A Single Dose, Non-randomised, Open-label, Parallel Group Study to Assess the Pharmacokinetics, PCSK9 Reduction, Safety, and Tolerability of AZD8233 in Participants With Severe Renal Impairment, End Stage Renal Disease and Healthy Participants as Controls

The study is intended to assess the pharmacokinetics (PK), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) reduction, safety and tolerability of AZD8233 in male and female participants with severe renal impairment and participants with ESRD compared to matched healthy control participants.

开始日期2022-08-10

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

[+1]

EUCTR2020-005845-18-CZ

/ Unknown status临床2期

A Randomised, Parallel, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase2b Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy ofAZD8233 Treatment in Participants with Hyperlipidaemia - SOLANO

开始日期2021-07-26

申办/合作机构

AstraZeneca AB

NCT04964557

/ Completed临床2期

A Randomised, Parallel, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2b Study to Assess the Safety, Tolerability and Efficacy of AZD8233 Treatment in Participants With Hyperlipidaemia

AZD8233 is a PCSK9-targeted ASO for the reduction of circulating levels of LDL-C. This study aims to evaluate safety, efficacy and tolerability of AZD8233.

开始日期2021-07-07

申办/合作机构

AstraZeneca PLC

100 项与 AZD-8233 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 AZD-8233 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 AZD-8233 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 AZD-8233 相关的文献（医药）

2024-06-01·British journal of clinical pharmacology

Population pharmacokinetics of a novel PCSK9 antisense oligonucleotide

Article

作者: Carlsson, Björn ; Rydén-Bergsten, Tina ; Quartino, Angelica L ; Higashimori, Mitsuo ; Nilsson, Catarina ; Hofherr, Alexis ; Clewe, Oskar ; Wernevik, Linda ; Knöchel, Jane ; Rekić, Dinko

Abstract:

Aims:

The aim of this study was to characterize the population pharmacokinetics of AZD8233, an antisense oligonucleotide (ASO) that targets the PCSK9 transcript to reduce hepatocyte PCSK9 protein production and plasma levels. AZD8233 utilizes generation 2.5 S‐constrained ethyl motif (cET) chemistry and is conjugated to a triantennary N‐acetylgalactosamine (GalNAc3) ligand for targeted hepatocyte uptake.

Methods:

A non‐linear mixed‐effect modelling approach utilizing NONMEM software was applied to AZD8233 concentration–time data from 3416 samples in 219 participants from four phase 1–2 studies, one in healthy volunteers (NCT03593785) and three in patients with dyslipidaemia (NCT04155645, NCT04641299 and NCT04823611).

Results:

The final model described the AZD8233 plasma concentration–time profile from four phase 1–2 studies in healthy volunteers or participants with dyslipidaemia, covering a dose range of 4 to 120 mg. The pharmacokinetics of AZD8233 were adequately described by a two‐compartment model with first‐order absorption. The supra‐proportional increase in maximum plasma concentration (Cmax) across the observed dose range was described by non‐linear Michaelis–Menten elimination (maximum elimination rate, 9.9 mg/h [12% relative standard error]; concentration yielding half‐maximal elimination rate, 4.8 mg/L [18% relative standard error]). Body weight, sex, estimated glomerular filtration rate and disease status (healthy participant vs. patient with dyslipidaemia) were identified as factors affecting exposure to AZD8233.

Conclusions:

Covariate analysis showed body weight to be the main factor affecting exposure to AZD8233, which largely explained the higher Cmax observed in the Asian population relative to non‐Asians.

2023-10-01·Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals

In Vivo Metabolite Profiles of an N-Acetylgalactosamine–Conjugated Antisense Oligonucleotide AZD8233 Using Liquid Chromatography High-Resolution Mass Spectrometry: A Cross-Species Comparison in Animals and Humans

