Tapentadol Hydrochloride

在为难溶性新化学实体 (NCE) 选择临床制剂之前，通常会探索多种可行的制剂方法，以开发毒理学制剂。然而，临床前毒理学剂量非常高，且取决于临床SAD/MAD剂量，因此应积极考虑用于临床研究的制剂原则。一种基于药理剂量化合物的溶液和混悬液药代动力学评估的简单方法可以作为选择临床制剂原则的指导工具（表1）。在此评估的基础上，可以考虑下文所述的可行方法。 一、传统方法1.1 pH 调节和缓冲液 Henderson-Hasselbal方程描述了pH值、pKa值以及化合物在溶液中离子化和非离子化形式的相对浓度之间的关系。离子化形式的溶解度通常远大于中性形式的溶解度，因此为了实现增溶，需要调节pH值使其更易于离子化。还需要验证化合物在所需pH值下的化学稳定性。对于在肠道pH值范围内（pH 2-7）溶解度依赖于pH值的化合物，可使用缓冲体系进行短期研究，以评估并最大程度降低其在胃肠道内沉淀的风险。稀释试验通常使用1份制剂：3份生理缓冲液进行口服评估，以及1份制剂：20份生理缓冲液进行静脉注射评估，或者也可以进行连续稀释以评估沉淀行为。对于pH值超出生理pH值（约6-8）范围的肠外给药制剂，务必确保制剂的缓冲能力足够低（低于50 mM），以免引起静脉刺激。对于碱性化合物，当其在胃肠道转运过程中从pHmax区域（最大溶解度对应的pH值）转移到更高pH值区域时，相应pH下的平衡溶解度的降低可能会诱发沉淀。然而，根据化合物的固有性质或局部环境的组成，化合物在相当长的时间内保持亚稳态（称为过饱和状态）的情况也相当常见。过饱和会增强胃肠道的热力学活性，从而增强药物通量并随后增加暴露量。然而，过饱和也会导致酸性药物在胃中沉淀，碱性药物在肠道中沉淀，从而可能导致暴露量低和/或不稳定。另一种通过调节pH值获得溶液制剂的方法是形成原位盐，即向可电离化合物的游离形式中添加等摩尔当量的酸性或碱性反离子。该技术利用了离子化合物饱和溶液中不同离子存在时产生的不同平衡常数 (Ka) 。当化合物由于游离态存在固态问题（例如悬浮性差或物料在制剂介质中粘性）而难以配制时，这种方法也很有用。虽然选择合适的盐形式是药物开发的一个重要方面，但在早期发现阶段（当只有5-20 mg API可用时），进行传统的盐型筛选通常并不实际。通过原位成盐可以轻松克服这一挑战。通常，所选反离子的pKa应与游离态的pKa相差约2个pKa单位。对于碱性化合物，反离子的pKa应至少比游离态低2个单位，而对于酸性化合物，pKa应至少比游离态高2个单位。由于所需物料量很少，可以快速筛选多种不同的反离子，以选择最合适的反离子。1.2 助溶剂和表面活性剂 助溶剂和表面活性剂在制剂载体中非常常用，尤其是在初始药代动力学和药理学研究中。在进行高剂量药代动力学、药理学和毒性研究时，通常需要使用大量（>40-60%）的表面活性剂和助溶剂来增强溶解度，但由于其对胃肠道局部的影响以及随之而来的电解质和体重随时间推移的变化，这些辅料的耐受性通常较差。因此，它们在本研究中仅限于短期探索性研究。基于助溶剂或表面活性剂的制剂可用于通常不超过3-5天的短期研究，但这些辅料并非优选。不过，辅料易于获取且制备相当简单。使用辅料时，必须始终充分了解口服和肠外给药时药物沉淀的风险。 共溶剂可以改变水体系的极性（介电常数），从而为非极性/疏水性较低的分子提供更有利的溶解环境。大多数共溶剂的特点是其氢键供体和受体基团与水发生强烈相互作用，有助于确保其以任何比例相互混溶。共溶剂还具有一些较小的碳氢化合物区域，这些区域与水的相互作用不强，但可能有助于与分子的碳氢化合物区域相互作用。因此，共溶剂是一种在水介质中溶解非极性溶质的多功能且有效的方法。典型的共溶剂包括丙二醇、N-甲基吡咯烷酮 (NMP)、2-吡咯烷酮、二甲基亚砜 (DMSO)、聚乙二醇 (PEG) 200、300 和 400，以及二甲基乙酰胺/二甲基甲酰胺 (DMA/DMF)。（Kawakami, K., Oda, N., Miyoshi, K., Funaki, T., & Ida, Y. (2006). Solubilization behavior of a poorly soluble drug under combined use of surfactants and cosolvents. Eur. J. Pharm. Sci., 28(1–2), 7–14）。 表面活性剂是同时含有亲水区和疏水区的两亲性分子。在浓度高于临界胶束浓度 (CMC) 的水溶液中，它们会形成聚集体，例如胶束，其中亲水区朝向本体介质，疏水区朝向核心。当化合物的疏水性是水介质中溶剂化的限制因素，或分子本身具有两亲性时，表面活性剂可以作为有用的添加剂。