CALCR

点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769     近年来，一种名为磷酸甘露糖转移酶2先天性糖基化缺陷（PMM2-CDG）的罕见遗传性代谢障碍引起了科学界的关注。PMM2-CDG主要表现为神经系统症状，但具体的大脑相关变化尚不完全清楚。最新研究通过利用人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的神经细胞和大脑皮层类器官，揭示了PMM2缺乏症患者在大脑特定机制方面的异常。研究发现，PMM2-CDG患者的2D神经网络活动异常，3D人类皮层类器官（hCOs）显示出蛋白质糖基化减少、线粒体结构受损和异常的葡萄糖代谢，揭示了能量代谢中的干扰。这些发现提高了我们对PMM2-CDG与大脑相关扰动之间关系的理解，并为未来的治疗干预提供了新的方向。       文章利用PMM2缺陷的人诱导多能干细胞（hiPSCs）生成了三维人脑皮层类器官（hCOs），以研究PMM2缺陷对神经成熟的影响。这种三维类器官模型与传统的iNeurons（即直接从hiPSCs分化得到的神经元）相比，具有几个显著的优势：它们不绕过早期的神经祖细胞阶段，可以长期培养，允许研究多种细胞类型，并且可以容易地接受不同的组学技术检测。研究首先评估了PMM2缺陷hCOs中PMM2酶活性，并与对照组（CTR）进行了比较。结果显示PMM2缺陷hCOs中的PMM2酶活性显著降低。此外，还检查了hCOs的PMM2酶活性与源自这些类器官的个体的神经系统评分之间的关系，发现PMM2酶活性的提高与较低的神经系统评分相关。       此外，研究还探讨了PMM2缺陷hCOs的整体分化或成熟是否受到影响，通过免疫组织化学（IHC）评估了一系列神经分化和成熟标记物。结果没有观察到任何显著的大小或结构缺陷，或者神经干细胞（NESTIN、PAX6和SOX2）、神经元（doublecortin [DCX]、TBR1、CTIP2和TUJ1）或增殖（Ki67）标记物的丰度或分布的差异。最后，通过对保持不同时间点（DIV95、DIV120、DIV170）培养的类器官进行RNA测序，研究确定了PMM2缺陷在hCOs中的转录组后果。这些时间点旨在包括胶质发生开关前后的发展阶段。在转录组水平上，不同基因型的hCOs（如PMM2-CDG hCOs与CTR类器官）在所有时间点上呈现明显的聚类，表明PMM2缺陷的影响不是短暂的，并且会持续存在于发展过程中。点击图片查看OTC2023类器官前沿应用与3D培养论坛会后报告，OTC2024论坛征集投稿做报告，详询：王晨 180 1628 8769

最新资讯近日，多款靶向 PTH1R 的治疗性药物获批上市或提交上市申请。当地时间12月11日，Ascendis Pharma Inc. 宣布，美国 FDA 已接受公司重新提交的帕罗培特立帕肽 （palopegteriparatide, TransCon PTH）用于治疗成年甲状旁腺功能减退症患者的新药申请。公司重新提交的申请属于完整的二类答复，并将处方药用户费法（PDUFA）的目标日期定为 2024 年 5 月 14 日。TransCon PTH 是由 Ascendis Pharma 原研开发的一款在研 PTH 激素原药，是一种 mPEG 化修饰甲状旁腺激素 (PTH 1-34)，每日一次注射，可持续释放活性 PTH，目前正在开发用于治疗成人甲状旁腺功能减退症。(Ascendis Pharma:  甲状旁腺功能减退症临床进展) “我们很高兴 FDA 能继续审查 TransCon PTH，并期待在审查期间与该机构合作。鉴于甲状旁腺功能减退症患者的大量需求尚未得到满足，我们将继续致力于尽快为美国患者提供TransCon PTH。” Ascendis Pharma总裁兼首席执行官Jan Mikkelsen表示靶向 PTH1R 的治疗药物甲状旁腺激素1型受体1 (PTH1R) 属于 Class B G蛋白偶联受体家族成员，该受体可被两种不同的内源性多肽激动剂激活，即甲状旁腺激素（PTH）和甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP)，并激活 Gs、Gq 和 β-arrestin，从而调节多种信号通路并发挥不同的生物效应。当地时间11月21日，Apotex 公司宣布美国 FDA 批准公司的 Teriparatide 注射液用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 注射液以单支患者使用预灌封笔的形式供应，每支笔含250 mcg/mL，每次20 mcg。