自免微生物疗法：同时调节多条促炎细胞因子通路

2023-08-20

免疫疗法微生物疗法临床研究

许多自身免疫病往往伴随着全身性的慢性炎症表现，这是由于通常涉及IL-23/IL-17轴促炎细胞因子的分泌，并包含JAK–STAT、MAPK 和PI3K–AKT 等通路的激活。以银屑病为例，目前的生物制剂包括TNF-α、IL-12/23、IL-23和IL-17A单抗。针对Trm的疗法包括靶向CCL20，CD103、CD49a和CD200R等等。 Nat Rev Drug Discov.虽然目前单抗药物中很多治疗效果可达到90%的疾病改善，疗效明显，不过依然存在明显局限性，例如：仅能注射给药，口服大分子给药可能引起外周免疫耐受；TNF-α单抗具有明显感染副作用，且部分患者应答不足或无应答；IL-17A单抗虽然在疗效上盖过其前辈IL-23抗体，但仅在一部分自免病适应症中表现出无效甚至疾病加重情况。2023年7月的一篇研究认为IL-17R是通过衔接子分子Act1和酪氨酸磷酸酶SHP2介导的复合物，同时非依赖性激活IL-2R信号传导，最终达成加速信号传导和持续炎症反应的作用，从而即使在抗IL-17治疗下也能维持趋化因子的产生。Immunity有一些产品试图突破同时这几个限制，例如通过微生物，同时靶向多个细胞因子及其下游通路……微生物与自免相比自免，微生物在肿瘤中的作用受到更多的研究和关注。目前认为，微生物能通过免疫调节、直接致癌活性以及对参与细胞增殖或凋亡途径来影响远处组织中的癌症发生和进展。在实体瘤TME环境中也存在局部微生物的影响。（具体可见基于微生物组的肿瘤治疗）而微生物在自免中的作用相对研究较少。不过，肿瘤和自免本就是“一体两面”，微生物在肿瘤中调节免疫和TME炎症环境的作用可以反向考虑到其在自身免疫性疾病的可能效果。例如：在人体中，肠道生态失调是各种自身免疫病的常见因素，脂肪和糖代谢与肠道微生物组改变有关，导致全身炎症增加。关节炎症是自身免疫病常见的全身炎症标志之一，微生物组则可以作为一种再生疗法，在骨和软骨细胞之间进行串扰。Biomedicines.来自肠道微生物群发酵碳水化合物的短链脂肪酸(SCFAs)包含乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐等，在免疫和炎症反应中有重要作用。SCFAs参与广泛的生理过程，主要通过激活GPCR来影响靶细胞。目前认为SCFAs可促进肠道微生物组与免疫系统之间的交流，抑制HDAC翻译修饰的作用。SCFAs能通过调节TNF-α、IL-1β、IL-10和NF-kB等因子以调节慢性炎症。其中，丁酸盐可有效抑制NLRP3炎症小体的活化，减少IFN-γ生成细胞的发育，同时促进Treg细胞发育。丙酸盐则抑制DC，启动Th2免疫反应。SCFAs还能影响巨噬细胞活性。其能抑制巨噬细胞的M2样极化，从而限制呼吸道中的炎症。SCFAs还可阻断组蛋白脱乙酰酶来增强缺氧诱导因子1(HIF-1)的表达，从而增加抗菌效应物的产生并改善巨噬细胞介导的微生物消除。SCFAs丁酸盐则通过抑制mTOR活性增强巨噬细胞的抗菌作用。Biomed Pharmacother.不过在TME中，失调的微生物环境反而能使SCFAs通过触发肿瘤细胞自噬并促进巨噬细胞M2极化，从而加速肿瘤进展。疗法开发近日，一家专注于SCFAs的公司SFAtx治疗自免（牛皮癣psoriasis）公布了其口服药丸SFA-002的1b期临床试验部分结果。疗效：在14名接受了12周治疗的可评估受试者中（其中6名接受3个月延长治疗），85%的患者PASI改善超过50%；71%超过75%；2名受试患者达到100%改善。起效时间在给药六周内。安全性：在治疗期间和1个月的随访过程中未观察到相关不良事件或毒性反应，暂未观察到反弹。sfatherapeutics.com该公司的管线中还包括肝癌、传染病和COVID等适应症。国内也有涉足自身免疫性疾病相关微生物组疗法开发的公司，如普元生物，由交大医学院教授创立，2023年1月刚完成首轮公开融资。小结同时靶向多条通路、克服抗原耐受是微生物疗法的优点。但是微生物组受到环境重编程的影响较大，可能更适合个性化筛选成药。不过目前按照SFAtx的临床数据，筛选通用型微生物组药物看起来是可行的。参考资料：1.Bieber, T. Disease modification in inflammatory skin disorders: opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov 22, 662–680 (2023). https://doi.org/10.1038/s41573-023-00735-02.Qiong Luo, Yijun Liu, et al.An autonomous activation of interleukin-17 receptor signaling sustains inflammation and promotes disease progression,Immunity,2023,ISSN 1074-7613,https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.06.012.3.Williams KL, Enslow R,et al.Using the Microbiome as a Regenerative Medicine Strategy for Autoimmune Diseases. Biomedicines. 2023;11(6):1582. Published 2023 May 30. doi:10.3390/biomedicines110615824.Duan H, Wang L, et al.The impact of microbiota-derived short-chain fatty acids on macrophage activities in disease: Mechanisms and therapeutic potentials. Biomed Pharmacother. 2023;165:115276. doi:10.1016/j.biopha.2023.1152765.https://www.biospace.com/article/releases/sfa-therapeutics-announces-results-for-sfa-002-from-phase-1b-cohort-1-clinical-trial-for-treatment-of-mild-to-moderate-psoriasis/