在某些情况下，可以使用表面活性剂的组合来增强药物的溶解度，因为高浓度的单一表面活性剂可能会产生不良反应。研究含有两种或多种结构无关的表面活性剂的体系是很常见的，因为它们的组合可以形成混合胶束，其药物溶解性能大于两种表面活性剂的简单相加效应。表面活性剂也可用作脂质剂型和纳米混悬剂的组分，也可与其他技术（例如助溶剂和pH调节）结合使用。因此，表面活性剂在液体和固体剂型中都发挥着关键作用，以维持过饱和度并避免沉淀。表面活性剂制剂也容易沉淀，因为它们在给药后原位稀释或在给药前稀释（静脉注射制剂）。因此，了解稀释后溶解能力的潜在损失是开发这些制剂的一个重要方面。当表面活性剂浓度接近临界胶束浓度 (CMC) 且制剂中的药物含量接近制剂的最大溶解能力时，稀释通常会导致药物沉淀。总体而言，表面活性剂制剂的沉淀风险相对较低，因此无论其是否影响固有溶解度，通常将其添加到共溶剂和缓冲制剂中，以降低沉淀风险。一些常用的表面活性剂包括聚山梨醇酯（例如Tween 80）、聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor EL）和十二烷基硫酸钠（SLS）。一般而言，在临床前制剂中使用表面活性剂的主要挑战在于需要大量辅料来增溶，这可能导致耐受性问题。因此，根据研究所需的最高剂量，使用允许/耐受的浓度非常重要。1.3 环糊精 环糊精是环状糖，目前有三种不同类型的环糊精（α、β和γ）；最常用的是β型。环糊精具有亲水的外壳和疏水的核心，因此其增溶的主要机制是这些物质能够与疏水/亲脂性药物形成非共价、可逆的包合物。如果环糊精-药物复合物由1:1相互作用形成，则溶解度会随着环糊精浓度的增加而线性增加。包合的主要优势在于降低了稀释时药物沉淀的风险。给药后，稀释和与血浆成分的竞争性结合是复合物解离的主要驱动力。在大多数情况下，解离是完全的，从而快速释放药物。然而，据报道，在少数情况下，当药物-环糊精结合常数非常高时(K＞105 M−1)，可能会对药物分布产生影响。在一篇关于结合常数的重要性的综述中，作者指出，当大多数难溶性药物以环糊精复合物的形式给药时，只要结合常数较低（< 104 M−1），其口服生物利用度就会增加。(Carrier, R. L., Miller, L. A., & Ahmed, I. (2007). The utility of cyclodextrins for enhancing oral bioavailability. J. Control. Release, 123(2), 78–99.) 在药物研发中最常用的环糊精是2-羟丙基-β-环糊精（HPβCD）和磺丁基醚-β-环糊精（SBEβCD）。这些环糊精具有极高的水溶性，溶解度> 500 mg/mL，并且其安全性和理化性质已被广泛研究。虽然这两种环糊精均存在于美国上市的肠外制剂中，但临床前数据表明，SBEβCD可能更适合肠外给药，因为与HPβCD相比，SBEβCD的体外溶血性更低。如前所述，环糊精通过络合作用来提高药物溶解度。在某些情况下，络合作用也有助于提高药物的稳定性。通过使用核磁共振 (NMR)，已证明具有适当分子大小和极性的 NCE 的疏水部分被环糊精分子包裹，而环糊精的亲水部分仍可用于水合，从而使 NCE 溶解。复合物的形成在溶液中是可逆的，因此在溶出过程中NCE的沉淀非常罕见。制备包合物的技术有很多，包括溶剂蒸发、共沉淀、混悬络合、挤出、湿混和加热、干混和糊状络合。配制药物-环糊精络合物的关键因素是活性成分和环糊精之间的接触。复合物形成所需的时间从几分钟到几小时不等。在溶剂蒸发的情况下，API和环糊精都应溶解并形成澄清溶液。通过缓慢蒸发去除溶剂可形成复合物。进一步干燥可去除微量残留溶剂。在该技术中，活性成分和环糊精都应在所选溶剂体系中具有足够的溶解度，例如甲醇或乙醇或混合溶剂。所得复合物可以填充到胶囊中或压制成片剂。第二种形成复合物的方法是共沉淀法，即将环糊精溶于水，并在搅拌下将活性物质加入溶液中。随着反应的进行，环糊精/活性物质的溶解度不断增加，冷却后过滤得到固体，用水洗涤并干燥。遗憾的是，由于环糊精的溶解度有限，该方法的放大潜力有限；需要大量的水。第三种技术是混悬络合法，加入50-60%的固体并搅拌一段时间。随着复合物的形成，它进入溶液，水相达到饱和状态，复合物沉淀出来。过滤沉淀物并用溶剂洗涤。在此过程中确认复合物的形成非常重要。热分析（DSC）或光谱分析（IR）等技术可用于确认固态。核磁共振 (NMR)、圆二色性 (CD) 光谱或更简单的技术，例如溶解度研究和 pH 电位滴定法，均可用于研究溶液中的包合物。这些技术相对于共沉淀法的主要优势在于所需水量更少。临床前和临床制剂中环糊精的典型浓度约为 2-20% w/v。