：2022年11月获FDA批准上市。适应症：用于治疗血友病B成人患者。备注：Hemgenix是一款基于AAV5载体的基因疗法，该药物搭载有凝血因子IX（FIX）基因变体FIX-Padua，通过静脉给药，给药后该基因可在肝脏中表达FIX 凝血因子，分泌后进入血液发挥凝血功能，从而达到治疗目的，理论上一次给药长期有效。（13）Adstiladrin公司：由Ferring Pharmaceuticals开发。上市时间：2022年12月获FDA批准上市。适应症：用于治疗卡介苗（BCG）无响应的高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。备注：Adstiladrin是一种基于非复制型腺病毒载体的基因疗法，可以在靶细胞内过表达干扰素 alfa-2b 蛋白，给药方式是通过导尿管进入膀胱（每三个月给药一次），病毒载体可有效感染进入膀胱壁细胞，之后过表达干扰素 alfa-2b 蛋白以发挥治疗作用。这种新颖的基因治疗方法从而将患者自身的膀胱壁细胞转变为生产干扰素的微型“工厂”，从而增强患者的抗癌能力。Adstiladrin 的安全性和有效性在一项多中心临床研究中得到评估，该临床研究包括 157 名高危 BCG 无反应 NMIBC 患者。患者每三个月接受一次 Adstiladrin，持续长达 12 个月，或直到对治疗产生不可接受的毒性或复发高级别 NMIBC。总体而言，使用 Adstiladrin 疗法的入组患者中有 51% 获得了完全缓解（膀胱镜检查、活检组织和尿液中所见的所有癌症迹象均消失）。（14）Vyjuvek公司：由Krystal Biotech公司开发。上市时间：2023年5月19日获FDA批准上市。适应症：用于 6 个月及以上患有营养不良性大疱性表皮松解症 (DEB) 患者的治疗。备注：Vyjuvek是一款以基因改造后的单纯疱疹病毒为载体的基因疗法，该药物被制成凝胶剂型，给药方式为创口局部涂抹，给药频率约为每周一次。该病毒载体搭载 COL7A1 基因的正常拷贝，可将该基因递送至患者伤口部位的靶细胞内。COL7A1基因可在靶细胞内过表达COL7 蛋白，COL7 蛋白分子可自行排列成细长的束，将表皮和真皮结合在一起，这对于维持皮肤的完整性至关重要。（15）Elevidys公司：由Sarepta Therapeutics与罗氏（Roche）联合开发。上市时间：2023年6月22日获FDA批准上市。适应症：用于治疗 4-5 岁、可独立行走的杜氏肌营养不良（DMD）儿童，此外，该药品在外显子8和/或外显子9上存在缺失突变的DMD儿童中禁用。备注：Elevidys（delandistrogene moxeparvovec，SRP-9001）药物是一款基于AAV载体的基因疗法，其搭载的DNA包含一个截短型抗肌萎缩蛋白基因，该基因受MHCK7 启动子/增强子的控制，能够优先在心肌和骨骼肌中的表达。病毒血清型为恒河猴 74 型 (rAAVrh74) ，是非人类灵长类动物来源的，预期可以降低患者对载体具有预存抗体的可能性（大约 13.9‑15% 的目标人群中存在针对 AAVrh74 的抗体）。 （16）BEQVEZ公司：由辉瑞公司开发。上市时间：2024年1月3日获加拿大卫生部批准上市。适应症：用于治疗中度至重度血友病B且对AAV血清型Rh74的中和抗体检测为阴性的成年（18岁及以上）患者。备注：BEQVEZ（fidanacogene elaparvovec）是一种体内基因治疗药物，利用基因工程改造的AAV衣壳提高了将高活性人类FIX基因递送到人体目标组织器官的能力，给药方式为静脉输注，一次给药长期甚至终生有效。加拿大卫生部批准BEQVEZ基于一项开放标签、单臂的三期BENEGENE-2研究，该研究旨在评估fidanacogene elaparvovec在年龄为18至65岁的中度至重度血友病B男性参与者中的疗效和安全性，这项研究共纳入了45名参与者。临床数据显示，BENEGENE-2试验达到了预期的主要目标。相较于传统的常规治疗方案，接受BEQVEZ输注的患者在年化出血率（ABR）上展现出了良好的疗效和安全性，辉瑞此前公布的数据显示，这种基因疗法成功地将患者的ABR降低了71%，年化凝血因子输注率降低了92%。此外，接受BEQVEZ输注后，患者体内FIX活性维持稳定。3、小核酸药物（1）Vitravene公司：由Ionis Pharma（原Isis Pharma）和诺华联合开发。上市时间：1998年和1999年先后获FDA和欧盟EMA批准上市。适应症：用于治疗HIV阳性患者的巨细胞病毒性视网膜炎。备注：Vitravene是一款反义寡核苷酸药物，是全球最早获批上市的寡核苷酸药物。上市初期，市场对于抗巨细胞病毒药物的需求甚为迫切；随后由于高活性抗逆转录病毒疗法的发展，巨细胞病毒病例数量急剧下降，因市场需求低迷，该药物于2002年和2006年先后在欧盟国家和美国撤市。（2）Macugen公司：由辉瑞（Pfizer）和Eyetech共同研发。上市时间：2004年在美国获批上市。适应症：用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性。备注：Macugen是一款聚乙二醇化的修饰性寡核苷酸药物，该产品能够靶向结合血管内皮生长因子（VEGF165亚型），给药方式为玻璃体内注射。（3）Defitelio公司：由爵士制药（Jazz）研发。上市时间：2013年获欧盟批准上市，2016年3获FDA批准上市。适应症：用于治疗肝小静脉闭塞症伴随造血干细胞移植后肾或肺功能障碍。备注：Defitelio是一款寡核苷酸药物，为一种具有纤溶酶特性的寡核苷酸混合物。由于商业原因于2009年撤市。（4）Kynamro公司：由Ionis Pharma和Kastle共同开发。上市时间：2013年作为孤儿药在美国获批上市。适应症：用于辅助治疗纯合子家族性高胆固醇血症。备注：Kynamro是一款反义寡核苷酸药物，是一种以人类apo B-100 mRNA为靶点的反义寡核苷酸。