无独有偶，11月17日，美国 FDA 还批准了 Teva Pharmaceuticals公司的 Teriparatide 注射液上市，同样用于治疗骨质疏松症。Teriparatide 是一款重组多肽，是天然人体甲状旁腺激素的合成形式。这种药物可以帮助人体形成新骨，增加骨矿密度和骨强度。根据智慧芽新药情报库统计，全球合计获批上市19个 Teriparatide 产品，主要用于治疗骨质疏松症。除此之外，也用于女性绝经期后骨质疏松症或骨折。Abaloparatide是由 Ipsen SA 公司原研开发的一款甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）的N端类似物，也是甲状旁腺激素1型（PTH1R）受体的激动剂。它也是一种合成的34个氨基酸肽，与人甲状旁腺激素1-34 和人 PTHrP 1-34 有41%的同源性。2017年在美国获批上市后，分别在日本、欧盟等国家和地区获批用于治疗骨质疏松和绝经期后骨质疏松。目前有两款靶向 PTH1R 用于临床治疗甲状旁腺功能减退症的候选药物，处于临床1期研究阶段，分别是MBX 生命科学的PTH1R 激动剂 MBX-2109 和 Chugai 制药的PTH1R 激动剂 PCO-371 。2016年，Chugai 制药在《自然-通讯》杂志撰文，发表了公司开发的一款用于治疗甲状旁腺功能减退症的口服活性小分子 PTHR1 激动剂 PCO-371。PCO371 是一种新型口服活性小分子，可作为 PTHR1 的完全激动剂。给骨质疏松大鼠口服 PCO371 可显著增加骨转换率，但骨量的增加有限。在低钙血症大鼠中，PCO371 可恢复血清钙水平而不增加尿钙，其效果比注射 PTH 更强、更持久。这些结果表明，PCO371 可以为包括甲状旁腺功能减退症在内的 PTH 相关疾病提供一种新的治疗选择。今年7月11日，GPCR新药研发初创公司 Septerna 宣布，公司获得1.5亿美元B轮融资，以推进新型GPCR靶向药物管线开发。根据新闻公告，本轮融资款项将用于支持以 PTH1R 为靶点的先导项目的开发和临床机制验证 (再看GPCR新药开发新贵：Septerna)。再看GPCR新药开发新贵：Septerna骨质疏松症骨质疏松症是一种主要由骨密度减少和骨微结构破坏引起的骨骼疾病，使骨头变得脆弱和容易骨折。骨质疏松症的主要症状包括骨折易发、身高缩短、背部疼痛和体重下降等。骨质疏松症治疗的目标是预防骨折。目前，临床开发治疗骨质疏松症的靶点主要包括 PTH1R、RANKL、ER、ERα、CALCR等。Bisphosphonates 是应用最广泛的抗骨质吸收药物，可将骨转换标志物降至绝经前的低浓度，并降低骨折率（椎骨骨折率降低 50%-70%，非椎骨骨折率降低 20%-30%，髋骨骨折率降低约 40%）。双膦酸盐能与骨矿物质紧密结合，并能在数月至数年内消除作用。Denosumab 是一种针对 RANKL 的单克隆抗体，能有效抑制破骨细胞的发育和活性。地诺单抗每 6 个月皮下注射一次。地诺单抗的抗骨折效果与双膦酸盐相似，但在最后一次注射 7 个月后，抗骨质吸收效果会明显减弱，这可能会导致椎体骨折反弹。Romosozumab 是一种抗硬骨素单克隆抗体，可刺激骨形成并抑制骨吸收。Romosozumab 每月皮下注射一次，疗程为 1 年。头对头研究表明，与抗骨质吸收药物相比，同化制剂具有更强的抗骨折疗效，骨密度的增加幅度也更大。同化制剂的效果是短暂的，因此需要过渡到抗骨质吸收药物。合成代谢药物、抗骨吸收药物和停药期的最佳循环策略仍有待确定。以上文章来源于GPCR drug diacovery，作者段思研本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表相关疾病治疗立场，也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