例如，假设目标药物溶解度为 10 mg/mL，药物分子量为 500 Da，且采用 1:1 复合物制剂，则溶解所需的环糊精量为 5% w/v SBEβCD（平均分子量为 2,163 Da）或 2.8% w/v HPβCD（平均分子量为 1,400 Da）。环糊精包合通常与一些互补方法一起使用，例如pH调节和少量水溶性聚合物（例如PVP、PEG和HPMC），以提高增溶程度。特别是，由于磺酸基团的pKa值较低，SBEβCD在生理pH下带负电荷。因此，通过电荷吸引，药物的阳离子形式可能比中性形式更好地与SBEβCD结合。二、盐和共晶 传统上，对于可离子化药物，成盐是解决水溶性差、从而提高生物利用度最简单、最经济的方法。对于不可离子化或弱离子化合物，可以通过形成共晶来改变其固态形式，从而改变其物理性质。 形成盐或共晶可以解决许多问题，包括候选药物游离形式的溶解性差、稳定性问题、结晶度差、流动性和/或可压缩性。在产品开发生命周期的早期阶段识别出最佳形式可以显著提高药物开发的效率。表2总结了盐或共晶的选择标准。此外，识别药物开发的优选和/或最佳形式可以增强知识产权和操作空间。下文将分别讨论盐和共晶方法。 2.1 盐 药用盐是指可电离的药物与反离子通过离子键形成的中性复合物。成盐提供了一种简单的方法来克服候选药物的不良物理化学或生物制药特性。当游离酸/碱具有不良特性（例如水溶性低、结晶性和晶型控制性差、熔点低、吸湿性高、化学稳定性低等）时，成盐通常非常有用。使用盐形式可以有效地提高具有可电离官能团的药物的溶解度和溶出速率。酸性和碱性药物的盐通常比其相应的酸或碱形式具有更高的溶解度。盐是通过碱性或酸性药物分子与反离子配对，通过质子转移而形成的。通常在溶液中，当酸和碱的pKa差大于3时，可以形成稳定的离子键。药物与反离子之间形成的离子键会导致不同的固态和物理化学性质，并且在极性水性溶剂中解离时，会导致带电API与溶剂之间产生更强的相互作用。盐的溶解度和溶出速率取决于API和反离子的溶度积。 潜在的反离子是根据 pKa 差异和毒理学/安全性考虑来选择的。目前，市场上超过 50% 的口服和肠外产品都是以活性成分的盐形式生产的。大约 69 种阳离子和 21 种阴离子被公认为是安全的 (GRAS)：最常见的阳离子是钠、钙、钾和镁，最常见的阴离子是盐酸根、硫酸根、氢溴酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根和柠檬酸根。通常，盐筛选分两步进行：首先高通量筛选大量的反离子，然后进行表征以确定有希望的候选物。盐的理想特性包括结晶性、高水溶性、低吸湿性、良好的化学稳定性和高熔点。筛选完成后，将制备更大批次的样品进行更详细的表征。通过评估给定化合物在酸性或碱性反离子的0.1M或1.0M储备溶液中的溶解度，可以轻松实现原位盐型的筛选。原位评估可以快速选择用于临床前研究的反离子，并有助于了解在进一步放大和开发固体形式时应选择哪种反离子。2.2 共晶 在最近发布的 FDA 药物共晶指南中，FDA 将共晶定义为“由同一晶格中两个或多个分子组成的晶体材料”。此外，监管机构认为共晶是特定分子的一种特殊形式，而非一种新的 API。从结构上讲，共晶由 API 和化学计量的药学上可接受的共晶形成剂（称为共形成剂）组成。 API与共晶形成体之间可能存在各种类型的相互作用，包括氢键、π-堆积和范德华力。共晶提供了一种在不改变API组成的情况下解决溶解度和稳定性等物理性质问题的机会。与其他技术（例如无定形形成）相比，共晶还可以提供更稳定的API形式。盐和共晶之间的区别很微妙；在盐的形成过程中存在质子转移，而在共晶的形成过程中不存在质子转移。当然，也有研究报导了共晶盐的存在。 评估API的性质，例如氢键供体和受体的数量、成盐倾向（pKa）以及构象柔性，可以为共晶的开发提供参考。具有高度对称结构且具有强非共价键相互作用的低分子量API是共晶形成的良好候选物。共形成剂的选择基于氢键规则、可能的分子识别以及共形成剂的毒理学特性。一些常用的共形成剂包括糖精、烟酰胺和乙酸。由于毒理学和监管要求，优先选择具有已知安全性的共形成剂。 选定各种共晶形成剂后，可以采用熔融结晶、研磨和在不同溶剂体系中重结晶等方法来筛选和制备共晶。溶剂体系的选择取决于 API 和共形成剂的溶解度。与盐和晶型筛选类似，高通量筛选方法通常用于筛选溶剂和共形成剂。 与盐类似，共晶的溶解度取决于API与共形成剂的溶度积。共晶的溶解度可能大于或小于API的溶解度。实际上，溶解度较高的共形成剂往往会提高共晶的溶解度。此外，共晶还可以改善其他物理化学特性，包括吸湿性和机械性能。与任何其他固态形式一样，也需要研究共晶的物理和化学性质，以确定其能否开发成上市剂型。在新化合物（例如共晶）的早期开发过程中，结晶度、熔点、溶解度、溶出度和稳定性等物理化学特性至关重要。