Article

作者: Weidolf, Lars ; Elebring, Marie ; Dahlén, Anders ; Li, Xue-Qing

AZD8233, a liver-targeting antisense oligonucleotide (ASO), inhibits subtilisin/kexin type 9 protein synthesis. It is a phosphorothioated 3-10-3 gapmer with a central DNA sequence flanked by constrained 2'-O-ethyl 2',4'-bridged nucleic acid (cEt-BNA) wings and conjugated to a triantennary N-acetylgalactosamine (GalNAc) ligand at the 5'-end. Herein we report the biotransformation of AZD8233, as given by liver, kidney, plasma and urine samples, after repeated subcutaneous administration to humans, mice, rats, rabbits, and monkeys. Metabolite profiles were characterized using liquid chromatography high-resolution mass spectrometry. Metabolite formation was consistent across species, mainly comprising hydrolysis of GalNAc sugars, phosphodiester-linker hydrolysis releasing the full-length ASO, and endonuclease-mediated hydrolysis within the central DNA gap followed by exonuclease-mediated 5'- or 3'-degradation. All metabolites contained the 5'- or 3'-cEt-BNA terminus. Most shortmer metabolites had the free terminal alcohol at 5'- and 3'-positions of ribose, although six were found retaining the terminal 5'-phosphorothioate group. GalNAc conjugated shortmer metabolites were also observed in urine. Synthesized metabolite standards were applied for (semi)quantitative metabolite assessment. Intact AZD8233 was the major component in plasma, whereas the unconjugated full-length ASO was predominant in tissues. In plasma, most metabolites were shortmers retaining the 3'-cEt-BNA terminus, whereas metabolites containing the 5'- or 3'-cEt-BNA terminus were detected in both tissues and urine. All metabolites in human plasma were also detected in all nonclinical species, and all human urine metabolites were detected in monkey urine. In general, metabolite profiles in animal species were qualitatively similar and quantitatively exceeded the exposures of the circulating metabolites in humans at the doses studied. SIGNIFICANCE STATEMENT: This study presents metabolite identification and profiling of AZD8233, an N-acetylgalactosamine-conjugated antisense oligonucleotide (ASO), across species. A biotransformation strategy for ASOs was established by utilizing biologic samples collected from toxicology and/or clinical studies and liquid chromatography high-resolution mass spectrometry analysis without conducting bespoke radiolabeled absorption, distribution, metabolism, and excretion studies. The generated biotransformation package was considered adequate by health authorities to progress AZD8233 into a phase 3 program, proving its applicability to future metabolism studies of ASOs in drug development.

2022-11-01·British journal of clinical pharmacology

AZD8233 antisense oligonucleotide targeting PCSK9 does not prolong QT interval

Article

作者: Dota, Corina ; Nilsson, Catarina ; Ebrahimi, Ahmad ; Carlsson, Björn ; Azarov, Ivan ; Sokolov, Victor ; Han, David ; Rekić, Dinko ; Rydén‐Bergsten, Tina ; Wernevik, Linda ; Knöchel, Jane

Aims:

AZD8233 is a proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) antisense oligonucleotide under development for treatment of hypercholesterolaemia. A prespecified concentration‐QT analysis was performed based on data from a single ascending dose study that was prospectively designed to act as a TQT study substitute.

Methods:

Subcutaneous single doses ranging from 4 to 120 mg were evaluated in 73 adult healthy male subjects. Time‐matched 12‐lead digital ECG and plasma concentrations (n = 15) were measured at baseline and up to 48 hours after dose in each subject. The analysis was performed using a linear mixed effect model, where change from baseline QTc (ΔQTc) was a dependent variable and time‐matched AZD8233 concentration was an independent variable.

Results:

The high clinical exposure scenario was defined as 1.7‐fold the expected Cmax following an assumed therapeutic dose of 60 mg, which corresponds to AZD8233 plasma concentration of 1.39 μg/mL. Estimated placebo‐corrected and baseline‐adjusted QTcF interval (ΔΔQTcF) at this concentration was −2.2 ms (90% CI: −4.11, −0.28). Furthermore, the upper 90% ΔΔQTcF confidence interval was estimated to be below 10 ms at all observed concentrations.

Conclusion:

As the effect on ΔΔQTcF is below the threshold for regulatory concern (10 ms), it can be concluded that AZD8233 does not induce QTcF prolongation at the high clinical exposure scenario.

