US Food & Drug Administration

Rapid Initiation Protocol Reduces Time to Treatment with SUBLOCADE® From One Week to One Hour, A Significant Advancement in the Treatment of Moderate to Severe Opioid Use Disorder (OUD) RICHMOND, Va., Feb. 24, 2025 /PRNewswire/ -- Indivior PLC (Nasdaq/LSE: INDV), a global leader in addiction treatment, today announced that the U.S. Food and Drug Administration (FDA) has approved label changes for SUBLOCADE® including a rapid initiation protocol and alternative injection sites, marking a significant advancement in the treatment of moderate to severe opioid use disorder (OUD). Key Label Changes Include: Rapid initiation Protocol: Healthcare providers can now initiate treatment with SUBLOCADE after a single dose of transmucosal buprenorphine and a one-hour observation period to confirm tolerability.1,2 Alternative Injection Sites: SUBLOCADE can now be administered subcutaneously in the abdomen, thigh, buttock, or back of the upper arm, offering patients and healthcare providers increased flexibility in treatment administration2. These FDA label changes can provide important benefits for patients and healthcare providers. Rapid initiation may lessen some of the practical obstacles to treatment induction, which may increase the likelihood that patients and providers will start therapy quickly, thereby shortening the time to achieve SUBLOCADE's therapeutic levels that provide continuous buprenorphine concentrations above 2ng/mL.3 Additionally, the ability to select a different injection site may provide patients more flexibility so that they may be inclined to continue their treatment. More options for healthcare providers to administer SUBLOCADE will streamline the course of treatment and improve integration into different healthcare environments. "These label updates for SUBLOCADE underscore our dedication to evolving our treatment options to better serve individuals battling opioid use disorder," said Dr. Christian Heidbreder, Ph.D., Chief Scientific Officer at Indivior. "These enhancements not only reflect our commitment to patient-centered care but also our ongoing efforts to align our treatments with real-world clinical needs, thereby potentially improving patient adherence and outcomes." Indivior is committed to empowering patients on their path to recovery by providing treatments that are both effective and tailored to their medical needs. These label changes do not alter the well-established safety profile or the efficacy of SUBLOCADE and the medication continues to offer an effective treatment option for OUD while being more adaptable to patient medical needs. The non-inferiority study supporting rapid induction with SUBLOCADE was conducted across multiple sites, included 729 participants (mean age 40.7, average opioid use of 15 years)1, and was stratified by fentanyl presence in urine screens. At induction 77.5% of patients were fentanyl-positive. Patients were randomized at a 2:1 ratio to rapid initiation [received a single dose of 4 mg transmucosal buprenorphine (TM-BUP), followed by a SUBLOCADE injection within one hour] or to a standard induction (daily TM-BUP over ≥7 days) before receiving injection 1. Rapid induction was effective, shown by the primary endpoint of participant retention at the second injection. The proportion of participants who received the second injection was 66.4% in the rapid induction arm and 54.5% in the standard induction arm2. About SUBLOCADE® SUBLOCADE ® (buprenorphine extended-release) injection, for subcutaneous use, CIII INDICATION AND HIGHLIGHTED SAFETY INFORMATION INDICATION SUBLOCADE is indicated for the treatment of moderate to severe opioid use disorder in patients who have initiated treatment with a single dose of a transmucosal buprenorphine product or who are already being treated with buprenorphine. SUBLOCADE should be used as part of a complete treatment plan that includes counseling and psychosocial support. HIGHLIGHTED SAFETY INFORMATION WARNING: RISK OF SERIOUS HARM OR DEATH WITH INTRAVENOUS ADMINISTRATION; SUBLOCADE RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY Serious harm or death could result if administered intravenously. SUBLOCADE