2.3 识别合适的盐或共晶 确定是否需要进行盐或共晶的一种快速有效的方法是，在啮齿动物中进行药代动力学研究，比较游离态的溶液和悬浮液制剂。如果与溶液研究相比，悬浮液制剂的全身暴露量降低了约两倍，则盐/共晶可能对该化合物更有利。如前所述，通常盐和共晶可以提高溶出速率（动力学），因此了解改善动力学溶解度对生物制药性能的影响至关重要。尤其应考虑pH值、溶解度、胃肠道吸收区域和胃肠道转运时间之间的相互作用。例如，设想这样一种情况：提高上消化道的溶出速率，从而增加溶解浓度，导致pH值变化时在下消化道中析出游离态的药物。这不一定能提高生物制药性能或生物利用度。这些参数可以通过使用微型溶出仪进行两步溶出评估来表征。在选择合适的盐或共晶时，应结合体内数据结果和体外两步溶出数据进行考虑。 一旦选定盐或共晶形态，通常会进行进一步的药代动力学分析以确认。该分析通常比较所选盐或共晶形态的口服混悬液与高剂量游离态混悬液的口服生物利用度 (%F)。然后，进行剂量线性研究，以证明达到足够暴露量以进行安全性评估的可能性。选择能够提供剂量线性暴露量、生产规模可放大且物理化学稳定的固体形态进行进一步开发。三、颗粒尺寸减小 评估难溶性分子溶出速率提高的一种非常常见且通常简单的方法是通过微粉化。在此过程中，较大的颗粒通过研磨减小到平均粒径，通常在1-10微米范围内。目标是通过扩大粉末的表面积来提高溶出速率。微粉化是BCS II类药物（低溶解度/高渗透性）的常用技术。由于BCS II类药物具有良好的渗透性，加快其溶出速率通常可以提高口服生物利用度。将粒径减小到微米级的首批例子之一是灰黄霉素（口服抗真菌药），其中粒径减小了四倍，达到1 微米，使人体吸收的药物量增加了一倍。然而，有时将粒径减小到微米以下时仍不够。例如，溶解度非常低的化合物一般很难达到足够的溶出速率来获得足够高的生物利用度。问题可能在于分子的疏水性、高熔点（> 250◦C）或高焓值（> 100 J/gm）。尽管非常小的颗粒会产生很大的表面积，但最终仍然需要溶出才能通过胃肠道吸收。 进一步将粒度减小到 500 纳米以下可非线性地改善动力学溶解度/溶出速率。如果药物的有限吸收是由于溶出速率而不是渗透性或代谢造成的，那么粒度减小还可提高生物利用度。疏水性药物的纳米化通常涉及通过化学沉淀或崩解法来产生药物纳米晶体，沉淀法是自下而上的方法，而崩解法是自上而下的方法。Elan 的 NanoCrystal湿磨技术和 SkyePharma 的 Dissocubes高压均质技术可通过自上而下的方法生产纳米颗粒。研磨技术的进步使得以可重复的方式生产 100 至 200 nm 范围内的药物颗粒成为可能。事实上，目前市场上有许多药品都是通过研磨技术将粒度减小到纳米级的。该技术的第一个药物应用是中性化合物达那唑的湿磨。当粒度从 10 μm 减小到平均 84.9 nm 时，达那唑在狗体内的相对生物利用度增加了 10 倍以上。四、无定形和固体分散体 无定形材料是非平衡体系，具有短程分子有序性，但是长程无序。通常，这些短程有序区域仅延伸到几个分子层。由于无定形结构的无序性，无定形固体的焓、熵和自由能相对于相应的晶体固体较高。较高的自由能可提高表观溶解度和溶出速率。 Parkset 等人建立了一个模型，该模型基于药物无定形和晶体的自由能差（G）来预测它们的相对溶解度。该模型表明，在某一温度下，两种形态的溶解度比（无定形/晶体）与这两种形态之间的自由能差（G）直接相关： 其中，R = 气体常数，T = 温度，S = 溶解度。 为了估计无定形和晶体之间的自由能差异，如果已知晶体的熔化温度（Tm）和熔化热（Hf），则可以应用霍夫曼方程： 如果能在胃肠道中维持较高的表观溶解度并维持足够长的时间，则可以提高生物利用度。然而，无定形形态的较高自由能和较高的分子迁移率可能导致其在固态下存在物理不稳定性，即转化为能量较低的晶体形态，并加快化学降解速率。因此，无定形形态虽然比晶体形态具有溶解度优势，但也可能存在稳定性较差的问题，这可能会限制其在制剂开发中的应用。 提高难溶性药物口服生物利用度的另一种方法是使用固体分散体。固体分散体可用于结构不同、物理化学性质各异的化合物。固体分散体可以通过提高难溶性药物的表观溶解度和溶出速率来产生较高的胃肠道药物浓度。减小粒径、改善润湿性以及减少团聚等多种因素有助于提高表观溶解度和溶出速率，从而提高生物利用度。 近年来，人们认识到将无定形药物与各种聚合物结合用于配制无定形固体分散体的重要性，并将研究重点集中在将无定形API分散于聚合物体系中。配制无定形体系的难点在于它们在热力学上不稳定，并且在储存过程中往往会恢复到热力学更稳定的晶体形态。因此，开发无定形药物制剂的主要挑战在于确保制剂的长期物理稳定性。开发无定形固体分散体可以克服稳定性问题。