今天上午10点，~300位朋友已预约！药时代路演第三期 | 抗体领域龙头企业优质系列双抗对外授权撰文丨王聪如今，肥胖已成为一个全球性问题，影响着6.5亿成年人和1.24亿儿童和青少年。更重要的是，肥胖与死亡率和发病率增加以及许多合并症有关，例如心血管疾病和2型糖尿病（T2D），并构成巨大的健康负担。女性的肥胖发病率高于男性，女性往往有更多的体脂，这些体脂优先以皮下脂肪的形式储存在下半身，而男性更容易在腹部区域积累内脏脂肪。肥胖的这些性别差异影响了几种肥胖相关合并症的风险，如高血压和糖尿病。然而，针对不同性别的肥胖研究并不多，大多数基因研究只是根据性别进行调整，而不是分别分析男性和女性的数据。据估计，体重指数（BMI）的个体间差异约有40%-70%可归因于遗传因素。之前的大规模研究已经确定了900多个与成年人BMI相关的遗传位点。这些遗传变异虽然很常见，但大多数都位于非编码区，总的来说只能解释成年人BMI个体间差异的6%。体重指数（BMI）是衡量超重（BMI≥25kg/m2）和肥胖（BMI≥30kg/m2）的最常见指标。最近，全外显子组测序（WES）开始应用于大规模人群研究，使得对疾病和相关性状中罕见的编码基因变异的评估成为可能。2023年8月2日，剑桥大学的研究人员在 Cell 子刊 Cell Genomics 上发表了题为：Large-scale exome sequence analysis identifies sex- and age-specific determinants of obesity 的研究论文。这项针对40多万成年人的最新研究表明，某些基因对肥胖风险的影响取决于个体的性别和年龄。这项针对近42万人的大规模全外显子组测序（WES）数据分析，确定了与成年女性体重指数（BMI）增加相关的3个基因——DIDO1、PTPRG 和 SLC12A5，以及与成年男性体重指数（BMI）增加相关的1个基因——SLTM。它们的罕见杂合性功能缺失突变会显著增加成年人BMI，效应量高达8kg/m2。该研究还发现了两个基因与儿童期体型相关的罕见基因变异 OBSCN 和 MADD，携带 OBSCN 变异者与儿童期易肥胖，携带 MADD 变异儿童期体型较小，成年后不太可能肥胖。对这些基因的功能分析显示，神经元死亡、细胞凋亡和DNA损伤反应机制在整个生命历程中对肥胖的易感性中起作用。这些发现强调了在肥胖的基因调控中考虑性别特异性和生命历程效应的重要性。基因和饮食等环境因素之间的相互作用决定了人们的体重和体型。在这项最新研究中，研究团队对来自英国生物样本库（UK Biobank）中近42万名成年参与者的全外显子组测序（WES）数据进行了分析，进而研究男性和女性中与体重指数（BMI）相关的基因变异，以及与参与者在10岁时报告的体型相关的基因变异。分析结果显示，DIDO1、PTPRG、SLC12A5 这三个基因的罕见功能缺失突变与成年女性较高的BMI有关，而 SLTM 基因变异则与成年男性较高的BMI有关。特别是，超过80%携带 DIDO1 和 SLC12A5 基因变异的女性患有肥胖症。此外，DIDO1 基因变异与更高的睾酮（一种雄性激素）水平和更大的腰臀比有关，而这两者都是糖尿病和心脏病等肥胖相关疾病的风险因素。该研究还表明，携带 SLC12A5 基因变异的女性患2型糖尿病的风险更高。基于年龄的分析强调了与儿童肥胖和成人高BMI相关的几个基因，包括 MC4R 和CALCR。同时还发现了两个新的与儿童体型有关的基因——OBSCN 和 MADD。携带 OBSCN 基因变异的人更有可能在儿童时期肥胖，而携带 MADD 基因变异的人在儿童时期则体型较小，且成年后不太可能肥胖。肥胖在全世界都已成为一个日益严重的问题。仅在美国，2019年因肥胖产生的医疗费用就超过1700亿美元。据世界卫生组织（WHO）的数据，2016年全世界约有6.5亿成年人肥胖。像这样的大规模人口研究可以阐明影响肥胖的重要通路，并有望成为治疗肥胖的药物的靶标。该论文的通讯作者、剑桥大学遗传学家 John Perry 教授表示，该研究发现的一些肥胖相关基因中有几个与DNA损伤反应和细胞死亡有关。目前还没有很好地理解DNA损伤反应是如何影响体型的。但这些发现给了我们一个提示，DNA损伤这一重要生物过程的变异可能在肥胖的病因中发挥作用。他还表示，希望这项研究能揭示新的生物学通路，在将来能为发现治疗肥胖的新药铺平道路。此外，研究团队计划在更大、更多样化的人群中重复这项研究。他们还计划在动物中验证这些基因与肥胖之间的关系。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.xgen.2023.100362封面图来源：123rf精彩推荐PHDI 2023 倒计时1个月丨30+业内大咖云集制药产业数智化峰会最后的「退货」，EQRx把翰森的阿美替尼也放弃了...美国研发出能杀死所有实体瘤的药物，是不是真的？药时代路演第三期 | 抗体领域龙头企业优质系列双抗对外授权药研之“星”，等你来挑战点击这里，与药时代一起快乐学习！