forms a solid mass upon contact with body fluids and may cause occlusion, local tissue damage, and thrombo-embolic events, including life-threatening pulmonary emboli, if administered intravenously. Because of the risk of serious harm or death that could result from intravenous self-administration, SUBLOCADE is only available through a restricted program call the SUBLOCADE REMS Program. Healthcare settings and pharmacies that order and dispense SUBLOCADE must be certified in this program and comply with the REMS requirements. CONTRAINDICATIONS Hypersensitivity to buprenorphine or any other ingredients in SUBLOCADE. WARNINGS AND PRECAUTIONS Addiction, Abuse, and Misuse: SUBLOCADE contains buprenorphine, a Schedule III controlled substance that can be abused in a manner similar to other opioids. Monitor patients for conditions indicative of diversion or progression of opioid dependence and addictive behaviors. Respiratory Depression: Life threatening respiratory depression and death have occurred in association with buprenorphine. Warn patients of the potential danger of self-administration of benzodiazepines or other CNS depressants while under treatment with SUBLOCADE. Risk of Serious Injection Site Reactions: Likelihood of may increase with inadvertent intramuscular or intradermal administration. Evaluate and treat as appropriate. The most common injection site reactions are pain, erythema and pruritus with some involving abscess, ulceration and necrosis. Neonatal Opioid Withdrawal Syndrome: Neonatal opioid withdrawal syndrome (NOWS) is an expected and treatable outcome of prolonged use of opioids during pregnancy. Adrenal Insufficiency: If diagnosed, treat with physiologic replacement of corticosteroids, and wean patient off of the opioid. Risk of Opioid Withdrawal with Abrupt Discontinuation: If treatment with SUBLOCADE is discontinued, monitor patients for several months for withdrawal and treat appropriately. Risk of Hepatitis, Hepatic Events: Monitor liver function tests prior to and during treatment. Risk of Withdrawal in Patients Dependent on Full Agonist Opioids: Verify that patients have tolerated transmucosal buprenorphine before injecting SUBLOCADE. Treatment of Emergent Acute Pain: Treat pain with a non-opioid analgesic whenever possible. If opioid therapy is required, monitor patients closely because higher doses may be required for analgesic effect. ADVERSE REACTIONS Adverse reactions commonly associated with SUBLOCADE (in ≥5% of subjects) were constipation, headache, nausea, injection site pruritus, vomiting, increased hepatic enzymes, fatigue, and injection site pain. For more information about SUBLOCADE, the full Prescribing information including BOXED WARNING, and Medication Guide, visit . About Opioid Use Disorder (OUD) Opioid Use Disorder (OUD) is a chronic disease in which people develop a pattern of using opioids that can lead to negative consequences.4 OUD may affect the parts of the brain that are necessary for life-sustaining functions.4 About Indivior Indivior is a global pharmaceutical company working to help change patients' lives by developing medicines to treat substance use disorders (SUD). Our vision is that all patients around the world will have access to evidence-based treatment for the chronic conditions and co-occurring disorders of SUD. Indivior is dedicated to transforming SUD from a global human crisis to a recognized and treated chronic disease. Building on its global portfolio of OUD treatments, Indivior has a pipeline of product candidates designed to expand on its heritage in this category. Headquartered in the United States in Richmond, VA, Indivior employs over 1,000 individuals globally and its portfolio of products is available in over 30 countries worldwide. Visit to learn more. Connect with Indivior on LinkedIn by visiting . References Data on File. Indivior Inc. North Chesterfield, VA. SUBLOCADE (buprenorphine extended-release) injection, for subcutaneous use [package insert]. North Chesterfield, VA: Indivior PLC; 2025. Jones AK, Ngaimisi E, Gopalakrishnan M, Young MA, Laffont CM. Population Pharmacokinetics of a Monthly Buprenorphine Depot Injection for the Treatment of Opioid Use Disorder: A Combined Analysis of Phase II and Phase Ill Trials. Clin Pharmacokinet. 2021;60(4):527-540. doi:10.1007/s40262-020-00957-0. NIDA. 2022, March 22. Drugs and the Brain. Accessed October 30,2023, from SOURCE Indivior PLC WANT YOUR COMPANY'S NEWS FEATURED ON PRNEWSWIRE.COM? 440k+ Newsrooms & Influencers 9k+ Digital Media Outlets 270k+ Journalists Opted In GET STARTED

