免疫疗法对这类疾病无效的原因找到了

2024-04-18

免疫疗法细胞疗法临床研究

葡萄膜黑色素瘤（Uveal Melanoma, UM）是成年人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，然而一旦这一肿瘤具有转移性，患者的生存期和预后通常较短。而传统的免疫疗法常常因为耐药性等因素收效甚微。近日，来自匹兹堡大学的新研究解释了为什么转移性葡萄膜黑色素瘤对传统免疫疗法具有耐药性，以及过继T细胞疗法是如何成功治疗这种罕见的侵袭性癌症的。相关成果发表于Nature子刊Nature Communications上。传统免疫疗法无效，怎么TILs行？过去学界很多人认为UM是一种“冷”肿瘤，这意味着T细胞无法进入这些肿瘤。虽然UM的突变负荷在实体瘤当中是最低的，但是就是不知道为什么传统免疫疗法就是没有什么效果。然而，随着tebentafusp（一种CD3 T细胞接合器，通过靶向肿瘤上的HLA-A*02:01复合体结合的gp100抗原与T细胞结合）的临床引入，最近几年已经取得了相当的治疗进展，该药物非常有趣地提高了转移性UM患者的总生存率，但在介导肿瘤消退方面的能力有限。这种有些令人费解的情况让这一研究团队相当感兴趣，这说明免疫疗法并不是在UM中无一是处，他们打算采用TILs疗法来证明这一点。这一团队其实以前在柳叶刀子刊《Lancet Oncology》上发表的文献中证明过这一点。当时，他们采用过继疗法从19名葡萄膜黑色素瘤患者中手术取出转移性肿瘤，并在实验室中培养这些肿瘤的T细胞。当他们回输这些细胞时，35%的患者癌症部分或完全消退。这一成果很显然推翻了曾经的业内结论——即UM是一种“冷”肿瘤，T细胞无法进入，因为TILs很明显成功介入了肿瘤内。但为什么传统免疫疗法仍然无效仍然是个问题。建立数据库量化问题为了回答这个问题，该研究团队在过去十年中建立了一个独特的数据资源库:已知最大的葡萄膜黑色素瘤样本、相应组织和临床信息资料库。当研究人员分析了84名患者的100个转移瘤时，他们发现超过一半的肿瘤充满了T细胞。接下来，他们进行单细胞RNA测序来测量在六个转移瘤的近10万个细胞的基因表达。其中55%的肿瘤中的TILs被激活并能够攻击培养皿中的肿瘤细胞，但它们在肿瘤中没有增殖到很高的数量。这表明，TILs肯定在一部分患者体内是有效的，但是肿瘤中的某些东西抑制了它们。为了探明这些东西的真身，研究人员开发了一种称为葡萄膜黑色素瘤免疫原性评分（UMIS）的临床工具，这是一种对肿瘤的整体测量方法，反映了肿瘤细胞表达的2000多个基因的活性，免疫细胞和其他形成肿瘤微环境的细胞。而这100个转移灶的UMIS范围为0.114至0.347，数值越高表明肿瘤的TIL越强。UMIS评分越高的患者肿瘤消退越好，这表明这种生物标志物可以预测哪些患者可能会有反应。其中，得分高于0.246的转移瘤患者有显著改善，无进展生存期和总存活率都高于UMIS低于此临界值的患者。因此如果低于0.246这个阈值，可能就不适用于TILs等疗法了。什么因素导致传统免疫疗法疗效有限？在量化完成后，研究人员的目标就放在了转移性UM的免疫反应的驱动因素上。研究人员发现，UMIS可以全面反映肿瘤微环境的多种细胞成分。低UMIS的肿瘤转移灶(相对于高UMIS)缺乏TIL，并且由β -连环蛋白转录物表达较高的肿瘤细胞(CTNNB1)组成，而CTNNB1被描述为batf3谱系树突状细胞募集CD8+ T细胞的转录抑制因子。相比之下，UMIS高转移的肿瘤细胞CTNNB1表达较低，T细胞趋化配体(CXCL10和CXCL9) APC表达增加，肿瘤反应性TIL招募增加，肿瘤微环境中多个细胞群MHC表达显著升高。根据上述现象，考虑到 CTNNB1是Wnt/β-catenin信号通路的关键编码基因。因此，研究人员认为Wnt/ β-catenin信号在促进转移性UM的免疫排斥中发挥重要作用。除此之外，小核仁RNA宿主基因7 (small nucleolar RNA host gene 7，SNHG7) 是CTNNB1的正调节因子，经常通过其衍生的非编码RNA发挥作用，并且有令人信服的证据表明，体外敲低SNHG7会导致Wnt/ β-catenin通路在各种其他癌症中的下调。目前研究人员正在调查这种非编码RNA在UM转移中驱动T细胞排斥的机制作用，以及潜在地消除其在UMIS低转移中的作用的治疗策略。总结总的来说，UMIS的确立可以对UM这类癌症在TILs治疗中的标准体系，同时对于转移性UM对于传统的免疫治疗抑制机理有了更明确的阐释，或许未来可以看到SNHG7 ncRNA在UM免疫疗法中的协同使用。参考来源：Uveal melanoma immunogenomics predict immunotherapy resistance and susceptibility, Nature Communications (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-46906-4