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【药物盐型和晶型专利十大典型案例】案例九：盐酸他喷他多晶型专利无效及行政纠纷案

2023-09-27

专利无效

盐酸他喷他多片/缓释片（商品名为Nucynta/Nucynta ER）是由杨森制药（Janssen Pharmaceuticals）和德国Gruenenthal GmbH公司联合开发的新型口服止痛药，其速释片和缓释片分别于2008年和2011年获美国FDA批准上市。专利号为200580021661.1，请日为2005年6月27日，优先权日为2004年6月28日，授权公告日为2011年6月15日，名称为“（-）-（1Ｒ,2Ｒ）-3-（3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基）-苯酚盐酸盐的晶形”，专利权人为格吕伦塔尔公司的发明专利，保护了盐酸他喷他多晶型。请求人江苏恒瑞医药股份有限公司于2015年6月23日向国家知识产权局专利复审委员会提出无效宣告请求。经审查，专利复审委员会于2016年2月3日作出第28122号无效宣告请求审查决定，宣告本专利全部无效。格吕伦塔尔公司不服，连续提起行政诉讼。北京知识产权法院和最高人民法院都作出了驳回格吕伦塔尔公司的诉讼请求的判决。一、无效程序专利复审委员会于2016年2月3日作出第28122号无效宣告请求审查决定本专利权利要求1保护（-）-（1R,2R）-3-（3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基）-苯酚盐酸盐的晶形A（即盐酸他喷他多晶型A），并通过X-射线图数据列表进行限定。权利要求2为该晶型制备方法。请求人提交的证据1实例25实际上公开了（-）-（1R,2R）-3-（3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基）-苯酚盐酸盐的另一种晶型。国家知识产权局专利复审委员会举行口头审理，并于2016年2月3日作出无效决定，认为：在证据1的基础上结合证据3获得本专利权利要求1、2的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的，因此，权利要求1、2相对于证据1和证据3的结合不具备创造性；在证据1的基础上结合证据3和证据4其他权利要求也不具备创造性。据此，宣告本发明专利权全部无效。二、司法程序二审诉讼当事人上诉人（原审原告）：格吕伦塔尔有限公司（GRUENENTHALGMBH）被上诉人（原审被告）：国家知识产权局原审第三人：江苏恒瑞医药股份有限公司1、一审回顾北京知识产权法院（2016）京73行初3201号行政判决（2019年1月30日）格吕伦塔尔公司认可被诉决定中有关权利要求1与证据1之间区别特征的认定，本专利权利要求1与证据1的区别仅在于晶型不同；而对基于该区别特征，被诉决定认定权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具有不同晶型的可替代的盐酸他喷他多晶体，格吕伦塔尔公司持有异议，并主张权利要求1实际解决的技术问题是提供一种具有改善稳定性的盐酸他喷他多晶型。对此，原审法院认为，在确定发明实际解决的技术问题时，应当立足于相关区别特征在发明中所能达到的技术效果。从本专利说明书公开的内容来看，虽然其中记载了晶型A相对于晶型B在外界环境条件下更为稳定，但该内容仅为断言性的效果描述，对于具有明显实验属性的医药领域而言，除此之外还应有相关实验数据对该声称的效果予以佐证。在本专利说明书中，实施例16记载了从40℃到50℃，晶型A转变为晶型B，这表明在40℃到50℃的温度区间内，晶型A会转变为晶型B，即此时晶型B较晶型A更稳定。虽然实施例16中同时也记载了上述晶型转变的结果是可逆的，即在较低温度下，晶型B也会转变为晶型A，但该“较低温度”并无明确所指，无法使本领域技术人员进一步确定晶型A和晶型B在40℃以下的转变情况。而实施例5中的记载仅能表明在-40℃并存放72小时的情况下，晶型B会转变为晶型A，而对其他温度范围的晶型转变情况则未有涉及。