最近在研究药物偶联：多肽药物偶联（PDC)、抗体药物偶联（ADC）。DNA编码文库也是一种偶联：DNA片段+PEG linker+小分子。 不过传统DNA偶联是单价偶联，ADCs的有效载荷一般多于一个，为多价偶联。 有没有可能这样一种DEL+X？ DEL+ADC! 印象中已经有相关报道，待我找找源头再详细分享。 看到近期（Feb.14）的一份ADC最新研究进展汇总，简要分享。全篇文章你将会看到截至今年1月份ADC的现状，包括：ADCs的发展历程、ADC的作用机制、提高ADCs疗效和安全性的策略、ADCs的毒性问题以及其机制、ADCs临床方面的汇总、ADC的商业格局，等。 01 ADC开发的里程碑事件 抗体-药物偶联物（ADC）是一类创新的化疗药物，它结合了单克隆抗体（mAbs）的精确性和强效的细胞毒性药物。每一代ADC都在稳步向癌症靶向治疗的目标迈进，疗效增强，脱靶毒性降低。 值得注意的是，迄今为止已有12种ADCs获得了FDA批准（全球15种），超过1700种ADCs目前处于不同的开发阶段。数十亿美元的行业交易突显了该领域的发展势头，到2023年，全球销售额将超过90亿美元。 02 ADC从起点到创新的演变 ADCs从概念到实现临床价值经历了几十年的时间，这意味着，与小分子相比，ADCs的研发更为的复杂。 📅 1913 年：Paul Ehrlich 的“灵丹妙药”引入了靶向疗法。  📅 1975 年：杂交瘤技术使基于单克隆抗体的 ADC 成为可能。  📅 2000 年：FDA 批准了第一款 ADC，即 Mylotarg，后来在 2017 年进行了优化并重新批准。  📅 2011-2022 年：Adcetris、Kadcyla 和 Enhertu 等 ADC 展示了连接子化学、有效载荷效力和治疗效果方面的进步。 开发成功的ADC候选药物需要受体（靶标）、抗体、连接体和有效载荷的适当整合。任何这些成分的挑战都可能导致临床失败和药物计划的停摆！ ADCs已经经历了三代发展： 第一代ADC：1983年首次人体试验，2000年首个FDA批准（Mylotarg）。 第二代ADC：2011年Adcetris®批准，2013年Kadcyla®批准。 第三代ADC：2019-2020年Padcev®、Enhertu®和Trodelvy®批准。 创新推动成功：  🔗 连接器和有效载荷：通过可切割的连接子解决具有脱靶效应和不稳定性的早期挑战，以实现定向递送。  ⚙️ 位点特异性偶联：通过保持稳健的药物抗体比 （DAR） 来确保稳定性、有效性和安全性。  🚀 第三代 ADC：完全人源化抗体、卓越的接头和有效的有效载荷改善了治疗窗口。  未来展望：第 4 代 ADC 的问世，偶联技术的进步、新型有效载荷和跨学科合作将重新定义可能性 ——从肿瘤学扩展到新的治疗领域。 03 ADC的作用机制 3.1、ADC设计的关键5要素 ADCs有效设计5大要素：靶抗原、靶向基序、链接器、偶联方法、细胞毒性载荷。 1、靶抗原：肿瘤细胞高表达、正常组织不表达或低表达、单抗促使下快速内化和运输到溶酶体。 2、抗体：相对正常组织的选择性、易内化、可以运输到溶酶体、无免疫原性。 3、药物：高效价（低nM级或pM级）、连接器不影响有效荷载的效力、在连接器释放或降解后能够运输到活性位点、在到达活性位点前稳定、对肿瘤类型的选择性、旁观者功能等。 4、连接器：系统性稳定、不影响抗原结合、内化后可在溶酶体有效降解或释放有效荷载、裂解性及化学或酶不稳定性、亲水性、旁观者功能。 5、偶联：非特异性与特异性、药物抗体比（DAR）、偶联化学。 3.2、ADC作用机制 从机制上讲，ADC通过与细胞表面的靶抗原结合，通过抗原介导的内吞作用进行内化，并转运到溶酶体中发挥作用。 在这里，有效载荷释放或被切割，致使毒素介导化疗。ADC方法增强了特异性，从而在降低毒性和减少所需剂量的同时，提高了治疗效果。 如上图，为ADCs的一般作用机制图。 1、首先，ADCs分布到血浆中； 2、结合抗原受体； 3、ADC-受体复合物内化，到达溶酶体； 4、ADC-受体复合物降解，释放细胞毒素； 5、细胞毒素结合到靶标 6、导致细胞凋亡（细胞死亡）。 其中，上图底部，A-H突出了不同的有效荷载类型的机制。A代表了DNA抑制剂、B代表剪接抑制剂、C代表RNA聚合酶抑制剂、D代表蛋白降解剂、E代表微管抑制剂、F代表Bcl-xL抑制剂、G代表拓扑异构酶抑制剂、H代表NAMPT抑制剂。 04 提高ADCs疗效和安全性的策略 ADCs的研究集中在上述提到的5个关键要素上。临床前和临床项目中，无数失败和成功的案例，促使了创新策略的不断发展，旨在改善和推进关键元素的化学，以产生下一代ADC。 由此产生的策略包括：靶抗原的选择策略、靶向基序策略、连接器的化学与合成、偶联技术、新型有效荷载策略、新型ADCs。 4.1、靶抗原选择策略 ADC研究的最新进展集中在鉴定癌细胞上过表达，或者唯一表达的细胞表面抗原。这种方法旨在提高治疗特异性和减少毒性问题。 此外，研究人员正在探索肿瘤微环境的靶向成分，如基质细胞或脉管系统，以破坏肿瘤的生长和转移。新的抗体格式可以同时靶向多种抗原，增强ADCs的功效，如下图。 新一代ADC的开发，将靶向广泛的细胞膜受体和蛋白质。 如下图，是药物披露最多的Top 14 ADCs靶标： 探索最多的靶抗原及其对应的适应症如下图： 4.2、靶向基序 所使用的抗体仅为免疫球蛋白G（IgG）类，包括IgG1, IgG2， IgG3，IgG4亚类，它们在铰链区域的长度，链间二硫键的数量和Fc效应功能方面具有独特的特征，如下图： 在全球获批的15种ADCs中，6种用于血液适应症，其余9种皆针对实体肿瘤，而这9种ADCs中，又有6种集中在治疗乳腺癌。 然而，肿瘤细胞渗透不足仍然是一个问题，限制了药物对实体瘤的疗效。 替代递送系统，如靶向较小的基序，可以解决与大型ADCs相关的穿透性差的问题。新型小型药物偶联物正在临床前阶段出现，从抗体片段药物偶联物（如Fab、糖尿病体和scFv）到小蛋白支架药物偶联物（如Affibody等）。 如下表：一些小型药物偶联物 4.3、连接器的化学与合成 超过80%的临床批准的ADCs（15个中的13个）和临床开发中公开连接器的ADCs（274个中的167个）使用可切割连接器。 可切割的连接体有各种各样的基序和释放机制，但都有一个定制的键，可以在较低的pH值、酶或硫醇存在的情况下断开。可切割的连接器会释放出具有膜渗透性的代谢物。 细胞膜渗透性通常意味着细胞毒素具有旁观者活性，即扩散到邻近细胞并产生影响的能力。 另一方面，不可切割连接器是指不包含任何生物或化学不稳定键的连接体，并且通过抗体的完全降解，释放出活性分解产物。释放的分解代谢物将含有连接器载荷偶联的抗体的氨基酸。 来自不可切割连接体的分解代谢物不会被动地穿过膜，因此不会在组织内分布。最常用的两种不可切割的连接剂是马来酰亚胺基（mc），和琥珀酰亚胺基反式-4（马来酰亚基甲基）环己烷-1-羧酸酯（SMCC）。 一般来说，不可切割的连机器耐受性较好，但效果较差。 最常用的连接器是含有缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基-氨基甲酸酯基序（vc-PABC）的蛋白酶可切割连接器。这是一种无迹连接，允许释放含有氨基的细胞毒素。 许多二肽、三肽和四肽序列被蛋白酶切割，改变序列可以促进连接器负载的合成，提高ADC结构的性能。还有一些无迹可切割的连接物，可以被葡萄糖醛酸酶切割，从而提供更高的水溶性。 可切割连接器的优势是，它们在各种细胞系和临床前模型中具有良好的血浆稳定性和稳健的活性。 另一种释放细胞毒素的方法是利用肿瘤微环境和溶酶体中的酸性环境。 如，腙和碳酸酯是两种常用的对pH敏感的连机器基序。这些酸不稳定的连接体在循环中释放细胞毒素，但仍然是强大的连接基序。 还有一种可切割连接器将是含有可还原键的连接器。它们通常通过在半胱氨酸或谷胱甘肽存在时断裂成两半的二硫键来识别。二硫化物连接剂的优点是其释放动力学可由大位阻控制。 非特异性有效载荷释放是使用现有链接器时遇到的常见问题。由此产生的脱靶毒性成为限制治疗窗口期的主要原因。 ADC的稳定性和安全性主要受连接体长度、亲水性、偶联位点、偶联方式以及连接体位点周围的位阻等因素的影响。在设计ADC时，可以考虑，例如，如果肿瘤在整个组织中具有一致的表达，那么可以考虑使用不可切割的连接物来降低毒性。 如果存在异质表达，那么产生膜渗透性分解代谢物（具有旁观者活性）的可切割连接器将是有利的。但如果低表达，那么就需要一种强效的细胞毒素。有了这些信息，就可以开始测试最有可能成功的链接器有效载荷，并开始根据生成的数据改进ADC。 4.4、偶联技术 药物抗体比（DAR）是影响ADC分子整体疗效、药代动力学和安全性的关键质量参数。该比率通常由在开发阶段采用的共轭方法确定。 DAR是由各种分析技术测量的，本应该给出类似的结果，但几乎没有相同的数字。随着该领域的发展，通过正交的方法确定DAR成为越来越常规的操作。 