项与 AZD-8233 相关的新闻（医药）

2024-10-14

·动脉网

君实、康方新药获批，如何冲击外资超100%的增长

10月11日晚，君实生物发布公告称，公司旗下昂戈瑞西单抗注射液获国家药品监督管理局批准上市，昂戈瑞西单抗注射液用于治疗原发性高胆固醇血症（非家族性）和混合型血脂异常成人患者。就在国庆节前，国家药品监督管理局还批准了康方生物自主研发的1类新药伊努西单抗的上市许可申请，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症。 PCSK9抑制剂如今已成为经典他汀类药物的有力补充，是一种颇具潜力的药物类型。在此之前，国内PCSK9赛道被安进、赛诺菲和诺华这些进口品牌所主导，随着信达、康方和君实产品的获批，市场终将迎来变动。另一方面，尽管国内已经有6款产品获批上市，市场却远未饱和，PCSK9抑制剂目前具有价格高昂、给药方式不够友好等痛点，迭代潜力十分巨大。而三款国产药品的加入，或许就是这个变局的起点。 “他汀”虽好，还需辅助 PCSK9抑制剂凭借其显著的降脂效果和良好的安全性，正成为联合用药的新选择。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病是我国城乡居民首位死亡原因，占死因构成的40%以上。目前已证实，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危险因素，在《中国血脂管理指南（基层版2024年）》中，他汀类药物是中国人群降脂治疗的首选策略。虽然他汀药物在降血脂治疗上好用又便宜，但任意一种他汀在剂量加倍时，降脂获益仅增加6%的特性，使得其应用范围大受限制。特别是对于单独使用他汀类药物血脂仍无法达标的重度高脂血症患者，以及服用低剂量他汀也无法耐受，仍需控制血脂以降低心血管风险的患者群体，指南推荐他汀类药物和PCSK9抑制剂联用。国内主要产品临床数据（非头对头），根据公开信息整理据临床数据，与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂能够显著降低LDL-C水平超过50%，并有效降低心血管疾病风险。除注射部位可能出现的反应外，PCSK9抑制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引发他汀类药物常见的肌肉毒性、肝酶升高、神经认知事件或新发糖尿病风险，且重大副作用罕见。因此，PCSK9抑制剂被视为目前强效、新型且副作用最少的降血脂药物。 PCSK9抑制剂的出现，也为高血脂这个赛道重新注入新的活力。截至目前，国内已获批上市的PCSK9抑制剂有6款，分别为安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克司兰钠（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗、康方生物的伊努西单抗和君实生物的昂戈瑞西单抗。此外，恒瑞医药的瑞卡西单抗也处于申报上市的阶段。和过往部分领域不同，尽管进口产品拥有先发优势，但真正让他们快速放量的却是医保，后续三家国产产品的获批上市，将在这个领域和进口品牌展开直接竞争。价格决定销售额相对物美价廉的他汀类药物，PCSK9抑制剂的高价成为它商业化道路上的重要阻碍。就产品开发而言，PCSK9抑制剂是一个相当讨巧的品类，他并非为了取代他汀类药物的主导地位，而是改变其现有的局限性。PCSK9抑制剂的出现，不仅让患者有了更多的选择，也让降血脂这个蓝海市场重新有了新的增长点。以最早上市的安进的依洛尤单抗和赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗为例，它们一起于2015年获批，两者放量情况却并不相同。在安进的运作下，依洛尤单抗早在2021年就突破10亿美元门槛，成为重磅级产品，到2023年营收更是飙升至16.35亿美元。而阿利西尤单抗近些年营收曲线相对缓慢，至2023年也不过仅有6.4亿美元的营收。在国内市场，这两款药物分别于2018年及2019年获批上市，但直到2021年纳入医保后，才快速放量，实现销售额大幅提升。据米内网数据，依洛尤单抗在2021年销售额突破1亿元，同比增长109.70%，2022年销售额突破4亿元，同比增长263.91%，到了2023年销售额近10亿，同比增长了127.22%。阿利西尤单抗作为国内第二款PCSK9抑制剂上市后市场反应一般，直到进入医保目录后才在2022年突飞猛进，销售突破2亿大关，同比增长779.34%。到了2023年，阿利西尤单抗销售超5亿元，同比增加141%。纳入医保助推PCSK9放量，数据根据公开信息收集整理就降血脂药物格局看，在国内市场销售占据主导地位的还是他汀类药物。以PCSK9抑制剂为代表的新型降脂药在国内虽然快速成长，但是并没有引起显著的市场需求扩张趋势。 “一方面，PCSK9抑制剂是注射剂，依从性相对较低，同时市场上的他汀类产品已经能满足基本需求且为口服制剂，依从性更好，加上纳入医保降价后使用成本几乎可以忽略不计。所以导致PCSK9抑制剂虽然疗效优秀，但依旧没有完全得到市场的认可。”一位业内人士向动脉网表示。“或许要等到更多国产品牌参与竞争，将价格打下来，市场才会彻底打开。” 从国内的价格来看，依洛尤单抗和阿利西尤单抗的单价由之前的1298元/支和998元/支，到纳入医保后降价为283元/支和306元/支，两者每年治疗费用大约在7000元左右。以依洛尤单抗为例，算上医保报销的部分，患者每年最低自费约2000元。费用并不离谱，只是相比他汀类药物每月二、三十元的费用，尽管差价很明显但并非遥不可及。如果故事到这里，随着国产产品入局，凭借差异化优势和合理的定价策略加入竞争，分得部分市场，那将是一个完美的剧本，然而现实却并非想象中那样一帆风顺。诺华的高举高打 2023年，诺华的英克司兰和信达的托莱西单抗几乎同时获批，为这个赛道再添助力。特别是英克司兰，尽管单支定价达9988元且未进入医保，属于完全自费的药物，根据以往经验，其市场前景并不会很好。