在无定形固体分散体中，人们通常添加聚合物来稳定无定形药物。 无定形固体分散体的物理稳定性主要取决于两个因素：(i) 药物与聚合物分子之间的相互作用；(ii) 分子迁移率。一般而言，结晶抑制受多种因素影响。聚合物的稳定能力归因于多种现象，例如聚合物降低分子迁移率、提高玻璃化转变温度、破坏药物-药物分子相互作用以及稳定药物-聚合物相互作用的能力。此外，无定形分散体的稳定性还取决于纯无定形药物的固有结晶趋势。稳定无定形固体分散体的聚合物机制 此外，药物-聚合物的混溶程度也会影响无定形固体分散体的稳定性。如果药物-聚合物混合物的体系只有一个玻璃化转变温度 (Tg)，则认为它们可混溶。多个玻璃化转变温度则代表相分离，从而导致体系稳定性降低。单相或多相的形成取决于药物的初始浓度和药物-聚合物相互作用的性质。药物-聚合物混溶性可以深入了解药物-聚合物混合物的物理稳定性，可以通过各种技术进行测量，包括Flory-Huggins相互作用参数、溶解度参数、DSC的Tg测量、X射线衍射（XRD）数据的计算分析、固态核磁共振（NMR）光谱和原子力显微镜（AFM）。 据报道，无定形固体分散体的溶解度比晶体或纯无定形更高。由于无定形药物处于高能态，无定形固体分散体的表观溶解度高于晶体。此外，与药物分子紧密接触的亲水性聚合物也通过增强润湿性和最大化化合物的表观表面积来提高溶解度。当无定形固体和溶解产生的过饱和溶液均稳定以防止结晶时，可获得最大过饱和度。无定形可使溶解度提高数倍，从而显著提高口服生物利用度。 制备固体分散体主要有两种方法：熔融法和溶剂蒸发法。急冷法和熔融挤出法是指将药物和聚合物熔融在一起，然后冷却形成固体分散体。在热熔融挤出法中，药物-载体混合物同时熔融、均质，然后从机器中挤出。之后，将混合物模制成各种形式，例如片剂、颗粒、丸剂、片状、棒状或粉末。旋转蒸发、喷雾干燥、冻干和超临界流体等各种技术都依赖于从含有药物和聚合物载体的溶液中蒸发溶剂来生成无定形固体分散体。 固体分散体具有明确的物理性质（例如玻璃化转变温度），这些物理性质取决于API、聚合物载体的性质以及它们之间的相互作用。近期研究表明，制备方法也会影响固体分散体的物理化学性质。例如，聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、聚甲基丙烯酸酯和纤维素衍生物等亲水性聚合物是用于开发固体分散体的最常见聚合物。许多研究证明，可以进一步添加表面活性剂以避免药物重结晶并增强溶解度。 药物的释放受亲水性载体溶解的控制，并可通过聚合物的性质进行调控。这些性质包括聚合物的类型及其分子量、颗粒孔隙率和润湿性。 随着研究的深入、对固体分散体的理解的加深以及这些制剂在研发管线中的成功进展，固体分散体形式配制的药物数量逐渐增加。几乎 40% 的新化学实体水溶性较差，这一事实意味着固体分散体的研究将持续下去，并且未来将有更多以固体分散体形式配制的药物化合物进入医药市场。已上市的无定形固体分散体药品（截止2023年）五、脂质基制剂 脂质基药物递送系统涵盖多种剂型，由亲脂性、两亲性和亲水性辅料组成，能够溶解难溶性和亲脂性药物。脂质基递送系统涵盖从简单的油性溶液到油、表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂的复杂混合物。后者混合物通常为自分散系统，通常被称为自乳化药物递送系统 (SEDDS) 或自微乳化药物递送系统 (SMEDDS)。5.1 油/脂质溶液 提高难溶性药物生物利用度的最早且最简单的方法之一是将药物溶于脂质/油中。油/脂质溶液的优势在于该系统相对简单，并且能够溶解高亲脂性药物。通常，此类制剂使用各种可消化的脂质，例如大豆油、玉米油或橄榄油。不推荐使用不可消化的油，因为它们往往会降低药物的吸收。此类制剂的制备方法是将药物溶于油中，然后配制成软胶囊或硬胶囊。油/脂质溶液中的药物释放和吸收受胃肠道脂质消化的影响，而消化会促进乳化；乳化是药物释放和吸收的关键步骤。5.2 乳液 乳剂是一种胶体体系，包含水包油 (o/w) 或油包水 (w/o) 液滴，并通过界面相中的表面活性剂进行稳定。水包油乳剂作为一种难溶性药物的制剂策略，更为普遍。商业乳剂制剂的一个例子是 Diprivan，它是一种麻醉剂（静脉推注和输注）。乳剂也广泛应用于营养补充剂，例如 Intralipid、Nutralipid、Liposyn和 Lipofundin。 根据 Danielsson 和 Lindman 的说法，微乳液是一种热力学稳定的单一光学各向同性体系。乳液和微乳液之间的主要区别在于微乳液是透明的并且热力学稳定。微乳液的透明性归因于小液滴尺寸，通常小于 100 nm。与普通乳液的粗液滴（1 10μm）相比，如此小的液滴尺寸产生的可见光散射较弱。