随机共轭分布，通常也称为异质分布，即获得混合总体种群（DAR0-8）以获得平均DAR（例如，DAR 4），或均匀分布时，总体种群主要是一个物种（例如，主要是DAR 2)。 IgG分子通常具有多个内在位点，可以通过引入亲电手柄来创建生物偶联的反应位点。非特异性或随机偶联方法利用抗体上的天然亲核氨基酸，特别是赖氨酸和半胱氨酸残基，不需要抗体工程。 一个IgG分子中有80个赖氨酸残基，其中20个位于溶剂易接近的位置。基于赖氨酸的偶联是通过将单抗与活化酯混合进行的。这通常会导致DAR分布在0到9之间，平均DAR为3.5。 相比之下，半胱氨酸残基较少，但在整个抗体结构中均匀分布，因此与赖氨酸偶联相比减少了异质性。有16对半胱氨酸，其中由12个链内二硫键和4个链间键组成。 半胱氨酸偶联通常涉及这4个链间键的部分还原以形成活性半胱氨酸巯基。这些硫醇随后可与硫醇特异性马来酰亚胺连接剂反应。DAR通常由还原阶段所用还原剂的量来控制。 使用半胱氨酸的标准偶联的目标是DAR约为4，而IgG1抗体的DAR分布在0-8之间。目前，大多数ADC采用半胱氨酸偶联来连接连接器有效载荷。 随机方法往往产生广泛分布DAR，并涉及不同种的异质种群。而DAR低可能会带来显著的挑战，如降低疗效，更高的剂量要求和次优的肿瘤穿透。 另一方面，具有较高DAR的ADC更容易聚集、快速全身清除和毒性问题。 由于每个产生的亚群具有不同的PK和功效概况，因此在临床试验中很难预测所有不同物种的效果。 然而，可以通过位点特异性偶联技术来克服以上挑战！ 这种策略，可以产生更加均匀的ADC群体，提高血浆稳定性，提高肿瘤摄取，提高结合效率。 进入临床的均质ADC涉及每个链间二硫键（DAR8）的修饰，实现精确和位点特异性偶联。如此，可进一步使DARs更加一致，并改善治疗效果。在过去的时间里，开发的多种位点特异性偶联技术，其中开发具有改善均匀性和治疗指数的ADC结构的常用策略，如下表。 1、随机偶联策略： 2、位点特异性偶联策略： 3、酶辅助偶联策略： 4、聚糖重塑与糖偶联策略： 5、短肽标签策略： 6、原生半胱氨酸桥接策略： 7、Fc亲和介导策略： 8、抗体N/C端修饰策略： 9、二硫键桥接策略： 10、连接器控制偶联及其它策略： 4.5、新型有效荷载策略 出于减轻毒性和缩短半衰期的考虑，在保持ADC功效的同时，如果将DAR保持在4以下，这将是非常有益的。 因此，为特定疾病适应症选择合适的有效载荷，并根据IC50值以最佳浓度使用至关重要。 细胞毒性化合物具有不同的渗透性、疏水性、效力和作用机制。 当前，有效载荷已经多样化，并且已经开发出新的策略，如拓扑异构酶II抑制剂，转录抑制剂，蛋白质合成抑制剂，PROTACs和免疫调节剂。 包括小分子、蛋白质毒素、放射性核素、细胞溶解免疫调节蛋白、生物活性肽和酶在内的各种有效载荷正在临床前和临床研究中。 4.6、新型ADCs 当前，已经发展出了多种新型ADCs，如，免疫刺激抗体偶联物（ISACs）、降解抗体偶联物（DACs）、双药偶联物，如下图： 临床前或临床阶段的降解抗体偶联物如下表 临床前阶段的双药偶联物如下表： 05 毒性问题及其机制 靶向毒性：ADC与健康细胞上的靶抗原结合，导致不良反应。 非靶向毒性：非特异性内吞作用、Fc/C型凝集素受体结合、自由有效载荷的被动扩散。 旁观者毒性：释放的细胞毒性药物扩散到邻近健康细胞。 常见毒性：中性粒细胞减少症、血小板减少症、神经毒性、肝毒性、皮肤毒性、胃肠道毒性。 06 临床中的ADCs 6.1、获批的ADCs 6.2、联合试验：获批ADCs用于联合治疗 6.3、见未来——临床发展中的ADCs（2期临床及以上） 上下滚动查看更多 6.4、ADCs在非肿瘤领域的应用 虽然，当前开发的大多数ADCs聚焦在肿瘤治疗领域，但格局正在打开。 在其它应用领域，不同于肿瘤治疗的是，ADC利用的是无毒有效载荷来调节生物功能，不影响细胞的活力。因此，确定高度特异性的靶标，和开发针对性疾病适应症的无毒有效载荷（如抗炎、抗感染、神经保护等）对于减少脱靶效应至关重要。 此外，需要注意的是，用于慢性非肿瘤适应症，可能增加免疫原性的风险，因此，在设计之初需要格外的注意。一些早期的研发进展，如下表： 6.5、理解ADC项目终止的痛与挑战 ADC项目终止的最常见原因包括在最大耐受剂量（MTD）下缺乏足够的疗效、低耐受性和安全性原因。 由于管线重新确定优先级或竞争格局，等，也有终止项目的风险。 在终止的ADCs中，大多数使用了以耳丁素和麦黄素为基础的有效载荷，在许多情况下，可能存在错误的药物连接选择。 以下是终止的ADC中使用最高的有效载荷，以及在不同的临床阶段终止的比例。 能够查到的终止了的ADCs项目见下表： 上下滚动查看更多 07 ADCs的商业格局 ADC领域正在进行一系列交易活动，这些模式再次成为人们感兴趣的主要领域。从艾伯维（Abbvie）以101亿美元收购ImmunoGen，到辉瑞（Pfizer）在2023年以430亿美元收购Seagen，再到多个许可协议和战略合作，ADC交易范围从早期到后期/上市产品，包括各种肿瘤靶点和适应症。 早期先锋ADC公司与大型制药公司的整合凸显了ADC项目在var方面日益增长的治疗潜力。 如下图，总结了在过去10年，所有披露的涉及ADC交易协议的总价值。 过去5年，所有披露的交易预付款总价值和潜在交易总价值，如下图： 7.1、ADCs许可与并购交易 上下滚动查看更多 7.2、ADCs相关风险融资事件及IPO事件 上下滚动查看更多 08 总结 与 展望 ADCs代表了癌症治疗从“无差别轰炸”到“精准制导”的范式转变。 随着偶联技术、载荷创新及临床策略的不断突破，ADCs有望在更多癌种乃至非癌疾病中改写治疗格局。 然而，毒性管理、靶点选择及生产成本仍是未来攻关重点。产学研深度合作与数据驱动研发，将加速这一“生物导弹”技术的全面进化。 ADC的重要性：ADC已成为治疗各种癌症的重要药物类别。 未来方向：继续研究和投资ADC领域，优化研发策略，提高疗效和安全性。 技术进步：抗体工程和位点特异性偶联技术的进一步发展。 临床应用：扩大ADC在非肿瘤学领域的应用，探索新的治疗靶点和适应症 最后，你说DEL+ADC有没有可能？  *本文重在分享交流，无盈利目的，如有侵权，请告知，必删除。

文章目录如下： 个人思考 前言 TLCR原文摘要 TLCR原文翻译 a.个人思考 血脑屏障破坏的可能是ADC能够入脑的重要因素。此外，高活性载药、药物的均一性和旁观者效应等因素可能会影响ADC发挥颅内抗肿瘤活性。 HER2 ADC（如T-DXd）在乳腺癌数据中显示出治疗潜力（颅内ORR 44.4%-73.3%）。ROSET-BM研究提示：对于HER2阳性乳腺癌伴活动性脑转移、稳定性脑转移或仅软脑膜转移人群，T-DXd均展现出良好的疗效。 对于ADC治疗脑转移人群的机制有待进一步探索。未来对ADC的优化，Biomarker，治疗策略（如与放疗的联合），将是未来ADC治疗脑转移人群的重点。 图 影响脑转移患者中枢神经系统中 ADCs 传递和活性的因素 表  ADCs 治疗脑转移瘤患者的临床研究概览 脑转移人群难治的因素： ①血脑屏障（BBB）的存在（限制了大分子（如抗体）进入大脑，） ②异质性：脑转移瘤细胞的分子特征与原发肿瘤的机制可能不同 ADC入脑的可能机制 ①ADCs在内的大分子可能通过受损的BBB更容易地进入脑转移病灶 ②ADCs可能通过内皮细胞吞噬作用渗入中枢神经系统。 多种因素决定了 ADCs 在颅内癌症中的不同疗效 ADCs 的设计和结构在抑制颅内肿瘤方面起着决定性作用。 （例如T-DXd 在治疗乳腺癌和肺癌脑转移方面具有显著的颅内益处。然而，并非所有 ADCs（如SG） 在治疗脑转移方面都显示出显著的疗效） ADC穿透 BBB 的能力。CNS 对 ADCs 的摄取是异质的，具有均匀 DAR 的 ADC更有可能通过 BBB 或血-肿瘤屏障（BTB）；使用非 ATP 结合盒转运蛋白底物或化学修饰载荷的 ADCs 可以降低对药物外排泵的亲和力，这可能进一步增加载荷在 CNS 中的积累，从而增强 ADCs 的颅内活性 旁观者效应。旁观者效应在肿瘤内相邻细胞之间扩散（载荷的亲脂性增强了膜的通透性），对靶抗原表达低或无表达的肿瘤细胞发挥抗癌作用。 未来的探索方向 探索更有效的 ADCs（ ADC自身的结构创新） 探索生物标志物（优势人群） 治疗策略探索：如ADC联合免疫治疗。放疗作为一种重要的脑转移治疗手段，能够有效且可逆地破坏血脑屏障。从理论上讲，放疗可能有助于将更高浓度的ADCs进入脑部。 b.前言 2024年12月TLCR发布了一篇综述《The current landscape and prospects of antibody-drug conjugates for lung cancer brain metastases: a narrative review》，系统介绍了ADC治疗肺癌脑转移的现状和前景。肺癌脑转移的发生率较高，约 20%的NSCLC患者初诊时伴有脑转移， 20%~65%患者在疾病过程中发生脑转移。目前有效的治疗选择有限，预后较差。 ADC在该人群中显示出抗肿瘤活性，特定的有效载荷，更高且均匀的药物抗体比（DAR）以及旁观者效应，这三个因素可能有助于ADC发挥颅内疗效。 c.TLCR原文摘要 背景与目的：作为最常见的进展为脑转移瘤（BMs）的癌症，肺癌在诊断时约有20%的患者出现颅内受累，肺癌BMs约占所有BMs的一半。目前管理肺癌BMs的临床策略涉及全身抗癌治疗与局部放疗或手术干预相结合。全身治疗的功效通常受到血脑屏障（BBB）和药物本身抑制作用差的限制。尽管进行了这些治疗，肺癌BMs患者的中位生存期通常不超过2年，这强调了迫切需要新颖有效的治疗方法。抗体-药物缀合物（ADC）由三个组分组成：单克隆抗体，有效载荷和接头。新型ADC在包括BM在内的多种肿瘤中显示出治疗优势。本文旨在总结ADC在肺癌BM中的最新进展。 方法：对于这篇综述，我们搜索了过去10年在ADC领域发表的肺癌BMs文献。 