Nature | 破解数百年难题！研究发现天气一热就吃不下的潜在原因

2024-03-31

引言经验证据表明，热暴露会减少食物摄入量。然而，尽管脑桥臂旁核（PBN）的初级热感神经元已经得到了很好的表征，但在感觉和代谢模式之间形成联合界面的神经回路结构和信号机制仍然未知。2024年3月27日，奥地利维也纳医科大学Tibor Harkany团队在Nature 在线发表题为“A brainstem-hypothalamus neuronal circuit reduces feeding upon heat exposure”的研究论文，该研究表明伸长细胞在急性热刺激下被激活，并且在之后减少食物摄入是必要的。病毒介导的基因操作和回路定位表明，臂旁核的热感谷氨酸能神经元直接或通过下丘脑二级神经元支配坦细胞。伸长细胞中热依赖性Fos的表达表明它们有能力产生信号分子，包括血管内皮生长因子A (VEGFA)。VEGFA不是排入脑脊液产生全身效应，而是沿着弓状核中伸长细胞的实质过程释放。VEGFA增加了flt1表达多巴胺和刺鼠相关肽(Agrp)的神经元的峰值阈值，从而引发净无氧输出。事实上，在热中性状态下，急性高温和谷氨酸能臂旁神经元的化学发生激活都会减少数小时的食物摄入，这种方式对Vegfa功能丧失和囊泡相关膜蛋白2 (VAMP2)依赖的伸长细胞胞外分泌阻滞都很敏感。总的来说，该研究定义了一个多模态神经回路，其中伸长细胞将臂旁感觉接力与代谢代码的长期执行联系起来。通过反射回路或有意识的神经过程将感觉信息转化为应对机制对生存至关重要。核心体温是恒温动物持续监测和调节的关键参数。最近在解构疾病(即发烧)中降低体温的神经机制方面取得了重大进展。然而，对于大脑如何协调生理反应，通过环境暴露在急性热挑战中消散多余的热量，无论是不可避免的(例如，在夏天离开空调微环境时)还是选择性的(例如，为了健康而进入桑拿浴室时)，以保持其生理最佳状态，仍知之甚少。脑桥臂旁核(PBN)是温度感应的主要中心，通过增加血管舒张和减少体力活动、能量消耗和食物摄入来优化核心体温。为了实现其生理目标，PBN与下丘脑等区域进行交流，下丘脑对整个身体进行代谢控制并调节激素轴。在过去的几十年里，已经在腹内侧视前区、视前区(POA)和下丘脑背内侧核(DMH)中发现了在一定温度范围内响应和/或激活身体反应的神经元偶发物，它们的输出与自主神经和行为表型有关。相比之下，下丘脑外感觉神经元对下丘脑的输入如何被编码成代谢命令，并通过比例关联调节其设定点，在很大程度上仍未被探索。伸长细胞将臂旁活动与进食联系起来（Credit: Nature）除了神经内分泌细胞及其回路外，下丘脑还含有伸长细胞，它们通过划定第三脑室壁形成脑实质与脑室和血管系统之间的细胞界面。伸长细胞是极化的，它们的胞体与脑脊液(CSF)直接接触，它们的单一基底突延伸到下丘脑实质，并在血管和/或神经元周围终止。因此，伸长细胞可以促进中枢神经系统和外周之间代谢物、激素和信号分子的双向交换。尽管如此，尚不清楚伸长细胞是通过间接还是直接的神经支配来释放任何特定的分子来执行系统命令。伸长细胞的神经支配得到了超微结构研究的支持，这些研究发现了“突触样接触”，突触囊泡中富集的突触前样元件，沿着伸长细胞的基突。然而，任何这种接触的神经元起源及其功能意义仍然未知。该研究检测了触发内分泌反应持续较长时间的确切机制，特别是在急性体温升高时限制食物摄入。研究发现PBN的温度响应型谷氨酸能神经元支配着长细胞，它们的动作电位依赖的突触携带诱导VEGFA沿着其基底突的水泡状胞外分泌直接到弓形核的Flt1阳性(Flt1+)多巴胺能和Agrp+神经元上 (ARC)。因此，厌食表型持续数小时，这可以通过PBN神经元的失活以及体内Vegfa表达和释放的衰减来挽救。这些数据表明，细长细胞将下丘脑外感觉模式转化为化学密码，通过与神经元的直接交流来重置下丘脑神经回路的输出。原文链接https://www.nature.com/articles/s41586-024-07232-3责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述