微乳液和乳液之间的另一个重要区别是，微乳液自发形成，形成所需的机械功或能量有限或根本不需要，而能量输入对于乳液的制备至关重要。从配方的角度来看，微乳液的稳定性是一个重要特征。普通乳液通过液滴聚结和奥斯特瓦尔德熟化（物质从小液滴转移到大液滴）而老化。该过程导致界面面积减小，进而导致体系自由能降低。在微乳液中，界面张力足够低，足以补偿分散熵，因此体系在热力学上是稳定的。微乳液因其增溶能力强、光学透明性好、稳定性高且易于制备等优点，具有诸多潜在优势。 微乳剂可用于配制亲水性、亲脂性和两亲性药物。水不溶性亲脂性药物可以掺入表面活性剂的分散油相和/或疏水尾部，而亲水性药物可以掺入分散的油包水相中。对于水不溶性药物，水包油微乳剂优于油包水微乳剂，因为水包油微乳剂的液滴结构在被水性生物体液稀释后通常会保留，而油包水微乳剂在被胃肠道液体稀释后，由于液滴尺寸增大，可能会发生相分离。这可能导致药物在给药时沉淀。5.3 自乳化体系 自乳化药物递送系统 (SEDDS) 和自微乳化药物递送系统 (SMEDDS) 已逐渐普及。它们是油、表面活性剂、溶剂和助溶剂/表面活性剂的各向同性混合物。SEDDS 通常产生液滴尺寸在 100 至 300 纳米之间的乳剂，而 SMEDDS 则形成液滴尺寸小于 50 纳米的透明微乳剂。SEDDS/SMEDDS 最适合溶出速率受限的 BCS II类药物。这些体系可以提高其吸收速率和程度，并产生可重复性更高的药代动力学特征。这些制剂通常由油、表面活性剂、助表面活性剂和助溶剂按一定比例组成，使其在接触水后形成热力学稳定的微乳液。与敏感且亚稳态分散的乳剂相比，SEDDS 的物理稳定性更高，且易于生产。SEDDS/SMEDDS可以软胶囊或硬胶囊形式口服。由于胃肠道内液体的温和搅拌，并在胃肠道液体等水性介质中稀释，这些系统形成细腻的相对稳定的水包油乳液或微乳液。 配制SEDDS/SMEDDS的第一步是了解药物在不同亲脂性、两亲性和亲水性辅料中的溶解度。然后，绘制由亲脂性（油）、助溶剂和表面活性剂/助表面活性剂组成的辅料混合物的相图，以确定可制备微乳的设计空间。进一步研究这些辅料配比的相行为和热力学稳定性。油或脂质会影响SEDDS的乳化特性。它还会通过增强肠道淋巴系统的药物吸收来影响药物的生物利用度，从而增加胃肠道对药物的总吸收量。在SEDDS的制备过程中，使用了不同饱和度的长链和中链甘油三酯油。各种未经改性的食用油，例如大豆油、玉米油等，因其安全性和易消化性，是SEDDS制剂的合理选择。然而，由于它们无法溶解大量药物，且难以有效地自乳化，因此仅限于高亲脂性强效药物的制备。改性或水解植物油和中链甘油三酯 (MCT) 因其更佳的流动性、更好的溶解性和自乳化能力，在自乳化制剂中是首选。最近，新型半合成中链衍生物的出现，被定义为具有表面活性剂特性的两亲化合物，为配方师提供了除 MCT 和水解植物油之外的更多选择。影响自乳化效率和 SEDDS 中药物化合物口服吸收的各种配方因素包括表面活性剂浓度、油/表面活性剂比率、乳液极性、液滴大小和电荷。 各种非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯（例如 Tween 80）和聚氧乙烯醚（例如 Cremophor EL），其亲水亲油平衡值 (HLB) 范围为 2 至 18，可用于 SEDDS/SMEDDS 的配制。表面活性剂在 SEDDS 中的重要性在于，表面活性剂对于立即形成水包油液滴以及制剂在水环境中快速扩散至关重要，从而提供良好的自乳化作用。由于表面活性剂是两亲分子，它们能够溶解和增溶大量亲脂性药物。药物在胃肠道中的溶解对于防止药物沉淀和维持药物的可溶形式以实现有效吸收非常重要。由于毒性相对较低，且已上市多种含有非离子表面活性剂的产品，例如 Neoral、Sandimmune、Kaletra、Aptivus和Hectoral，均取得了成功，因此在人体中使用复合表面活性剂体系具有优先权。事实上，表面活性剂的用量通常受限于表面活性剂与胶囊壳的相容性。高浓度的表面活性剂可能会对胶囊明胶产生脱水作用，导致硬胶囊和软胶囊变脆。极端浓度的表面活性剂可能会刺激胃肠道，因此应仔细监测表面活性剂的安全性。 在 SEDDS/SMEDDS 配方中，各种材料（例如 Transcutol、PEG 400、丙二醇、乙醇和甘油）被用作共溶剂。共溶剂用于增加制剂对药物的溶解能力。加入共溶剂的第二个原因是帮助分散含有高比例水溶性表面活性剂的系统。可使用的共溶剂浓度存在实际限制，取决于共溶剂与油性成分的混溶性、低分子量共溶剂与胶囊壳的潜在不相容性以及在稀释时使用高浓度共溶剂可能带来的药物沉淀风险，因为共溶剂在水稀释后往往会迅速失去其溶解能力。 