主要内容和发现：以德曲妥珠单抗（T-DXd）等为代表的新一代ADC在临床前和临床研究中均显示出显着的颅内抗肿瘤活性，并显示出对肺癌或乳腺癌BMs的显着治疗优势。有几个因素可能有助于ADC在颅内癌症中的疗效，包括特定的有效载荷，更高且均匀的药物抗体比（DAR）以及有效的旁观者效应。。 结论：ADC在非小细胞肺癌（NSCLC）BMs患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，并可能为这部分患者提供新的全身治疗选择。需要更多研究探索ADC在BMs中的有效性，安全性和机制。将ADC与BMs的常规治疗（如放疗和免疫治疗）相结合，可能是未来治疗的新方向。 d.TLCR原文翻译 引言 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，对人类健康构成严重威胁（1）。2022年，中国估计有870,982例新发肺癌病例和766,898例肺癌死亡病例，而美国则有238,032例新发病例和144,913例死亡病例（2）。随着医学诊断和治疗技术的发展，患者的生存期得以延长，肺癌脑转移（BMs）的发生率和诊断率也逐渐上升。远处转移，尤其是脑转移，是肺癌患者死亡的主要原因。作为最常发生脑转移的癌症，肺癌在初诊时约有20%的患者存在颅内转移（3）。据估计，20%至65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移（4）。一项基于监测、流行病学和最终结果（SEER）数据库的长期随访研究显示，在非转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌和小细胞肺癌（SCLC）的脑转移发生率分别为11%、6%、12%和18%（5）。此外，研究发现40-50%的SCLC患者在病程中会发生脑转移，其中仅有60-80%的患者生存期超过2年（5,6）。 肺癌脑转移患者的预后较差，未经治疗的患者中位生存期仅为1至2个月。当前的治疗方法通常包括局部治疗与全身治疗的联合应用，如化疗、靶向治疗、免疫治疗和抗血管生成治疗。局部治疗包括全脑放疗、立体定向放射外科手术和手术切除。脑癌的治疗主要受到血脑屏障（BBB）的限制。脑转移的治疗方案取决于患者的整体健康状况、脑部病灶的数量和位置以及颅外癌症的活动程度。治疗这种疾病需要多学科的协作，并采用多种治疗方法。为了促进肺癌脑转移患者的多学科治疗，需要多学科专家合作制定治疗计划，以提高患者的生活质量并延长其生存时间（4,6）。尽管治疗方法多样化，脑转移患者的中位总生存期（OS）仍为6个月或更短，65岁及以上患者的生存期不足4个月，而表皮生长因子受体（EGFR）突变患者的生存期可长达16个月，这凸显了对创新治疗的迫切需求（7,8）。 1913年，Paul Ehrlich提出了“魔法子弹”的概念，即现在的抗体药物偶联物（ADCs）（9）。随着新型ADC（尤其是Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）在癌症治疗中的出现，ADC在肺癌脑转移患者中的探索也取得了一些令人鼓舞的成果。本文简要总结了肺癌脑转移的现有全身治疗方法，重点介绍了ADC在脑转移中的最新进展。此外，我们讨论了可能影响不同ADC疗效的因素，并探讨了ADC与其他治疗方式联合应用于肺癌脑转移患者的可行性。本文按照叙述性综述报告清单撰写。 方法 本综述回顾了从PubMed数据库以及美国癌症研究协会（AACR）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和世界肺癌大会（WCLC）会议中检索到的与肺癌脑转移（BMs）相关的抗体药物偶联物（ADCs）的相关数据。关键词搜索包括“肺癌”“脑转移”“抗体药物偶联物”等。此外，所回顾的文献需在过去10年内发表且为英文。文献检索过程的详细信息列于表1。 Table 1 Summary of the search strategy 当前肺癌脑转移（BMs）的治疗策略** 化疗仍然是肺癌患者全身治疗的关键和重要组成部分。然而，化疗药物的电荷特性及其与白蛋白的结合倾向使其难以穿过血脑屏障（BBB），并对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用。尽管有证据表明原发性或转移性脑肿瘤可能会破坏BBB的完整性，但各种化疗药物组合的疗效仍不尽如人意（10,11）。化疗药物疗效不佳可能是因为它们在颅内的抗肿瘤活性有限，并且会被血肿瘤屏障排出（11）。研究不同化疗药物之间协同作用的临床试验，例如顺铂与培美曲塞、顺铂与长春瑞滨、紫杉醇与顺铂、培美曲塞与顺铂、伊立替康与卡铂以及依托泊苷与顺铂和替莫唑胺的联合应用，结果均不令人满意。这凸显了需要开发能够有效克服BBB障碍并改善肺癌脑转移患者治疗效果的替代疗法（12）。 针对EGFR、ALK和ROS1等基因突变的分子靶向治疗，由于其高BBB通透性和颅内活性，显著改变了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移的治疗模式。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的颅内总缓解率（ORR-ic）已达到82.8%至91%（13-15）。在ALK阳性NSCLC中，第三代TKI劳拉替尼的ORR-ic为82%，颅内完全缓解（CR）率为71%（16）。尽管分子靶向治疗在具有可靶向驱动基因突变的NSCLC患者中显示出令人鼓舞的疗效，但这些患者仍极易出现脑转移复发，甚至脑膜转移。研究表明，具有EGFR突变的NSCLC患者发生脑转移的风险增加，1年、3年和5年的累积发病率分别为46%、64%和71%，ALK和ROS1突变的患者也有类似的结果（17,18）。虽然靶向治疗与局部放疗的联合应用可以缓解患者症状并延长靶向药物的有效时间，但在颅内复发后缺乏有效的后续治疗方案，这仍然是一个重大的临床挑战。 免疫检查点阻断（ICB）治疗已在肺癌脑转移的治疗中显示出疗效。在PD-L1表达≥1%的NSCLC脑转移患者的一线治疗中，帕博利珠单抗单药治疗的ORR-ic为29.7%（19）。KEYNOTE-189研究中脑转移患者的亚组分析显示，帕博利珠单抗与培美曲塞-铂类联合应用显著延长了脑转移患者的总生存期（OS）（19.2个月），与安慰剂加培美曲塞-铂类相比（7.5个月）[风险比（HR）=0.41，95%置信区间（CI）：0.24-0.67]（20）。然而，关于肺癌脑转移免疫治疗的大多数研究基于小样本量的回顾性分析。此外，ICB药物穿透BBB的机制尚不清楚。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗是脑转移患者的一个有前景的治疗选择（21）。需要进一步的研究为这种治疗方法提供更坚实的基础。 包括贝伐珠单抗和雷莫芦单抗在内的抗血管生成药物在肺癌脑转移的治疗中具有潜在的疗效。通过靶向血管内皮生长因子（VEGF）或其受体，抗血管生成药物抑制内皮细胞增殖和新血管形成，从而实现脑转移的血管正常化。这一过程通常被认为无需穿过BBB即可发挥作用（22）。多项研究表明，化疗与抗血管生成药物的联合应用是有效且安全的，并有可能预防新的脑转移发生（23,24）。例如，CTONG 1509研究表明，贝伐珠单抗与厄洛替尼联合应用的治疗方案不仅提高了患者的无进展生存期（PFS），还降低了脑转移的风险，与单药治疗相比是一种更优的选择，并且具有可耐受的不良反应（25）。最近，一种能同时结合PD-1和VEGF的双特异性抗体伊沃西单抗显示出34%的颅内缓解率和19.3个月的中位PFS（26）。因此，研究抗血管生成药物与其他治疗策略联合应用的潜力已成为现代研究的一个关键方向。 包括放疗和手术在内的局部治疗用于实现局部控制和缓解颅内症状。然而，它也可以对远处的肿瘤沉积产生全身效应，并提高中位生存时间，使其成为脑转移治疗的一个重要选择。然而，这种治疗方案的应用受到多种因素的限制，包括颅内转移的数量和位置、颅外转移的状态、患者的整体状况以及对再照射剂量的耐受性。尽管大多数患者有资格接受初始放疗或手术干预，并结合全身抗癌治疗，但少数患者在颅内病变复发后会接受再照射或手术。目前，肺癌脑转移的全身抗癌治疗选择仍然有限，这凸显了对创新治疗突破的迫切需求。 不同抗体药物偶联物（ADCs）的设计** 一般来说，抗体药物偶联物（ADCs）由三个关键组分构成：单克隆抗体、细胞毒性载荷（payload）和连接子。单克隆抗体通过特异性结合靶细胞表面的抗原，提供精准的靶向能力。随后，ADCs通过网格蛋白介导的内吞作用被癌细胞内化。进入细胞后，ADCs在溶酶体酶的作用下、酸性肿瘤微环境的低pH值或细胞质中高浓度的谷胱甘肽的影响下被降解，并释放其细胞毒性载荷，从而有效清除靶向的癌细胞。这种精妙的ADC设计将靶向治疗的精准性与化疗的强大效力相结合，代表了药物设计中理想的协同效应（27）。然而，由于工艺和技术的限制，首个ADC药物吉妥珠单抗奥唑米星直到2000年才获得临床应用批准。由于载荷的毒性不足、连接子的稳定性差以及鼠源单克隆抗体引发的免疫反应等因素，其临床表现并不理想，导致疗效欠佳和毒性难以耐受。 在后续的ADC设计迭代中，通过优化单克隆抗体的选择并降低免疫原性，提高了对肿瘤细胞的靶向能力。此外，发现更具效力的小分子药物增加了载荷药物的细胞毒性。一个典型例子是T-DM1（恩美曲妥珠单抗），这是一种将曲妥珠单抗（一种靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的人源化单克隆抗体）与强效微管抑制剂美坦新通过不可切割的硫醚连接子连接的ADC。这一进步标志着ADC疗法的重大进步。T-DM1在多种实体瘤（尤其是乳腺癌）中显示出有效的抗癌活性，并且不良反应可控。