可现实却出乎意料，据诺华2024Q1财报电话会议透露，该药物在国内市场每天吸引超过250名新患者，按一季度90天计算，则Q1新增的患者就有2.2万人。这个成绩不仅超过了市场的预期，也超过了诺华自身的预判。诺华表示如果这种销售趋势继续下去，英克司兰在中国的销售可能接近30亿元人民币，从而重塑市场认知。据诺华半年报的数据，英克司兰在2024H1营收达3.33亿美元，已接近去年全年销售额，同比增长135%，环比增长137%，销售势头良好。一万一针的英克司兰究竟为何能被市场接受呢？三款进口PCSK9药品对比，据公开信息收集整理一方面是自身的独特性，和依洛尤单抗，阿利西尤单抗，托莱西单抗这类通过阻止与PCSK9与低密度脂蛋白受体结合发挥作用的单抗药物不同，英克司兰属于小干扰核酸（siRNA）药物，通过基因沉默的方式，直接减少了肝脏中PCSK9的生成，从而达到长期的降血脂作用。独特的作用机理决定了其出色的长效性和良好的降脂效果。患者在首次注射后3个月，需要增强注射一针，后续则只需每年注射两次，就可以达到长期平稳控制血脂的作用。无论是与他汀类药物合用，还是对他汀完全不耐受的患者单独使用该药物，都能有效提高血脂达标率，带来更多的心血管保护作用。另一方面，英克司兰还具有良好的耐受性和安全性，患者在使用过程中出现的不良反应较少且多为轻度或自限性。此外，诺华对于价格的把控也着实火候到位。虽然近万元的单价并不低，但是考虑到英克司兰在国外定价超3000美元，折合人民币约25000元，诺华的定价是相当有诚意的。尽管第一年3万、之后每年2万的费用，对于多数患者来说还是难以承受，但有了这个市场标杆，对于服用耐受剂量的他汀无法有效控制血脂到达标水平的患者，有家族性高胆固醇血症问题的患者以及少数对他汀类药物完全不耐受的患者，接受其他两款PCSK9抑制剂每年实付约2000元的治疗费用也就相对容易。只是诺华的这个策略却让后续上市的信达、康方和君实的国产PCSK9抑制剂相当难受。国产PCSK9的商业化困境目前已经上市的三款国产PCSK9抑制剂以及处于申请上市阶段的恒瑞的产品，未来大概率都将面临如今的商业化困境。以首个上市的信达的托莱西单抗为例，虽然与英克司兰几乎同时获批，但其1388元的单价和2周、4周、6周三种给药方案，使得其年治疗费用约在1.2万元~3.6万元之间。通过这个定价可以推测出信达的策略是效仿依洛尤单抗和阿利西尤单抗，以1000多的定价上市，通过国谈纳入医保，进而降价换量打开市场。在商业化初期，希望凭借更加灵活的用药方案来与对手差异化竞争。毕竟当时安进和赛诺菲的产品在用药方案上选择不多，而诺华的产品在国外售价高达3000美元，和自己根本不在同一条赛道上。只是诺华自砍一刀的定价方式使其市场策略相当难受，一是价格卡在自身中位价格区间，二是每年两针的给药方式更具竞争力。此外，从适应症范围来看，拥有先发优势的药物也更具竞争力。托莱西单抗被获批用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常，而依洛尤单抗和阿利西尤单抗在国内均已获批用于降低心血管事件的风险相关适应症，依洛尤单抗还被批准用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。托莱西单抗上市一年多，信达在财报中却鲜少提及也从侧面证明其销售状况。今年8月，国家医保局发布了2024年医保目录调整初审名单，备受关注的英克司兰钠和托莱西单抗均在其中。考虑到英克司兰的业绩，诺华大幅降价进医保的意愿应该不高，托莱西单抗可以在两款国产新品暂时不能进入国谈的窗口期，以价换量打开市场。对托莱西单抗来说，这是个打翻身仗的机会。医保的放量效应显而易见，之前两款进口PCSK9抑制剂被纳入医保后，在2023年国内等级医院内销售排名前10位的降脂药中均榜上有名，证明以价换量的市场策略在长坡厚雪的慢病市场是走得通的商业路径。对于所有国产产品来说，如何去与外资产品竞争是一件值得思考的事情。或许我们能通过在研的PCSK9抑制剂，看到赛道未来的变化。内卷只是表象，差异化才是未来除了上市的6款PCSK9抑制剂外，另有至少20款PCSK9药物处于临床实验阶段，如果仅仅是me too，显然竞争力有限。对于PCSK9单抗药物来说，其本身具有一定的局限性。比如注射的给药方式就不如口服的依从性高，因此，开发长效药物以及便捷的口服药物便成为药企下阶段攻克的重点。小核酸药物的高特异性、高效性以及长效性对于慢病管理有着得天独厚的优势。除了诺华的英克司兰，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）同样属于小核酸药物，在临床2b期试验中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%。同时，针对该药的口服剂型也在研究中。部分在研PCSK9药物，根据公开信息收集整理礼来则更激进，他选择收购Verve的PCSK9靶向候选疗法VERVE-101和VERVE-102。其中VERVE-101是一款利用基于CRISPR系统改造的单碱基编辑器。它通过碱基编辑技术来靶向肝脏中的PCSK9基因，编辑该基因使其永久关闭PCSK9的表达，达到类似“一针治疗，终身降脂”的效果。国内的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物等也已进行了布局。在口服PCSK9抑制剂方面，多肽及小分子化药更有优势。如默沙东的MK-0616就是一种大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力，目前处于临床3期。国内西威埃医药研发的CVI-LM001则是全球首个进入临床2期研究阶段的口服小分子PCSK9合成抑制剂。长效和口服PCSK9抑制剂的出现补齐了PCSK9单抗药物的短板，其余包括细胞疗法、疫苗类、基因疗法等方向也是这条赛道未来的迭代空间。三款外资药物和已经获批的三款国产PCSK9药物，加上后续的产品，未来竞争不可谓不激烈。除了药品本身的疗效还需考虑国内降脂需求的经济学意义才有可能在竞争中脱颖而出。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

