Cell Reports:脑类器官揭示罕见病机制

2024-03-12

临床研究

点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769 近年来，一种名为磷酸甘露糖转移酶2先天性糖基化缺陷（PMM2-CDG）的罕见遗传性代谢障碍引起了科学界的关注。PMM2-CDG主要表现为神经系统症状，但具体的大脑相关变化尚不完全清楚。最新研究通过利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的神经细胞和大脑皮层类器官，揭示了PMM2缺乏症患者在大脑特定机制方面的异常。研究发现，PMM2-CDG患者的2D神经网络活动异常，3D人类皮层类器官（hCOs）显示出蛋白质糖基化减少、线粒体结构受损和异常的葡萄糖代谢，揭示了能量代谢中的干扰。这些发现提高了我们对PMM2-CDG与大脑相关扰动之间关系的理解，并为未来的治疗干预提供了新的方向。文章利用PMM2缺陷的人诱导多能干细胞（hiPSCs）生成了三维人脑皮层类器官（hCOs），以研究PMM2缺陷对神经成熟的影响。这种三维类器官模型与传统的iNeurons（即直接从hiPSCs分化得到的神经元）相比，具有几个显著的优势：它们不绕过早期的神经祖细胞阶段，可以长期培养，允许研究多种细胞类型，并且可以容易地接受不同的组学技术检测。研究首先评估了PMM2缺陷hCOs中PMM2酶活性，并与对照组（CTR）进行了比较。结果显示PMM2缺陷hCOs中的PMM2酶活性显著降低。此外，还检查了hCOs的PMM2酶活性与源自这些类器官的个体的神经系统评分之间的关系，发现PMM2酶活性的提高与较低的神经系统评分相关。此外，研究还探讨了PMM2缺陷hCOs的整体分化或成熟是否受到影响，通过免疫组织化学（IHC）评估了一系列神经分化和成熟标记物。结果没有观察到任何显著的大小或结构缺陷，或者神经干细胞（NESTIN、PAX6和SOX2）、神经元（doublecortin [DCX]、TBR1、CTIP2和TUJ1）或增殖（Ki67）标记物的丰度或分布的差异。最后，通过对保持不同时间点（DIV95、DIV120、DIV170）培养的类器官进行RNA测序，研究确定了PMM2缺陷在hCOs中的转录组后果。这些时间点旨在包括胶质发生开关前后的发展阶段。在转录组水平上，不同基因型的hCOs（如PMM2-CDG hCOs与CTR类器官）在所有时间点上呈现明显的聚类，表明PMM2缺陷的影响不是短暂的，并且会持续存在于发展过程中。点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769

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