然而，T-DM1的设计也存在一些局限性。依赖传统化学偶联技术可能导致药物抗体比（DAR）的变异性，增加了质量控制措施标准化的复杂性。ADC成功穿透肿瘤细胞屏障后传递的载荷药物数量可能是抗癌效力的直接决定因素。T-DM1的DAR为3-4，可能限制了其根除肿瘤的潜力。此外，由于技术限制导致的稳定性欠佳可能会使T-DM1在血液中部分解离，从而释放出少量高毒性的美坦新，引发严重的不良反应。 最新一代的ADC采用了完全人源化抗体或工程化单克隆抗体，显著降低了免疫原性。这些进步伴随着更精细的偶联方法，能够生产出DAR均匀的ADC，提高了治疗传递的精准性。此外，对这一新型ADC类别中新型载荷药物的研究，导致了脱靶毒性特征的降低和药代动力学效率的提高，这标志着靶向癌症治疗的有希望的发展。 T-DXd是一种先进的ADC药物，它将曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂德鲁司他通过可切割连接子配对。抗HER2抗体属于IgG1亚型，以其较长的半衰期、稳定的构象以及强大的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导能力而闻名。载荷药物是优化后的拓扑异构酶I抑制剂DXd，用于最小化与常用化疗药物交叉耐药的风险。DXd以其适度的毒性为特征，当未结合时，其短暂的系统性半衰期仅为1.37小时，有助于在载荷释放后管理系统性毒性，从而扩大治疗窗口（28）。P-糖蛋白介导的细胞毒性药物外排是药物耐药的重要机制。然而，研究表明，DXd对表达P-糖蛋白的细胞有效，且T-DXd是P-糖蛋白的不良底物，从根本上降低了T-DXd耐药的潜力（28-30）。通常观察到，ADC中较高的DAR与增强的抗癌活性相关，但这也加速了药物的系统性清除（31）。因此，实现高且均匀的DAR与良好药代动力学之间的平衡是ADC设计中的关键挑战。T-DXd通过使用半胱氨酸作为偶联位点，并利用精细的偶联技术实现DAR为7-8且更均匀，便于质量控制，并通过向肿瘤细胞传递更强大的载荷而超越其他ADC的效力（28）。T-DXd采用了可酶切的马来酰亚胺-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸（GGFG）肽连接子，并引入了一种使用氨基甲基（AM）基团的新型自毁连接子系统，与传统的对氨基苯甲基间隔基相比，有效降低了疏水性和药物聚集。这一改进有助于在血液中保持稳定性，减少提前解离的可能性，并保持优越的药代动力学特性（32）。一系列研究表明，在21天后，DXd和曲妥珠单抗的水平始终保持在较低水平。这种高稳定性对于控制药物的系统性毒性、增强其治疗窗口和指数至关重要，并使T-DXd能够在更高剂量下有效运行（32）。此外，载荷的亲脂性增强了膜的通透性，而可切割连接子的去氨基设计产生了强大的旁观者效应，能够摧毁对靶抗原阴性的肿瘤细胞（33）。将在后文讨论的HER3-DXd与T-DXd具有相似的药物设计。两者都在肺癌脑转移（BM）患者的临床试验中显示出有希望的抗癌活性和安全性特征（34），这归因于它们的结构优势。 ADCs在脑膜转移（BM）中的临床前研究 天然的血脑屏障（BBB）通常限制了大分子（如抗体）进入大脑，导致脑内抗体浓度仅为血液中的约0.01%（35）。然而，原发性或继发性脑肿瘤的存在会显著破坏BBB的完整性（10,36），从而形成血-肿瘤屏障（BTB）（10）。尽管BTB相比BBB有所破坏，但其特征是高度异质性和可变的通透性，这仍然阻碍了药物进入大脑。一项研究观察到，在HER2阳性乳腺癌患者的脑转移（BMs）中，放射性标记的抗HER2单克隆抗体（如曲妥珠单抗）的摄取增加（36）。这表明，包括ADCs在内的大分子可能通过受损的BBB更容易地进入脑转移病灶。然而，尽管通透性增加，BTB由于其不规则和异质性，仍对有效药物递送构成挑战，可能导致药物在脑内的分布不均匀（10）。此外，其他药物耐药机制，如外排转运蛋白活性增加和独特的肿瘤微环境，可能进一步限制ADCs在治疗脑转移中的疗效（11）。理解这些复杂性对于开发改善ADCs递送和治疗脑转移的策略至关重要。 ADCs可能通过内皮细胞吞噬作用渗入中枢神经系统。一项使用乳腺癌脑转移小鼠模型和肿瘤细胞脑片培养的比较分析显示，T-DM1在诱导肿瘤细胞凋亡方面显著优于曲妥珠单抗，带来了显著的生存优势（112天对比28天；风险比[HR]=6.2）。值得注意的是，在药物分布或HER2信号通路调节方面，T-DM1与曲妥珠单抗之间没有显著差异，这可能为克服曲妥珠单抗耐药的乳腺癌脑转移提供了一条有希望的途径（37）。 一项使用HER2阳性乳腺癌脑转移患者来源异种移植（PDX）小鼠模型的研究表明，T-DXd的给药显著抑制了肿瘤体积，并显著延长了生存时间。尽管与对照组肿瘤相比，T-DXd治疗的癌症中增殖标志物Ki-67没有明显变化，但凋亡标志物caspase 3显著增加。这表明T-DXd可能通过诱导凋亡清除颅内癌细胞，并延长小鼠的生存时间。在HER2低表达[IHC 2+]的PDX模型中也观察到了类似的抗癌效果。进一步在T-DM1耐药小鼠PDX模型中研究发现，与继续使用T-DM1和对照条件相比，T-DXd治疗显著延长了生存时间（38）。这些体内研究结果表明，T-DXd可能在HER2阳性或HER2低表达的恶性脑转移患者中发挥良好的治疗效果，并且可能对T-DM1耐药的患者也有效，从而为T-DXd在脑转移中的进一步临床研究提供了科学依据。 Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种由人源化滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）抗体和DXd通过可切割连接子连接的ADC。一项比较分析（39）显示，通过静脉给药，Dato-DXd在脑肿瘤组织中的渗透深度显著高于非靶向对照ADC，后者主要在颅内肿瘤模型的肿瘤边缘积聚。因此，与非靶向ADC组相比，Dato-DXd治疗组的肿瘤生长抑制率显著更高，生存时间也更长。这些发现表明，Dato-DXd能够穿透BBB，并且由于TROP-2的靶向引导作用，能够更有效地突破肿瘤的物理屏障，从而实现更强的抗肿瘤效果。此外，这也表明Dato-DXd可以穿透BBB，并且由于TROP-2的靶向引导作用，能够更容易地穿透肿瘤的物理屏障，进入肿瘤微环境，发挥更强的抗肿瘤效果（39）。因此，未来的策略将专注于开发能够更容易穿透BBB的ADCs。另一种可能增强脑转移患者颅内反应的策略是靶向免疫肿瘤微环境。例如，在胶质母细胞瘤中，EphA3 ADC与放射免疫治疗的联合能够有效穿透BBB（40）。 临床研究中 ADCs 治疗脑转移瘤的应用 近年来，ADCs 是抗癌药物研发领域中发展最快的领域之一。众多临床试验表明，尽管 ADCs 是大分子药物，但它们对脑肿瘤具有显著的治疗效果（表 2）。T-DM1 是首个获批用于治疗乳腺癌的 ADC。尽管 T-DM1 在穿透血脑屏障方面可能与曲妥珠单抗面临类似的挑战，但它仍表现出显著的颅内活性。EMILIA 研究纳入了 95 例基线时存在脑转移的乳腺癌患者，T-DM1 组的中位总生存期（OS）为26.8 个月，相较于拉帕替尼联合卡培他滨组的 12.9 个月有了显著改善。然而，两组的中位无进展生存期（PFS）并无显著差异（5.9 个月vs. 5.7 个月；P>0.99）（41）。在 KAMILLA 研究中，398 例基线时存在脑转移的乳腺癌患者接受了 T-DM1 治疗，中位 PFS 为5.5 个月（95% CI：5.3–5.6），中位 OS 为 18.9 个月（95% CI：17.1–21.3）。在这些患者中，有 126 例存在可测量的颅内转移病灶，客观缓解率（ORR）为 21.4%（95% CI：14.6–29.6%）（42）。尽管 T-DM1 在治疗乳腺癌脑转移患者时并未在 PFS 方面较化疗取得统计学意义上的显著改善，但临床数据证实 ADCs 有潜力在恶性脑转移瘤患者中发挥抗癌作用。这为人们带来了乐观的理由，并且为继续研发新型 ADCs 用于治疗脑转移瘤提供了基本依据。 表 2 ADCs 治疗脑转移瘤患者的临床研究概览 T-DXd 凭借其更高的药物抗体比（DAR）和旁观者效应，在增强抗癌活性方面优于 T-DM1。荟萃分析已证实 T-DXd 在治疗稳定和活动性脑转移瘤患者中的颅内疗效（52）。在 DESTINY-Breast01 试验中，T-DXd 在 24 例稳定脑转移的乳腺癌患者中显示出 58.3% 的 ORR、18.1 个月的 mPFS 和 47.1% 的 ORR-ic，支持其在此方面的巨大潜力（43）。DESTINY-Breast03 试验进一步证实了 T-DXd 的疗效。在该试验中，82 例接受 T-DXd 治疗的稳定乳腺癌脑转移患者，ORR 为 67.4%，mPFS 为 15.0 个月，均优于 T-DM1 所达到的 20.5% 和3.0 个月（HR =0.25），证实了 T-DXd 在晚期乳腺癌和稳定脑转移患者中的显著益处（44）。TUXEDO-1 研究纳入了15 例 HER2 阳性乳腺癌和活动性脑转移患者，其结果与DESTINY-Breast03 试验相似。协议人群（n=14 例患者）中的 ORR-ic 为 78.6%，mPFS为 21.0 个月（45,46）。此外，DEBBRAH 研究纳入了 21 例脑转移的乳腺癌患者，其中 23 例存在活动性脑转移，报告活动性疾病患者的 ORR-ic 为 46.2%（47）。Kabraji 等人进行了一项回顾性分析，纳入了 10 例活动性脑转移和 7 例稳定颅内病灶的晚期乳腺癌患者，报告总体 ORR-ic 为 73%，其中活动性脑转移的 ORR-ic 为 70%（38）。值得注意的是，在这些患者中，1 例低 HER2 表达患者颅内肿瘤部分缓解（PR），缓解持续时间（DoR）为 3.2个月，突出了 T-DXd 在不同 HER2 表达水平谱系中的治疗多功能性。