上市批准生物类似药

2024-04-17

·同写意

大变局：他汀药物时代正在逝去，降脂新势力登上舞台

本次培训针对CGT企业或研发机构有一定CMC基础的工艺和质量主管进阶提升，讲述工艺与治疗关键点，给与尽可能多的避坑指南，帮助其成为独当一面的CMC专家。这个世界上最赚钱的药物品类是什么？是新晋药王K药所代表的PD-1药物，还是一针上百万元的CAR-T疗法？其实都不是。这两个药物品类虽然含金量很高，但患者基数却较为有限，真正赚钱的药物一定是患者基数足够大的，如一款兼具降糖和减肥功效的GLP-1药物就撑起了诺和诺德5000亿美元的市值。由此可见，一款优秀的慢性病药物，就是一台永动的印钞机。遵循这一逻辑，同样拥有大量患者群的降脂药无疑拥有着极大潜力。在人口老龄化的趋势下，高血脂已然成为与高血糖、肥胖同等量级的药物市场。与GLP-1带来的糖尿病迭代类似，降脂药赛道实则也正迎来由PCSK9抑制剂带来的变革。1一个即将逝去的时代当人类脂肪摄入过多，就易引发高脂血症，亦称为高血脂。它是一种体内脂代谢紊乱引起代谢性疾病，通常表现为血浆中甘油三酯与总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、高密度脂蛋白胆固醇降低。由于高血脂一般并没有太多不适症状，因此很多患者都轻视了这种疾病。实际上，长期高血脂会诱发动脉粥样硬化、冠心病、肾病、肝病等一系列疾病。据世界卫生组织的数据，每年约有1700万人死于这种慢性疾病，占全球总死亡人数的约30%。降血脂药物研发，最早可以追溯至100多年前。目前主流的降血脂药物有他汀类（阿托伐他汀、匹伐他汀等）、贝特类（非诺贝特、吉非贝齐等）、胆酸螯合剂（考来替泊、盐酸考来维仑等）、烟酸类（烟酸缓释片）、胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）等。纵观整个降脂药赛道，我国降脂药市场天花板随着时间而持续抬升。2017-2022年，我国降脂药市场规模从274.4亿元上升至470亿元，年复合增长率11.36%，2023年市场规模已经超过500亿元。图：中国降脂药行业市场规模预测及增速，来源：共研网所有的降脂药物中，他汀类药物是最主流药物，占我国降脂药总规模的90%以上。通过选择性抑制胆固醇的合成限速酶HMG-CoA（羟甲戊二酰辅酶A）还原酶，上调细胞表面LDL（低密度脂蛋白）受体，加速血清LDL分解代谢，抑制VLDL（极低密度脂蛋白）合成，可以显著降低血清中的血脂四项。自1976年“他汀之父”远藤章发现他汀类药物以来，这一大类药物已经经历了三次技术迭代。目前常用的他汀类药物主要为第三代他汀类药物：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀，以及匹伐他汀等。图：传统降脂药一览，来源：中金公司凭借降脂效果以及在药物安全性方面的显著优势，第三代他汀类药物在降脂药市场中具有无可撼动的地位。辉瑞的立普妥（阿托伐他汀）作为第三代他汀类药物的典型代表，在2011年专利到期前曾连续8年销售额超过百亿美元，是修美乐和K药之前的“药王”。聚焦中国市场，2022年我国总体医疗机构他汀类药物销售额达112.3亿元，其中第三代他汀合计占总体他汀类市场的84.9%（阿托伐他汀以占比56.2%、瑞舒伐他汀23.5%、匹伐他汀5.2%）。不过，随着专利保护过期，他汀类药物成为国内企业仿制药申报和一致性评价的热点，也是集采的重要品种。在前3批集采中，就有4个品种被纳入，中标产品价格大幅降价的同时高血脂药物市场格局正在被重塑。一个属于他汀类药物的时代正在逝去。2PCSK9抑制剂登上舞台虽然他汀类药物在降脂药领域拥有稳固的霸主地位，但其使用时也存在一些局限性，如在治疗动脉粥样硬化中单用他汀治疗LDL-C达标率不高、加倍剂量降脂疗效有限、不耐受、需要每日服用容易导致漏服等。这些不足导致，患者迫切需要一款更安全、强效的降脂药物来解决他汀类药物存在的问题。基于这一预期，新型降脂药PCSK9抑制剂在2015年7月横空出世，为患者提供了全新的治疗模式。PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）会与LDL-R（低密度脂蛋白受体）结合，加速LDL-R的降解。由于LDL缺少受体，因此其携带的低密度胆固醇无法被肝脏清除，这也就自然导致了人类血脂的身高。与他汀类药物抑制胆固醇的合成不同，PCSK9抑制剂通过与血液中PCSK9结合，阻碍其结合细胞表面LDL-R，从而导致细胞表面的LDL-R数量增加，使血液中的LDL-C减少。相关临床数据显示，与他汀类药物相比，PCSK9抑制剂能够降低LDL-C水平50%以上，并降低心血管疾病风险；除注射部位反应外，PCSK9抑制剂的安全性与安慰剂组相当，不会引起肌肉毒性、肝酶升高、神经认知事件、新发糖尿病的风险，重大副作用罕见。PCSK9抑制剂的出现，不仅为患者提供了更多降脂治疗方案，也让高血脂这个逐渐萎缩的赛道重新有了新的增长点。