显然，仅仅基于说明书中的以上内容，本领域技术人员无法确定在-40℃至40℃的温度区间内，晶型A与晶型B之间的相互转变情况，进而也无法确认晶型A在外界环境条件下（包括室温环境）具有如说明书所声称的更为稳定的效果。至于格吕伦塔尔公司提交的反证9，其中所涉及的是晶型A和晶型B在不同压力条件下的稳定性数据，然而一方面，上述内容系针对压力条件而非温度条件，且未记载在本专利的原说明书中，故不能采信并用以证明本专利说明书中所声称的效果；另一方面，根据反证9的内容，也无法确定其所使用的实验样品与本专利晶型A和晶型B之间的关系，故同样也不能证明本专利说明书所声称的更为稳定的效果。综上，鉴于说明书中所声称的晶型A具有更稳定的效果缺乏事实依据，无法确认本专利的晶型A相对于晶型B具有更好的稳定性，故格吕伦塔尔公司基于该效果而主张的权利要求1实际解决的技术问题亦不能成立。被诉决定对此认定正确，原审法院予以支持。从本专利权利要求1实际解决的技术问题出发，并结合证据3所公开的内容进行考虑，对于本领域技术人员而言，在研究制备固态有机药物时，最理想的情况是获得符合药物生产和使用需要的晶型，以此来提高药品的生物利用度和药效。在该固态有机药物还存在多种晶型时，鉴于各晶型在稳定性等方面的差异，本领域技术人员也有动机进行尝试和筛选，并从中选择出符合药物生产和使用需要的晶型，这通常可以借助常规技术手段得以实现。具体到本案情形，本专利权利要求1与证据1均涉及同一种化合物，即盐酸他喷他多。在证据1已经公开了盐酸他喷他多的一种晶体的基础上，本领域技术人员为了获得符合药物生产和使用需要的盐酸他喷他多晶型，完全可以在证据3所公开内容的教导下，将证据1的结晶条件予以具体化或做常规调整，并对所得到晶体的理化性能进行常规选择，进而得到本专利权利要求1的技术方案，这并不需要付出创造性劳动。另外需要指出的是，对于同一化合物存在多种晶型的情形，仅仅是研究制备出一种新的晶型，并不意味着相关技术方案已经可以满足创造性的要求，原因即在于本领域技术人员存在上述对已有晶型进行改进的动机，而且在技术实现上通常亦无障碍。此时，只有该新晶型相对于现有技术取得了预料不到的技术效果，才能佐证其具备创造性。但如前所述，并无证据表明本专利的晶型A相对于现有技术取得了任何预料不到的技术效果。因此，本专利权利要求1相对于证据1和证据3的结合，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备专利法第二十二条第三款所规定的创造性。格吕伦塔尔公司的相关诉讼主张不能成立，原审法院不予支持。被诉决定对此认定正确，原审法院予以支持。原审法院判决：驳回格吕伦塔尔公司的诉讼请求。2、二审要点最高人民法院（2019）最高法知行终12号（2019年9月29日）格吕伦塔尔公司认可被诉决定对于区别特征的认定，但对被诉决定认定的权利要求1实际解决的技术问题有异议，认为本专利权利要求1实际解决的技术问题，是获得具有改善稳定性的盐酸他喷他多的新晶型。对此，本院认为，在确定权利要求1实际解决的技术问题时，应当立足于该区别特征在本专利中实际所能达到的技术效果，具体而言，需要判断本专利说明书公开的内容是否足以表明晶型A相比已知的晶型B具有更好的稳定性。基于说明书中公开的上述内容，本领域技术人员无法得出晶型A比晶型B具有更为稳定的效果的结论。此外，格吕伦塔尔公司关于新晶型A相对于已有的晶型B具有更好的稳定性的主张并没有得到本专利说明书公开内容的支持，更不可能具备预料不到的技术效果。因此，权利要求1相对于证据1和证据3的结合不具备创造性。格吕伦塔尔公司的相关上诉理由不能成立，二审法院不予支持。最终，格吕伦塔尔公司的上诉理由不能成立，对其上诉请求应予驳回。被诉决定对创造性的评价正确，程序合法；原审判决认定事实清楚，结论正确，应予维持。二审法院判决驳回上诉，维持原判。本文由「新药前沿」微信公众号根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈。媒体或机构转载授权请在「新药前沿」微信公众号留言公众号名称，审核通过后开通白名单获取转载授权，转载请标识来源。免责声明：本文仅作信息交流之目的，非投资建议或者治疗方案推荐，「新药前沿」微信公众号不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。限于作者水平和专业知识所限，如有谬误，欢迎指正！