在 DESTINY-Breast12 研究中，T-DXd 在 HER2 阳性脑转移的乳腺癌患者中实现了 12 个月 CNS 特异性 PFS 为 58.9%（95% CI：51.9–65.3%）和 ORR 为 71.7%（95% CI：64.2–79.3%）（53）。T-DXd 显著的颅内抗肿瘤活性突显了其跨越血脑屏障控制 HER2 阳性脑转移的独特能力。T-DXd 最近已获批用于治疗 HER2+ 实体瘤（54）。随着这一泛肿瘤批准，探索 T-DXd 在 HER2+ 肺癌脑转移患者中的颅内抗肿瘤活性变得尤为重要。值得注意的是，由于肿瘤的异质性和演变，原发肿瘤和脑转移瘤之间的 HER2 表达可能不同，这为治疗 HER2- 肺癌脑转移患者带来了可能性。 目前正在进行的众多临床试验正在研究 ADCs 在治疗特定癌症类型中的疗效，旨在为患者提供新的治疗选择。值得注意的例子包括 MRG003（一种靶向 EGFR 的 ADC）、CPO301（另一种靶向 EGFR 的ADC）和 NPX267（一种靶向 HHLA-2 的 ADC），它们分别在涉及 EGFR 阳性晚期非小细胞肺癌患者（NCT04838548）、成人晚期或转移性实体瘤患者（NCT05948865）和表达 HHLA-2 的实体瘤患者（NCT05958199）的正在进行的研究中进行评估。 ADCs 在肺癌脑转移的背景下也显示出显著的临床前景。靶向包括 HER2、HER3、TROP2、c-MET在内的多种受体的 ADCs，在肺癌的临床研究中显示出初步疗效。值得注意的是，在肺癌和脑转移患者中观察到了积极的治疗效果，表明这一患者群体的治疗视野可能会进一步拓宽。 DESTINY-Lung01 研究评估了 T-DXd 在伴有脑转移（BMs）的 HER2 突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的可行性。该试验纳入了 33 例无症状脑转移患者，客观缓解率（ORR）达到 54.5%，与无脑转移患者观察到的 55.2% 的 ORR 相当。脑转移患者的中位无生存进展期（mPFS）为 7.1 个月，无脑转移患者为 8.2 个月，而总生存期（OS）分别为 13.8 个月和 17.8个月（48）。这些数据表明 T-DXd 在治疗 HER2 突变 NSCLC 患者的颅内肿瘤方面具有疗效。DESTINY-Lung02 研究显示，T-DXd 5.4 和 6.4 mg/kg 每 3 周给药一次均能引发深刻且持久的反应，这些反应在各种因素（包括 HER2 突变类型和扩增状态、基线中枢神经系统转移和既往治疗史）中均保持一致（55）。2023 年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上呈现的综合分析汇总了 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究的数据，评估了 T-DXd 5.4 和 6.4 mg/kg 在 HER2 突变 NSCLC 患者中的疗效。该研究包括 5.4 mg/kg 组的 32 例患者和 6.4 mg/kg 组的 54 例患者。两种剂量均对有或无脑转移的患者显示出良好的系统治疗效果。在 5.4 mg/kg 组中，有脑转移和无脑转移患者的确认 ORR（cORR）分别为 46.9% 和50.0%，疾病控制率（DCR）分别为 90.6% 和 94.3%。两个剂量组中脑转移患者的 mPFS 均为 7.1 个月，而无基线脑转移患者的 mPFS 分别为 18.0 个月（5.4 mg/kg 组）和 11.9 个月（6.4 mg/kg 组）。5.4 mg/kg 组有 14 例患者和6.4 mg/kg 组有 30 例患者在基线时存在可测量的脑转移病灶。颅内 cORR 分别为 5.4 mg/kg 组的 50% 和6.4 mg/kg 组的 30.0%（95% CI：14.7–49.4%）。5.4 mg/kg 组有 3 例患者（21.4%）达到完全缓解（CR），而 5.4 mg/kg 组有 4 例（28.6%）和 6.4 mg/kg 组有 9 例（30.0%）达到部分缓解（PR）。颅内反应率在患者中保持一致，无论其基线脑转移治疗状态如何（49）。基于 DESTINY-Lung01 和 DESTINY-Lung02 研究的积极结果，美国食品药品监督管理局批准 T-DXd 作为 HER2 突变NSCLC 的二线治疗方案。HER2 突变发生在约 3% 的非鳞状 NSCLC 中，与无 HER2 突变的NSCLC 相比，脑转移的发生率更高（56,57）。T-DXd不仅对 HER2 突变的 NSCLC 患者有效，还在表达 HER2 的 NSCLC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。在 Destiny-Lung03 研究中，T-DXd 在 HER2 表达的 NSCLC 脑转移患者中也可能具有良好的疗效（58），但需要更多数据。  HER3-DXd 与 T-DXd 结构相似，是一种将人源化抗 HER3 抗体与有效载荷 DXd 通过四肽连接子结合的抗体 - 药物偶联物（ADC）。U31402-A-U102研究结果显示，在 52 例既往接受过铂类化疗的患者中进行反应评估后，有脑转移病史的患者（n=25）ORR 为 32%，而无此病史的患者（n=27）ORR 为 41%（59）。在 HERTHENA-Lung01 研究中，HER3-DXd 在 115 例有脑转移病史的 EGFR 突变 NSCLC 患者中显示出强大的系统活性，确认的 ORR（cORR）为 28.7%，DCR 为 70.4%，中位缓解持续时间（mDoR）为 5.5 个月。这些结果与无脑转移病史的患者相当，突显了该药物的系统疗效。在 30 例未治疗脑转移的 EGFR 突变NSCLC 患者亚组中，HER3-DXd 达到颅内 cORR 为 33.3%，包括 9 例 CR 和 1 例 PR，中枢神经系统 mDoR 为 8.4 个月（34）。这些结果突显了HER3-DXd 对 EGFR 突变 NSCLC 脑转移的强效抗癌活性。此外，正在进行的临床试验（NCT05865990）正在研究 HER3-DXd 治疗乳腺癌或 NSCLC 脑膜转移的潜力。 Dato-DXd是一种靶向 TROP2 的 ADC，由人源化抗 TROP2 IgG1 单克隆抗体通过稳定的四肽可切割连接子与强效拓扑异构酶 I 抑制剂有效载荷连接而成。在 TROPION-Lung01 研究中，与多西他赛相比，TROP-2 靶向 ADC Dato-DXd 的给药使无进展生存期（PFS）延长，尽管既往接受过治疗的 NSCLC 患者的总生存期（OS）保持不变（60）。2024 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上呈现了 Dato-DXd 治疗 NSCLC 的 II 期TROPION-Lung05 试验的事后分析结果，特别关注在靶向治疗和铂类化疗（有脑转移）后进展的患者人群。该研究纳入了 137 例患者，其中 53 例（39%）有基线脑转移，55% 携带 EGFR 突变。53 例有基线脑转移患者的颅内病灶 PFS 中位数为 6.9 个月。在18 例有可测量颅内病灶的患者中，ORR 为 22%，DCR 为 72%，临床获益率（CBR）为 44%。Dato-DXd 在有和无基线脑转移的患者中的疗效和安全性特征相似。研究结果表明，作为一种新型 TROP2-ADC 药物，Dato-DXd 不仅在控制颅内病灶方面具有潜力，还可能成为 NSCLC 脑转移患者耐药后的治疗选择（50）。BL-B01D1 是一种双特异性 ADC，同时靶向 EGFR 和 HER3，由双特异性抗体SI-B001 和拓扑异构酶 I 抑制剂 Ed-04 组成，通过可切割连接子连接，药物抗体比（DAR）为 8。2023 年 ESMO 大会上展示了 BL-B01D1 在 NSCLC 治疗中的潜力。该研究涉及 102 名参与者，包括 75 名既往接受过治疗的有或无脑转移患者和 27 名未治疗的脑转移患者。治疗线数中位数为 3，90% 的研究人群既往接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗或免疫治疗。总确认 ORR 为 39.2%，其中未治疗脑转移组为 33.3%，已治疗或无脑转移组为 41.3%。总 mPFS 为 5.6 个月，其中未治疗脑转移组为 4.1 个月，已治疗或无脑转移组为 6.8 个月。这些发现表明这种双特异性 ADC 在 NSCLC 脑转移患者中具有令人鼓舞的疗效（51）。 讨论 伴有脑转移（BM）的肺癌患者在总生存期（OS）方面通常预后较差，特别是那些有脑膜转移的患者。肺癌脑转移的主要治疗模式是系统治疗与局部治疗的结合。然而，由于血脑屏障（BBB）的存在、靶向治疗的耐药性以及局部治疗重复使用的限制，在选择系统治疗时仍面临挑战。抗体 - 药物偶联物（ADCs）的出现克服了传统化疗和分子靶向治疗获得性耐药的局限性。通过抗体的特异性靶向作用，ADCs 能够将药物直接送达到目标肿瘤细胞，并通过内皮细胞的内吞作用进入中枢神经系统（CNS），在临床前和临床研究中均显示出良好的颅内抗癌活性，为肺癌脑转移的治疗提供了新的选择。 研究表明，HER2 靶向 ADC 药物 T-DXd 在治疗乳腺癌和肺癌脑转移方面具有显著的颅内益处（43,44,48,49）。然而，并非所有 ADCs 在治疗脑转移方面都显示出显著的疗效；例如，在一项 III 期临床试验（61）中，EGFR靶向 ADC depatuxizumab mafodotin未能为胶质母细胞瘤患者带来 OS 益处。