截止目前，全球共有四款PCSK9抑制剂获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（Praluent）、诺华的英克司兰（Leqvio）、信达生物的托莱西单抗。图：全球PCSK9药物一览，来源：锦缎研究院Repatha与Praluent均是2015年获批的产品，但两者营收增速却并不相同。在安进的助力下，Repatha早在2021年就突破10亿美元大关，成为药王级产品，2023年营收更是飙升至16.35亿美元。而Praluent虽然营收也在增长，但却在2018年开始出现放缓，至2023年也不过仅有6.4亿美元的营收。除两款2015年获批的PCSK9单抗药物外，诺华的小核酸药物Leqvio于2020年12月获批上市。凭借较长的药效，让其销量急剧上升，2023年Leqvio全年销售额3.55亿美元，同比增长2.17倍，有望在今年实现销售端的进一步放量。聚焦国内市场，Repatha和Praluent分别于2018年及2019年获批，并在2021年纳入医保；诺华的Leqvio也在去年8月获批上市。就在Leqvio上市同月，信达生物的托莱西单抗也获批上市，成为首个国产PCSK9抑制剂，也是全球第三个PCSK9单抗药物。托莱西单抗的上市，标志着国内PCSK9抑制剂开始进入自主创新时代。3PCSK9的爆发元年？安进Repatha商业化得到验证，PCSK9已然成为他汀类药物之后最为有效的降脂靶点。在巨大的潜在市场诱惑下，国内外企业争相布局PCSK9抑制剂新药，PCSK9也成为降脂药赛道竞争最为激烈的靶点。目前除已上市的4款PCSK9抑制剂外，另有至少23款PCSK9药物处于临床实验阶段，其中康方的伊努西单抗、君实的昂戈瑞西单抗、恒瑞的瑞卡西单抗都处于申报上市的阶段。●　昂戈瑞西单抗（君实生物）君实生物是国内首个进入临床的PCSK9药物，早在2016年8月就获得IND许可。但较为可惜的是，它还是在临床之中慢了信达生物一步。2023年4月，昂戈瑞西单抗正式提交NDA，并于4月初提交了两项新适应症NDA。它是目前适应症布局最广的国产PCSK9药物，也极有可能成为第二款上市的国产PCSK9药物。●　伊努西单抗（康方生物）伊努西单抗是康方生物与东瑞制药合资公司康融东方开发的创新PCSK9单克隆抗体，用于治疗原发型高胆固醇血症和混合型高脂血症。它于2017年5月获批IND，并于2023年6月提交NDA。●　瑞卡西单抗（恒瑞医药）瑞卡西单抗同样是一款抗PCSK9的人源化单克隆抗体，用于治疗高胆固醇血症患者。临床研究结果显示，瑞卡西单抗联合他汀类药物可显著降低高胆固醇血症患者“坏胆固醇”水平，给药间隔时间长达12周。虽然瑞卡西单抗在2018年3月才进入临床研究，但其却凭借恒瑞医药超凡的临床执行力，与康方生物同月提交NDA。目前，这三款PCSK9单抗均进入NDA环节，极有可能在今年获批。再加上信达生物的托莱西单抗和两款进口产品，国内PCSK9单抗极有可能进入商业化爆发元年。不过，PCSK9单抗药物本身也存在一定的局限性。首先，注射剂型的PCSK9单抗不如口服的他汀类药物使用方便，Repatha和Praluent需要每月注射1-2次，患者依从性较低；其次目前PCSK9单抗药物每年用药成本是他汀类药物是数倍，一定程度上限制了其临床使用。因此，开发长效药物以及更便捷的口服药物是各大药企下阶段需要攻克的重点。小核酸药物的高特异性、高效性以及长效性对慢病管理有着得天独厚的优势。除了诺华的Leqvio，国内的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物、安龙生物等也已进行了布局，其中瑞博生物的RBD7022、圣因生物的SGB-3403、大睿生物的RN-0191已进入临床I期。图：国内PCSK9小核酸药物研发管线，来源：医药魔方此外，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反义寡核苷酸（ASO）同样属于小核酸药物，在2b期临床试验中，该药将高胆固醇血症患者的LDL-C水平降低73%。同时，针对该药的口服剂型也在研究中。在口服PCSK9抑制剂方面，多肽及小分子化药更有优势。默沙东的MK-0616是一种大环多肽化合物，具有同时扰乱低密度脂蛋白受体和PCSK9蛋白结合的能力。2023年7月，该药进入III期临床研究。国内西威埃医药研发的CVI-LM001是世界上首个进入临床Ⅱ期研究阶段的口服小分子PCSK9合成抑制剂。已完成的四个I期临床试验结果显示，该药有优异的安全性、耐受性和良好的药代动力学特征。长效和口服PCSK9抑制剂的出现补齐了PCSK9单抗药物的短板，这也是这个庞大的潜力赛道未来进一步迭代的空间。随着国内布局PCSK9药物企业的增多，高血脂治疗格局或将迎来全面颠覆，而当下的2024年则有可能是一切的源点。更多优质内容，欢迎关注↓↓↓