最后，可将脂溶性抗氧化剂如α-生育酚、β-胡萝卜素、丁基羟基甲苯 (BHT)、丁基羟基茴香醚 (BHA) 或没食子酸丙酯加入到配方中，以保护成分，尤其是油免于氧化。 SEDDS 的重要特性研究包括乳化的难易程度、液滴尺寸分布、体外分散和消化测试以及表面电荷测定。 自乳化评估的主要方法是定性目测，采用“好”或“差”的二元排序系统。如果仅凭简单的目测就能确认分散速度足够快，那么开发一种精确的方法来检测乳化的难易程度并没有什么实际优势。通常，配方良好的SEDDS或SMEDDS在轻柔搅拌下几秒钟内就能分散。可以通过测量浊度来确定分散达到平衡的速度以及该过程的可重复性。浊度也与自乳化体系的粒径有关。 测定SEDDS稀释后形成的乳液的液滴粒径分布是自乳化性能的一个重要因素，因为它会影响药物释放的速率和程度。液滴粒径分析可以使用激光衍射、库尔特计数器、光子相关光谱或超声光谱等技术进行。光子相关光谱 (PCS) 是一种测定液滴粒径的有效方法，尤其是在乳液性质在无限稀释后保持不变的情况下。 体外分散和消化试验对于制剂优化至关重要。这些方法可用于预测药物在胃肠道中的行为。该试验至关重要，因为制剂在与胃肠道介质接触时可能会失去其溶解能力。因此，该试验有助于预测体内药物沉淀。可以使用标准溶出度仪进行分散试验，并评估使用类似于USP装置II进行固体剂型溶出度的药物释放情况。 脂质制剂的体外消化/脂解测试也很重要，因为它可以用来预测药物制剂在吸收前在肠腔中的行为。制剂中脂质成分的消化/脂解会极大地影响药物的释放和吸收近年来，已经建立并描述了各种体外消化方法。自 2012 年以来，脂质制剂分类系统 (LFCS) 联盟发表了一系列文章，以标准化脂质制剂的体外消化测试。 通过测定液滴的Zeta电位可以表征表面电荷。由于游离脂肪酸的存在，传统SEDDS中的油滴带负电荷。然而，加入阳离子脂质（例如油胺）可以产生阳离子SEDDS。此类制剂已被证明会与Caco-2单分子层和大鼠肠外翻黏膜表面发生静电相互作用。液滴表面电荷的大小与乳液的稳定性有关。Zeta电位是衡量表面电荷的指标，Zeta电位的绝对值越高，乳液稳定性越高。 自乳化发生的机制尚不清楚。在传统乳液中，乳液配方的自由能与在油相和水相之间创建新表面所需的能量成正比。对于自乳化体系，有人认为，当有利于分散的熵变大于增加分散体表面积所需的能量时，就会发生自乳化。因此，乳化在SEDDS体系中自发发生，因为形成乳液所需的自由能要么非常低，要么为负值。 脂质基递送系统的性能取决于脂质辅料的消化以及初始分散体的粒径。SEDDS 通过多种机制提高药物的生物利用度。一些显著的机制包括改变胃转运时间、提高药物在腔内的有效溶解度、刺激肠道淋巴转运以及改变胃肠道的生化和物理屏障功能。高含量的脂质会增加药物在胃的转运时间，从而减慢药物到达吸收部位的速度，并增加药物溶出的时间。这种胃肠道转运时间的调节解释了 SEDDS 有时出现的缓释效果。胃肠道中的脂质会刺激胆汁盐和内源性胆汁脂质（包括磷脂和胆固醇）的分泌增加，从而形成肠道混合胶束，并增强胃肠道的增溶能力。药物在胃肠道中溶解度的提高，增加了药物的吸收浓度。制剂中的脂质可增强淋巴药物转运，从而通过降低首过代谢而直接或间接地提高生物利用度。某些脂质和表面活性剂显然可以减弱肠道外排转运蛋白的活性。脂质和表面活性剂也可能降低肠细胞代谢的程度。脂质、脂质消化产物和表面活性剂的各种组合已被证明具有增强通透性的特性，即它们有助于增加膜的流动性，从而促进跨细胞吸收。六、控释制剂 控释可以定义为一种技术，将活性化学物质以特定的速率和持续时间递送至特定靶点，以实现预期效果。目前，控释药物递送涉及控制药物递送的时间进程（时间）或位置（空间）参数。虽然控制药物递送的时间进程是更经典的方法，但已证实可以实现特定生理部位或细胞靶点（例如，癌细胞、肝细胞或跨血脑屏障）的位点特异性或靶向递送。控释剂型的最终目标是以同时实现最大安全性、有效性和可靠性的方式释放药物。此类控释药物递送系统的理想属性是： 控制输送速率以适应各种药物的PK目标（灵活编程）； 精确控制恒定输送速率的能力（精确编程）； 对生理变量不太敏感 胃动力和排空、pH 值、液体量和肠道内容物 禁食状态和食物类型 受试者的生理位置和活动量 个体差异 疾病状态 维持药物稳定性 控制机制几乎不会增加剂型的质量 药物溶解度低会影响控释剂型的药物释放。药物要被吸收，首先必须在胃肠道生理条件下溶解。药物的水溶性影响其溶出速率，进而决定其在溶液中的浓度，从而提供跨膜扩散的驱动力。溶解度极低（<0.01 mg/mL）且溶出速率缓慢的药物将表现出溶出限制性吸收，并会维持血液浓度。此类化合物通常存在口服生物利用度问题，因为未溶解的药物颗粒在胃肠道的转运时间有限，并且在吸收部位的溶解度也有限。据报道，控释/缓释系统中药物溶解度的下限为 0.1 mg/mL。