在一项 III 期试验（ASCENT）的事后探索性分析中，共纳入 61 例伴有稳定脑转移的三阴性乳腺癌患者，其中 31 例接受 sacituzumab govitecan 治疗，29 例接受化疗，ORR 分别为 3% 和 0%，中位无进展生存期（mPFS）分别为 2.8 个月和 1.6个月。与化疗相比，使用 sacituzumab govitecan 治疗乳腺癌脑转移患者尚未显示出显著的治疗益处（62）。 研究表明，多种因素决定了 ADCs 在颅内癌症中的不同疗效（63）（图 1）。首先，不同药物的结构和设计在抑制颅内肿瘤方面起着决定性作用。与上一代 ADC 药物 T-DM1 相比，新型ADC 药物 T-DXd 发生了显著变化，例如使用强效拓扑异构酶 I 抑制剂 DXd 作为药物载荷，通过利用不同的机制，避免了与乳腺癌中常用的微管抑制剂（如紫杉醇）产生交叉耐药。T-DXd 具有更高的药物抗体比（DAR）、更好的均质性、增加的载荷量和更强的细胞毒性。此外，可切割的四肽连接子和改善的膜通透性使得载荷能够在肿瘤细胞内高效释放，并扩散到邻近的肿瘤细胞，从而产生强大的 “旁观者效应”，克服肿瘤异质性。这些优势使得 T-DXd 的疗效得到了革命性的提升。在 III 期 DESTINY-Breast03 研究中，两代 ADCs 的头对头比较显示，T-DXd 的中位无进展生存期（mPFS）是 T-DM1 的四倍，达到了前所未有的 29.0 个月（64）。在脑转移患者中，接受 T-DXd 治疗者的 ORR 是 T-DM1 的三倍，mPFS是 T-DM1 组的五倍（44）。其次，ADCs 穿透 BBB 的能力是影响脑转移治疗的另一个重要因素。CNS 对 ADCs 的摄取是异质的，具有均匀 DAR 的 ADCs 更有可能通过BBB 或血 - 肿瘤屏障（BTB）（63）。T-DXd 通过优化的偶联技术，可能由于更均匀的 DAR 而促进药物进入大脑（65）。使用非 ATP 结合盒转运蛋白底物或化学修饰载荷的 ADCs 可以降低对药物外排泵的亲和力，这可能进一步增加载荷在 CNS 中的积累，从而增强 ADCs 的颅内活性（63）。T-DXd 是 P - 糖蛋白的不良底物，与 T-DM1 相比，这可能有助于维持更高的颅内药物浓度（28）。第三，载荷的旁观者效应可能在ADCs 在 CNS 中的活性中发挥重要作用。ADCs的载荷可以通过旁观者效应在肿瘤内相邻细胞之间扩散，对靶抗原表达低或无表达的肿瘤细胞发挥抗癌作用。抗体与连接子之间的化学键稳定性、连接子的稳定性以及细胞毒素的性质是影响旁观者效应的关键因素。合理旁观者效应的实现主要取决于 ADCs 的独特设计。如前所述，T-DXd 和 HER3-DXd 基于携带新型拓扑异构酶 I 抑制剂的酶可切割连接子 GGFG，发挥强大的旁观者效应，因此在肺癌和脑转移患者的临床试验中显示出良好的抗癌活性和安全性。 图 1 影响脑转移患者中枢神经系统中 ADCs 传递和活性的因素。 脑转移患者存在受损的 BBB，称为 BTB。ADCs 与肿瘤细胞表面的靶抗原结合，导致内化、在溶酶体内的降解以及随后载荷的释放。具有强抗肿瘤活性的 ADCs 对脑转移的抑制作用也更强。具有旁观者效应的 ADCs 也可以扩散到周围靶抗原表达低或无表达的肿瘤细胞中。如果载荷是 ABC 转运蛋白的底物，载荷药物的颅内浓度会通过 ABC 转运蛋白外排进一步降低。 ABC，ATP 结合盒； ADC，抗体 - 药物偶联物； BBB，血脑屏障； BTB，血-肿瘤屏障。 血脑屏障的存在是导致涉及非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者的治疗未能取得重大突破的关键原因。另一个重要因素可能是脑转移瘤细胞的分子特征与原发肿瘤和 / 或颅外转移瘤不同，这可能导致颅内转移瘤对靶向药物的反应具有不可预测的波动性（66-68）。研究表明，原发 NSCLC 肿瘤中 EGFR 和 HER3 的阳性表达率分别约为 52.3% 和 82.7%，而在脑转移瘤中，这些比率分别为 62.7% 和 91.2%，表明脑转移瘤中 EGFR 和 HER3 的表达率可能高于原发肿瘤（69）。一项比较原发乳腺癌病灶和脑转移瘤中 HER2 表达的研究发现，在 21% 的患者中，脑转移瘤的 HER2 表达与原发病灶不一致。原发病灶的 HER2 表达率为 66%，而脑转移瘤为 81%（70）。此外，HER2 阳性脑转移瘤中 HER3 的阳性率显著高于 HER2 阴性病例（71）。这些证据表明，能够穿过血脑屏障并靶向 HER2 和 HER3 的新型治疗方法可能在乳腺癌和肺癌脑转移患者中取得突破。T-DXd 在乳腺癌和肺癌脑转移患者中的积极结果，以及 HER3-DXd 和 BL-B01D1 在肺癌脑转移患者中的积极结果，验证了这一观点。另一个相关方面是寻找每种 ADC 在 NSCLC 中的可靠预测生物标志物。例如，鉴于 HER-2 阳性肿瘤在 3+ 免疫组化（IHC）检测中的阳性结果，HER-2 IHC 阳性已被预测为 NSCLC 的反应率，根据 DESTINY-PanTumor02 研究的结果，FDA 已批准其用于所有实体瘤（72）。然而，在 Trop-2 中，IHC阳性并未预测反应率和总生存期（73）。因此，进一步的研究，如利用机器学习和观察膜与细胞质表达以更好地预测 Trop-2 ADC 的疗效（74）。在确定对颅外肿瘤病灶有效的 ADCs 是否能在控制脑转移方面取得同样显著的治疗结果时，未来的研究可能需要将脑转移与原发肿瘤之间的分子特征差异作为一个重要因素，同时识别更好的预测生物标志物。 放疗作为一种重要的脑转移治疗手段，能够有效且可逆地破坏血脑屏障（BBB）。它还可以诱导免疫原性细胞死亡，增加肿瘤抗原的释放以及肿瘤细胞上MHC I 类分子的表达，从而激活抗原呈递细胞、CD8+ T 细胞以及其他组分，启动宿主免疫反应（75）。研究表明，放疗与免疫治疗具有协同作用，能够显著改善颅内无进展生存期（PFS）。在 1 个月内进行放疗和免疫治疗可能对颅内疾病的控制更为有利（76）。从理论上讲，放疗可能有助于将更高浓度的抗体 - 药物偶联物（ADCs）引入大脑。被破坏的癌细胞释放的肿瘤抗原可能会刺激宿主的免疫反应，从而进一步增强 ADCs 的治疗效果。探索放疗与 ADCs 在脑转移治疗中的联合应用前景广阔，备受未来研究期待。然而，这种联合本身也存在一些需要解决的问题。例如，立体定向放射外科与 ADCs 的同时使用可能会增加症状性放射性坏死的发生率（77）。此外，放疗与 ADCs 联用时的最佳顺序和可耐受剂量也需要在临床环境中进一步探索。目前，正在探索ADC 与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、免疫治疗（78）以及双特异性抗体 ADC 在恶性肿瘤中的联合应用，例如 HER3-DXd 与奥希替尼（NCT04676477）的联合、BL-B01D1 与奥希替尼片（NCT05880706）的联合以及 REGN5093-M114（METxMET ADC）与西米普利单抗（NCT04982224）的联合。在一项 Ib 期研究（NCT02099058）中，携带 c-Met+ 的非小细胞肺癌（NSCLC）患者对 telisotuzumab vedotin 联合纳武利尤单抗的联合治疗耐受性良好，但抗肿瘤活性有限，客观缓解率仅为 7.4%（79）。另一项研究表明，在尿路上皮癌中，RC48（disitamab vedotin）- ADC 联合 PD-1 抑制剂的治疗方案显示出更长的中位无进展生存期（8.2 个月），相较于 RC48-ADC 单药治疗组的中位无进展生存期（6.9 个月）（风险比 =1.10，95%置信区间：0.31–3.93，P=0.50）（78）。如果能够找到疗效与毒性之间的最佳平衡，并确定结构最优的 ADCs 以及最有效的联合治疗策略，那么对于肺癌脑转移患者来说，或许会带来新的希望。  结论 肺癌脑转移的发生率较高，目前有效的治疗选择有限，导致预后较差。以 T-DXd 和 HER3-DXd 为代表的新型 ADCs 在临床应用中展现出卓越的抗肿瘤活性和生存获益，表明 ADCs 能够穿透血脑屏障或血-肿瘤屏障，有望成为肺癌脑转移的一种新治疗手段。然而，也有一些 ADCs 在治疗脑转移患者中未能显示出显著的益处。成功案例分析和临床前研究结果表明，ADCs 的设计和结构、药物抗体比（DAR）的均一性以及载荷药物的脂溶性与颅内肿瘤控制效果密切相关。探索更有效的 ADCs、生物标志物和治疗策略是为肺癌脑转移患者带来希望的关键。 以上个人学习小结，参考以下文献。（文章翻译使用Kimi软件） Zhou H, Zeng Y, Hida T, Hsu R, Huang Y, Dong X. The current landscape and prospects of antibody-drug conjugates for lung cancer brain metastases: a narrative review.Transl Lung Cancer Res. 2024;13(12):3778-3794. doi:10.21037/tlcr-24-964 Nakayama T, Niikura N, Yamanaka T, et al. Trastuzumab deruxtecan for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer with brain and/or leptomeningeal metastases: an updated overall survival analysis using data from a multicenter retrospective study (ROSET-BM). Breast Cancer. 2024 Nov;31(6):1184. （特别提醒：本公众号所有推文仅传递领域进展，请勿基于本公众号的信息制定任何诊疗方案）