细胞疗法免疫疗法

2023-12-26

·SYNAPSE

What are PCSK9 inhibitors and how do you quickly get the latest development progress?

PCSK9, also known as Neural Apoptosis-Regulated Convertase 1 (NARC1), is the ninth major member of the proprotein convertase family, primarily derived from human liver cells, and is also expressed in the small intestine, renal interstitial cells, and neurons. The PCSK9 protein is composed of a signal peptide (containing 30 amino acids), a pro-domain (122 amino acids), a catalytic domain (299 amino acids), and a cysteine- and histidine-rich C-terminal domain (279 amino acids). To date, two genetic variants of PCSK9 have been identified: gain-of-function mutations and loss-of-function mutations. PCSK9 gain-of-function mutations are associated with familial hypercholesterolemia and cardiovascular diseases; conversely, individuals with loss-of-function mutations have lower levels of LDL-C and a reduced incidence of cardiovascular diseases. Click the image below to embark on a journey of PCSK9 discovery! Most LDL particles are cleared through LDL receptors (LDL-R) on the surface of hepatocyte membranes. After LDL binds to LDL-R, the complex is internalized through endocytosis. Due to the decrease in pH, the LDL-R complex dissociates, releasing LDL-R back to the cell membrane surface to capture LDL particles again, further reducing plasma LDL levels. LDL particles are then degraded within lysosomes. If PCSK9 is present, an LDL and LDL-R-PCSK9 complex is formed, which is co-degraded within the lysosomes, including the LDL-R. This reduces the recirculation of LDL-R, decreases the clearance of LDL particles, and thereby increases plasma LDL levels. PCSK9 inhibitors lower circulating LDL-C levels by blocking the degradation of LDL-R by PCSK9. According to their mechanism of action, they can be classified into three types: (1) Antisense oligonucleotides (ASO) or siRNA: These inhibit PCSK9 synthesis through gene silencing. (2) Monoclonal antibodies or mimetic antibody proteins: They directly inhibit the interaction between PCSK9 protein and LDL-R. (3) Peptides targeting the catalytic site of PCSK9: Such peptides can bind to and induce a conformational change in the catalytic site of PCSK9 protein, thereby affecting its interaction with LDL-R. (4) Small molecule inhibitors: Since the interaction interface between PCSK9 protein and LDL-R is relatively large and small molecules have limited contact area, the development of such drugs poses certain challenges. PCSK9 inhibitors have displayed significant potential in the pharmaceutical market, primarily due to their use in treating hypercholesterolemia and cardiovascular diseases; as a breakthrough therapeutic approach, PCSK9 inhibitors are anticipated to continue their growth in the coming years, further enhancing the quality of life for patients. Key Drug: InclisiranInclisiran (ALN-PCSsc), developed by Novartis, is a long-acting therapeutic agent that inhibits the synthesis of PCSK9 through RNA interference (RNAi) and requires only two subcutaneous injections per year. It was approved for marketing in December 2020. As the first siRNA drug targeting PCSK9, inclisiran features a specially designed GalNAc delivery system that first specifically binds to N-acetylgalactosamine (GalNAc) and the asialoglycoprotein receptor (ASGPR) on the surface of liver cell membranes, facilitating its entry into hepatocytes. Once inside the liver cells, inclisiran associates with the RNA-induced silencing complex (RISC) and, guided by the antisense strand, binds to the mRNA encoding PCSK9 protein, thereby inhibiting the production of PCSK9 protein. On November 18, 2022, the Marketing Authorization Application (MAA) for Novartis's inclisiran injection was accepted by the National Medical Products Administration (NMPA) of China. In a prospective, non-interventional cohort study, the effectiveness of inclisiran in treating adults with primary hypercholesterolemia or mixed dyslipidemia was assessed. The results showed that out of 34 patients, 28 (82.4%) had their LDL-C levels measured on day 90±14 after the first injection of inclisiran, with an average reduction in LDL-C levels of 40.2% from baseline. Regarding safety, Chinese patients tolerated inclisiran well, with no adverse events leading to discontinuation of the drug or serious adverse events related to inclisiran reported. AstraZeneca: AZD8233AZD8233 (ION449) is an antisense oligonucleotide (ASO) drug developed using the Ionis Ligand-Conjugated Antisense (LICA) technology platform. It functions by reducing the production of PCSK9 in the liver, thus lowering the levels of plasma LDL-C (low-density lipoprotein cholesterol) and consequently decreasing the risk of cardiovascular diseases. In April 2022, AstraZeneca released phase 2b clinical trial data for the subcutaneous injection of AZD8233 in treating hypercholesterolemia. The results demonstrated that a once-monthly dose of AZD8233 reduced patients' PCSK9 levels by 89% and LDL-C levels by 73%, achieving the primary endpoint of the trial. AstraZeneca indicated that this candidate drug achieved a greater reduction compared to the key trials for Praluent (alirocumab) from Sanofi/Regeneron, where alirocumab lowered LDL-C by approximately 50%. How to obtain the latest development progress of PCSK9 inhibitors?In the Synapse database, you can keep abreast of the latest research and development advances of PCSK9 inhibitors anywhere and anytime, daily or weekly, through the "Set Alert" function. Click on the image below to embark on a brand new journey of drug discovery!