对于难溶性药物，扩散系统并非理想选择，因为扩散的驱动力是溶液中的药物浓度。渗透输送已广泛应用于难溶性药物（例如，泼尼松龙和氯丙嗪的控释）。在渗透片中，增溶剂（环糊精）可用作核心辅料。 除了溶解度之外，在配制控释剂型时需要考虑的其他重要参数是分子的解离常数 (pKa)，以及了解分子在其目标释放和吸收位置的带电状态。不带电的药物优先通过生物膜被动吸收。因此，注意药物的 pKa 与吸收环境之间的关系非常重要。依赖于溶解或扩散的递送系统同样依赖于药物在生理介质中的溶解度。考虑到控释递送系统必须在 pH 值变化的环境中发挥作用，而胃呈酸性，小肠则呈中性，因此必须明确 pH 值对释放过程的影响。市场上有许多控释/缓释/延长释放剂型的产品。任何药物最重要的前提是半衰期短（小于4小时，剂量低（＜100mg）），目前市场上生理pH下溶解性较差的控释产品有辉瑞公司的硫酸吗啡（Avinza）、硫酸吗啡和纳曲酮（Embeda）、Endo Pharmaceuticals公司的盐酸羟吗啡酮（Opana ER）、普渡制药公司的盐酸羟可酮（Oxy Contin）和盐酸氢吗啡酮（Palladone）、杨森制药公司的帕利哌酮（Invega）、他喷他多（Nucynta），以及诺华制药公司的卡马西平（Tegretol）和达非那新（Enablex）等。虽然目前用于控制释放难溶性药物的技术很少，但了解其剂量要求至关重要。难溶性药物若要成为控制释放的理想候选药物，通常应采用较低剂量且较高效力的方案。

药物警戒快讯 近日，国家药品不良反应监测中心网站发布了2025年第10期药物警戒快讯，汇总了美国、英国、加拿大、澳大利亚、新西兰、巴西发布的8条药品安全性信息，分别是：美国黑框警告西达基奥仑赛的免疫效应细胞相关性小肠结肠炎风险，英国警示呋喃妥因的肺部和肝脏不良反应的风险，英国提示目前尚无证据表明孕期服用对乙酰氨基酚导致儿童患自闭症风险，加拿大评估阿片类处方药物与食管功能障碍之间的潜在风险，加拿大警示布罗索尤单抗在三发性甲状旁腺功能亢进症患者中严重高钙血症风险，澳大利亚警示使用丙胺卡因/利多卡因乳膏（EMLA及仿制药）时婴儿面临的过量风险，新西兰警示卡马西平对婴儿生长的风险，巴西警示司库奇尤单抗乙型肝炎病毒再激活风险。 加拿大评估阿片类处方药物与食管功能障碍之间的潜在风险 　　加拿大卫生部对长期使用阿片类处方药物引起食管功能障碍（食管功能受损）的潜在风险进行了审查。 阿片类药物在加拿大的使用情况 　　在加拿大，阿片类处方药物经批准可用于治疗多种疾病，包括特定类型的疼痛、阿片类药物使用障碍以及慢性干咳。其应用广泛，上市已超过50年。 　　本次安全性评估涵盖的阿片类处方药物包括：丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、二乙酰吗啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶、美沙酮、吗啡、纳布啡、去甲美沙酮、羟考酮、他喷他多和曲马多，这些阿片类药物有多种剂型和复方制剂。 　　尽管2018年至2023年间，大多数阿片类药物的处方发放量有所下降，但处方总量仍处于较高水平。 安全性评估结果 　　加拿大卫生部已收到28例患者在使用阿片类处方药物后出现食管功能障碍的报告。然而，由于多种因素的影响，这些病例无法评估其与药物的关联性。 　　加拿大卫生部还评估了14例国际上报告的患者使用阿片类处方药物后出现食管功能障碍的病例。在这14例病例中，3例被认定为“很可能”与使用处方类阿片类药物相关，11例被认定为“可能”相关。在3例“很可能”相关的病例中，有1例出现死亡，但该死亡事件与阿片类药物使用的关联性较低。这14例病例中的患者，每日服用的阿片类药物剂量相当于30至300毫克吗啡的剂量，其日剂量的中位数为67.5毫克。阿片类药物日剂量越高，发生食管功能障碍的可能性越大。症状出现时间从用药后数周到数月不等，最常见的报告症状包括吞咽困难、胃食管反流和胸痛。 　　此外，加拿大卫生部还对已发表的科学文献进行了评估，这些文献可解释长期使用阿片类处方药物可能导致食管功能障碍的潜在生物学机制。 结论与措施 　　加拿大卫生部的评估发现，长期使用阿片类处方药物与食管功能障碍风险之间可能存在关联。 　　加拿大卫生部将与生产商合作，更新阿片类处方药物的专论（CPM），纳入长期使用可能引发食管功能障碍的风险。 　　加拿大卫生部将继续监测阿片类处方药物的安全信息，以识别和评估潜在危害。如果发现新的安全风险，加拿大卫生部将及时采取行动。 （加拿大卫生部） 原文链接： https://dhpp.hpfb-dgpsa.ca/review-documents/resource/SSR1750686507938 来源：国家药品不良反应监测中心网站