Kynamro的给药方式为200mg皮下注射，每周1次。（5）Spinraza公司：由Ionis Pharmaceuticals公司研发。上市时间：2016年12月获FDA批准上市。适应症：用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。备注：Spinraza （nusinersen）是一款反义寡核苷酸药物，Spinraza通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，能够改变SMN2基因的RNA剪切，进而增加全功能性SMN蛋白的生产。2016年年8月，BIOGEN公司行使了选择权获得了Spinraza的全球权利。Spinraza在2011年才开始第一次在人体进行临床试验，短短5年时间，到2016年就获得FDA批准上市，体现了FDA对其疗效的充分认可。该药物于2019年4月在中国获批上市，Spinraza在国内的整个审批周期不到6个月，距离Spinraza在美国首次获批2年零2个月，这样一个重磅的国外罕见病新药在中国上市的速度已经算是很快了。这也得益于药品审评中心在2018年11月1日发布了《关于发布第一批临床急需境外新药名单的通知》，列入首批40个重点加速审评的国外新药，Spinraza位列其中。（6）Exondys 51公司：由AVI BioPharma公司(后改名为Sarepta Therapeutics)开发。上市时间：2016年9月获得FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第51号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Exondys 51是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 51号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，51号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（7）Tegsedi公司：由Ionis Pharmaceuticals公司开发。上市时间：2018年7月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。备注：Tegsedi是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的反义寡核苷酸药物，为全球首个获批治疗hATTR的药物，给药方式为皮下注射。该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低ATTR蛋白的产生，在治疗ATTR方面具有良好的效益风险比，患者神经病变和生活质量方面获得实质性改善，并与TTR突变类型、疾病分期或心肌病存在均无关。（8）Onpattro公司：由Alnylam公司和Sanofi公司共同开发。上市时间：2018年在美国获批上市。适应症：用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)。备注：Onpattro是一款靶向转甲状腺素蛋白mRNA的siRNA药物，该药物通过靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）的mRNA，降低肝脏中ATTR蛋白的产生，减少周围神经中淀粉样沉积物的积累，进而改善和缓解疾病症状。（9）Givlaari公司：由Alnylam公司研发。上市时间：2019年11月获FDA批准上市。适应症：用于治疗成人急性肝卟啉症（acute hepatic porpyria，AHP）。备注：Givlaari是一款siRNA药物，是继Onpattro之后，第二款获批上市的siRNA药物。给药方式为皮下注射，该药物靶向降解ALAS1蛋白的mRNA，每月接受Givlaari治疗能够显著持久地降低肝脏中ALAS1的水平，从而将具有神经毒性的ALA和PBG的水平降低到正常范围，从而缓解患者的疾病症状。数据显示，与安慰剂组相比，接受Givlaari治疗的患者疾病发作次数降低74%。（10）Vyondys53公司：由Sarepta Therapeutics公司开发。上市时间：2019年12月获FDA批准上市。适应症：用于抗肌萎缩蛋白基因外显子53剪切突变的DMD患者的治疗。备注：Vyondys 53是一款反义寡核苷酸药物，该寡核苷酸药物靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程，在抗肌萎缩蛋白mRNA前体间接过程中，将其中的外显子53部分剪切掉，即不出现在成熟的mRNA上，旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者运动能力。（11）Waylivra公司：由Ionis Pharmaceuticals公司及其子公司Akcea Therapeutics研发。上市时间：2019年5月获欧洲药物管理局（EMA）批准上市。适应症：作为家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成年患者控制饮食之外的辅助疗法。备注：Waylivra是的一款反义寡核苷酸药物，此药是全球首个获批上市用于治疗FCS的药物。（12）Leqvio公司：由诺华（Novartis）公司开发。上市时间：2020年12月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常。备注：Leqvio是的一款靶向PCSK9 mRNA的siRNA药物，是全球首款降胆固醇（LDL-C）的siRNA疗法，给药方式为皮下注射。该药物通过RNA干扰作用，降低PCSK9蛋白水平，进而降低LDL-C水平。