RNA递送黑科技：硅稳定杂化脂质纳米颗粒

2023-09-24

孤儿药细胞疗法信使RNA基因疗法siRNA

9月12日，由美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）主办的Molecular Therapy Nucleic Acids学术期刊发表SiSaf公司明星产品SIS-101-ADO的临床前研究论文，证明了该药物在动物体内治疗染色体显性遗传石骨症2型（ADO2）的安全性和有效性。SIS-101-ADO是英国公司SiSaf开发的一款抑制ADO2特异性突变基因Clcn7表达的siRNA与其专有Bio-Courier硅稳定的杂化脂质纳米颗粒（sshLNP）结合的临床前阶段候选药物，用于治疗儿童常染色体显性遗传石骨症2型（ADO2）的严重或危及生命的表现，包括视神经压迫致盲，牙齿和颅面发育异常以及脊柱侧弯。ADO2是基因突变造成的骨密度增加，具有缺陷结构的骨积聚，于是骨变脆且容易骨折。大约70%的ADO2患者由Clcn7（电压门控氯离子通道7）基因杂合错义突变引起，该基因编码CLC-7蛋白，CLC-7蛋白存在于溶酶体和破骨细胞褶皱膜上，其突变对骨和脑的影响最大。在ADO2最严重的形式中，患者表现为广泛的骨硬化，尤其是颅底、骨盆和椎骨，并出现多处骨折、骨髓炎、血液衰竭和感觉症状，包括视力和听力受损。全球每10万人种就有5.5人受到ADO2影响，目前没有批准上市的ADO2的治疗方法，也没有正在临床试验中的其他药物。SiSaf的Bio-Courier技术将专有的可生物吸收硅基质与表面脂质和氨基酸相结合，来稳定脂质纳米颗粒（LNP），这种结构克服了LNP递送的局限性。5月15日，SIS-101-ADO被FDA授予孤儿药指定（ODD）和罕见儿科疾病指定（PRDD）。石骨症患者的骨骼▲ 图片来源：Molecular Therapy Nucleic Acids在携带杂合突变Clcn7基因（Clcn7G213R）的ADO2小鼠模型中通过单次腹膜内注射SIS-101-ADO后，SIS-101-ADO显著下调了Clcn7G213R48小时股骨中的相关mRNA水平。在治疗后2周和4周（3次腹膜内注射/周）观察到确认性结果和骨恢复的表型，安全性也得到证明。▲ 图片来源：Molecular Therapy Nucleic AcidssshLNP硅脂纳米颗粒技术RNA疗法成功的关键在于其递送系统，它需要稳定和保护RNA分子不被降解，并且需要确保足够数量的RNA输送到靶细胞的细胞质，以引起所需的细胞反应，而几乎没有或没有不良影响或积累。LNP，▲ 图片来源：Sisaf官网脂质纳米颗粒（LNPs）是RNA药物采用的目前主流载体，但比较脆弱，当LNP的静电电位发生不良变化时，RNA会分离，过早释放从而无法发挥作用，因此需要超冷储存和运输。此外，LNP使用的高比例阳离子脂质在氧化时会产生毒性，LNP制备过程中使用的聚乙二醇（PEG）会触发抗体（αPEG Abs）反应，机体会将PEG识别为外来物，发起免疫反应来清除。sshLNP，▲ 图片来源：Sisaf官网SiSaf的Bio-Courier 硅稳定的杂化脂质纳米颗粒（sshLNP）RNA递送技术使得RNA更加持久稳定，提高了转染效率，具备非免疫原性、高效转染、无积累的特点。与传统的脂质纳米颗粒不同，它们可以空载体的形式运输，并且可以在单独的步骤中引入RNA。具体来说，有以下优点：1.硅的正电荷和高ζ电位静电结合和凝聚RNA，防止RNA过早解离并减少对潜在有毒阳离子脂质的依赖，减少免疫原性；2.大量紧密缩合的RNA静电键合到硅基质上，保护它们免受水解，延长其全身存活时间；3.硅准金属的结构完整性可防止颗粒的物理塌陷，从而在保持RNA完整性的同时进行冻干，减少了对聚乙二醇化的需求，这是避免超冷供应链存储需求的关键步骤；4.定制的表面脂质与pH依赖性硅/RNA键溶解相结合，最大限度地提高了转染效率；5.粒径、表面电荷和表面配体的添加的多功能性可实现RNA药物被动或主动细胞靶向和多种给药途径。6.涂覆在硅核心上的表面脂质和氨基酸控制硅水解的速度，提供特定细胞和组织的受控释放和靶向性。SiSaf的创始人是领先的生物材料专家Suzanne Saffie-Siebert博士，风险投资者包括Vickers Venture Partners和UK Future Fund，总部位于英国吉尔福德。SiSaf正在开发针对常染色体显性遗传疾病的siRNA治疗方法，包括罕见的骨骼疾病，如石骨症和软骨发育不全。SiSaf最近将其RNA研发管线拓展到肿瘤和眼科适应症，公司与美国眼科遗传病诊断研究公司Avellino Labs合作，开发了用于II型角膜营养不良的滴眼液RNA干扰疗法SIS-201-CD和CRISPR Cas9基因编辑疗法SIS-201-CDC。SiSaf产品管线,▲ 图片来源：Sisaf官网参考资料1.https://sisaf.com2.https://doi.org/10.1016/j.omtn.2023.08.020抗体行业在过去几十年中经历了快速而显著的发展，成为生物医药领域中一个快速发展且备受关注的领域。自20世纪80年代第一种单克隆抗体药物（Muromonab-CD3）获得批准以来，许多抗体药物已经被批准用于各种疾病的治疗，包括肿瘤、免疫性疾病和感染性疾病等。市场上已经有数十种成功抗体药物，并且在临床开发和研究中有更多的候选药物，预计未来将有更多新药上市。如今，除了传统的单克隆抗体，越来越多的新型抗体技术被陆续开发出来，包括双特异性抗体、多克隆抗体、人源化抗体、重组抗体、抗体偶联药物等。这些新技术使得抗体药物具有更高的特异性、亲和力、稳定性和生产可行性，拓宽了抗体的应用范围。今年是COVID-19大流行趋于稳定后的第一年，人民生活逐渐走向正轨，经济也在缓慢但有力的复苏之中，而各抗体企业也依然在不断奋进、不断突破、不断超越，使抗体领域蓬勃发展，硕果累累。为促进抗体行业的交流与创新，2023年10月14-15日第六届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间：2023年10月14-15日地点：苏州（酒店定向通知）规模：600-800人主办单位：生物制品圈、抗体圈指导单位：康维讯生物、夏尔巴生物会议费用：免费FREE!（仅收取50元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），9月15日报名定金提高到100元，先到先得，报完即止，超过9月20日预登记将收取会议费！报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。日程安排更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。