100 项与 AZD-8233 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
高脂血症	临床2期	美国	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	捷克	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	丹麦	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	匈牙利	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	荷兰	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	波兰	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	斯洛伐克	AstraZeneca PLC	2021-07-07
高脂血症	临床2期	西班牙	AstraZeneca PLC	2021-07-07
血脂障碍	临床2期	日本	AstraZeneca PLC	2021-01-20
终末期肾脏病	临床1期	波兰	AstraZeneca PLC	2022-08-10

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04964557 (SOLANO, CTgov)	临床2期	高脂血症	411	AZD8233 (AZD8233)	構淵夢簾鹹糧醖醖壓鏇(衊憲衊齋窪廠艱醖鹹鹽) = 餘衊衊鹹範範壓夢醖願糧糧選齋齋築鹹選築壓 (鹹齋積糧網構鹹窪糧鑰, 獵網積網鬱艱繭願壓壓 ~ 簾醖觸觸鹹廠構膚鬱膚) 更多	-	2023-12-15
				Placebo (Placebo)	構淵夢簾鹹糧醖醖壓鏇(衊憲衊齋窪廠艱醖鹹鹽) = 觸簾願憲廠窪觸艱觸積糧糧選齋齋築鹹選築壓 (鹹齋積糧網構鹹窪糧鑰, 築願獵糧齋壓繭糧艱窪 ~ 艱蓋顧繭蓋餘簾網醖範) 更多
NCT04641299 (CTgov)	临床2期	血脂障碍	119	Placebo (Placebo)	獵獵夢鹽選網廠築餘鏇(夢觸蓋獵範願糧壓憲獵) = 鑰積構觸憲艱簾顧構窪鹽遞廠築構鏇製餘遞艱 (艱製築鑰繭獵獵構窪鹽, 艱範製窪鬱窪構簾獵簾 ~ 鏇壓衊醖繭醖顧艱網齋) 更多	-	2022-11-18
				AZD8233 (AZD8233 High Dose)	獵獵夢鹽選網廠築餘鏇(夢觸蓋獵範願糧壓憲獵) = 淵網壓襯餘簾窪艱構夢鹽遞廠築構鏇製餘遞艱 (艱製築鑰繭獵獵構窪鹽, 構觸齋鬱鏇淵顧選壓觸 ~ 膚繭鹹蓋範膚鏇壓簾淵) 更多
NCT04964557 (SOLANO, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	高胆固醇血症	411	AZD-8233	膚襯壓構繭範獵製餘艱(網夢襯淵夢鑰網獵廠構): difference = -62.3, P-Value = <0.001	积极	2022-09-23
				Placebo
NCT03593785 (AHA2020) 人工标引	临床1期	高胆固醇血症	56	AZD8233	範觸餘淵範願醖範鏇廠(遞蓋範網壓簾顧鏇築蓋) = no serious adverse events were reported 蓋膚襯顧艱積積築鹽憲 (淵鬱獵鬱簾齋網鹽遞餘 )	积极	2020-11-12
				Placebo