临床数据显示，对于使用最大耐受剂量的他汀类药物治疗后仍无法使LDL-C水平下降至达标水平的患者，Leqvio可使LDL-C下降约50%。（13）Oxlumo公司：由Alnylam制药公司开发。上市时间：2020年11月获欧盟批准上市。适应症：用于治疗原发性高草酸尿症1型（PH1）。备注：Oxlumo是一款靶向羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA的siRNA药物，给药方式为皮下注射。该药物采用了Alnylam公司最新的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发，该技术可使皮下给药的siRNA具有更强的持久性和药效。该药物通过靶向降解或抑制羟基酸氧化酶1（HAO1）mRNA，降低肝脏中乙醇酸氧化酶的水平，进而消耗生成草酸所需的基质，减少草酸生成来控制患者疾病进展，改善疾病症状。（14）Viltepso公司：由日本新药株式会社（Nippon Shinyaku）子公司NS Pharma开发。上市时间：2020年8月获FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第53号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Viltepso是一款反义寡核苷酸药物，可以与DMD基因的pre-mRNA 53号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，53号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（15）Amondys 45公司：由Sarepta Therapeutics公司研发。上市时间：2021年2月获FDA批准上市。适应症：用于治疗DMD基因发生第45号外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）。备注：Amondys 45是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与DMD基因的pre-mRNA 45号外显子位置结合，导致在形成成熟mRNA后，45号外显子部分被切除，从而部分修正mRNA读码框，帮助患者合成一些有一定功能形式的相对正常蛋白短一点的抗肌萎缩蛋白，从而改善患者症状。（16）Amvuttra（vutrisiran）公司：由Alnylam制药公司开发。上市时间：2022年6月获FDA批准上市。适应症：用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病（hATTR-PN）。备注：Amvuttra（Vutrisiran）是一款靶向转甲状腺素蛋白（ATTR）mRNA的siRNA药物，给药方式是皮下注射。Vutrisiran基于Alnylam的增强稳定化学（ESC）-GalNAc偶联递送平台设计，增加了效力和代谢稳定性。该疗法的获批是基于其III期临床研究（ HELIOS-A ）9个月的数据，整体结果表明：该疗法改善了hATTR-PN的症状，超过50%的患者病情得到了逆转或停止恶化。（17）Qalsody（tofersen）公司：由Biogen和合作伙伴Ionis Pharmaceuticals共同开发。上市时间：2023年4月获FDA批准上市。适应症：用于治疗超氧化物歧化酶1 (SOD1)突变所致的肌萎缩侧索硬化（ALS，渐冻症）。备注：Qalsody（tofersen）是一款反义寡核苷酸药物，该反义寡核苷酸可以与与编码SOD1的mRNA结合，造成其被核糖核酸酶RNase-H降解，从而减少突变SOD1蛋白的生成。（18）Rivfloza（nedosiran）公司：该药物最初由Dicerna Pharmaceuticals研发，诺和诺德在2021年收购该公司后继续开发。上市时间：2023年10月获FDA批准上市。适应症：用于降低9岁及以上儿童和成人1型原发性高草酸尿症（PH1）患者的尿草酸水平。备注：该药物是一款靶向肝乳酸脱氢酶（LDH）mRNA的siRNA药物，给药方式是皮下注射，给药频率为每月一次。（19）Wainua（Eplontersen）公司：由Ionis Pharmaceuticals和阿斯利康联合开发。上市时间：2023年12月21日获 批准上市。适应症：用于治疗成人遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的多发性神经病 。备注：该药物是一款反义寡核苷酸药物，给药方式是皮下注射，给药频率为每月一次。通过抑制TTR蛋白的产生，从而治疗淀粉样变性多发性神经病。其采用的反义寡核苷酸配体偶联（LICA）技术，可以将ASO药物与能和细胞表面特定受体结合的配体分子偶联在一起。4、其它基因治疗药物（1）Neovasculgen公司：由Human stem cells institute公司研发。上市时间：2011年12月7日在俄罗斯获批上市，此后于2013年在乌克兰上市。适应症：用于治疗周边血管动脉疾病，包括重度肢体缺血。备注：Neovasculgen是一种基于DNA质粒的基因疗法，将血管内皮生长因子（VEGF）165基因构建于质粒骨架上，输注给患者。（2）Collategene公司：由大阪大学和风投公司共同研发。上市时间：2019年8月获日本厚生劳动省批准上市。适应症：治疗重症下肢缺血。备注：Collategene是一款的基于质粒的基因疗法，此基因治疗药物AnGes公司生产的首个日本本土基因治疗药物。此药的主要成分是含人体肝细胞生长因子（HGF）基因序列的裸露质粒，若注射该药物到下肢肌肉，表达的HGF会促进闭塞的血管周围形成新的血管。临床试验证实了其改善溃疡的效果。嘉宾阵容以及授课话题已曝光，点击图片查询，合作热线：王晨 180 1628 8769戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!