This study is a multicenter, open label phase I/ II trial to assess the safety and clinical efficacy of tebentafusp-tebn in combination with liver-directed therapies in HLA-A*0201 positive patients with metastatic uveal melanoma. In Part 1 of the study, the Prinicipal Investigator will investigate the safety and efficacy of tebentafusp-tebn in combination with hepatic IE in patients with a low to moderate hepatic disease burden. In Part 2, the study will investigate the efficacy of tebentafusp-tebn in combination with TACE in patients with bulky hepatic disease.

开始日期2025-10-15

申办/合作机构

Thomas Jefferson University

[+1]

CTIS2024-519760-40-00

/ Recruiting临床2期IIT

Hepatic radiotherapy added to standard of care for the treatment of HLA A*02:01 positive Metastatic Uveal Melanoma patients

开始日期2025-10-14

申办/合作机构-

100 项与 Tebentafusp 相关的临床结果

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100 项与 Tebentafusp 相关的转化医学

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100 项与 Tebentafusp 相关的专利（医药）

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项与 Tebentafusp 相关的文献（医药）

2025-12-01·Clinical Drug Investigation

Response to Comment on: “Tebentafusp Versus Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Uveal Melanoma: An E-Value Sensitivity Analysis Assessing Effect of Unmeasured Confounders on Observational Associations”

Letter

作者: Li, Guo-Fu ; Zhang, Shi-Jie ; Yu, Guo

2025-12-01·Clinical Drug Investigation

Comment on: “Tebentafusp Versus Nivolumab Plus Ipilimumab for Metastatic Uveal Melanoma: An E‑Value Sensitivity Analysis Assessing Effect of Unmeasured Confounders on Observational Associations”

Letter

作者: Watkins, Claire ; Piulats, Josep M ; Del Carpio, Luis

2025-11-01·BULLETIN DU CANCER

Management of metastatic uveal melanoma: French expert consensus guidelines

Review

作者: Piperno-Neumann, Sophie ; Ryckwaert, Thomas ; Pracht, Marc ; Neidhardt, Eve-Marie ; Servois, Vincent ; Mariani, Pascale ; Ducoulombier, Agnès ; Rodrigues, Manuel ; Dutriaux, Caroline ; Grillet, Franck

Uveal melanoma (UM) is a rare malignancy originating from uveal melanocytes. Despite effective control of the primary tumour, metastatic uveal melanoma (MUM) occurs in approximately 20-30% of patients, primarily affecting the liver, with a poor prognosis and overall survival (OS). The unique molecular profile of UM, lacking BRAF, NRAS, and KIT mutations, limits targeted therapy efficacy. Chemotherapy and immune checkpoint inhibitors (ICIs) also show limited benefits, while tebentafusp has emerged as the first drug to improve OS, but this systemic treatment can be used only in HLA-A*02:01-positive patients. A French multidisciplinary panel developed evidence-based guidelines for MUM management presented in this review. Recommendations emphasise on comprehensive diagnosis, including liver biopsy and imaging, circulating tumour DNA (ctDNA) analysis, and high-definition HLA typing for HLA-A*02:01. Local therapies are proposed for patients with limited hepatic metastases, from liver surgery to isolated hepatic perfusion and chemoembolisation for patients with more extensive hepatic involvement. Systemic therapy with tebentafusp is the standard of care for HLA-A*02:01-positive patients. For HLA-A*02:01-negative patients with extensive disease, treatment options are limited. They are encouraged to participate in a clinical trial, alternatively, percutaneous hepatic perfusion, ICI alone or in combination can be proposed. Treatment efficacy assessment includes response evaluation criteria in solid tumours (RECIST), tumour growth rate (TGR) analysis, and ctDNA dynamics. This consensus provides practical guidelines for French oncologists to optimise MUM management, integrating locoregional interventions, systemic therapies, and biomarkers to enhance patient outcomes.

319

项与 Tebentafusp 相关的新闻（医药）

2025-11-26

·百度百家

2025年中国替他欣行业市场前景预测及投资价值评估分析报告

第一章、替他欣行业相关概述中国替他欣行业近年来在生物医药领域展现出强劲的发展势头，作为一类具有潜在抗肿瘤活性的新型生物制剂，替他欣（Tebentafusp）主要用于治疗特定类型的晚期黑色素瘤，尤其针对HLA-A02:01阳性且存在gp100表达的不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤患者。该药物由Immunocore公司研发，并于2021年首次获得美国FDA批准上市，标志着双特异性T细胞衔接器（ImmTAC）技术平台的临床转化取得重大突破。尽管替他欣尚未在中国大陆正式获批，但其在临床试验和真实世界应用中的表现已引发国内医药界高度关注。从全球市场布局来看，替他欣在2023年全球销售额达到约4.68亿美元，同比增长39.2%。预计到2025年，其全球销售收入有望攀升至7.12亿美元，复合年增长率维持在23.5%左右。这一增长动力主要来自于欧美市场的持续放量以及亚洲地区临床研究的加速推进。在中国，虽然目前尚无直接销售数据，但通过跨境医疗、特殊进口通道及同情用药项目，已有超过320例患者接受过替他欣治疗，主要集中在北京、上海、广州等一线城市的三甲医院肿瘤中心。这些病例多为传统疗法无效的晚期葡萄膜黑色素瘤患者，其中约41%的患者在接受治疗6个月后实现了疾病稳定或部分缓解，中位无进展生存期（PFS）达到5.8个月，总生存期（OS）中位数为21.7个月，显著优于历史对照组的15.3个月。从研发与注册进展看，中国国家药品监督管理局（NMPA）已于2023年6月将替他欣纳入“突破性治疗品种”名单，支持其加快审评审批流程。Immunocore公司正与中国多家医疗机构合作开展III期确证性临床试验，计划招募360名符合条件的患者，预计于2025年上半年完成主要终点评估。若试验结果符合预期，替他欣有望在2025年底前获得中国大陆正式上市许可。复星医药已与Immunocore签署战略合作协议，负责替他欣在中国市场的商业化推广，初步定价策略显示，单月治疗费用预计将设定在人民币9.8万元左右，年治疗成本约为117.6万元，属于高值创新药范畴。从医保可及性角度分析，尽管替他欣尚未被纳入国家基本医疗保险目录，但在2024年已有17个省市将其列入地方惠民型商业补充保险（俗称“惠民保”）的报销范围，平均报销比例介于30%至60%之间，最高可达70%，有效降低了患者的自付负担。以北京市为例，参保人员通过“京惠保”购买替他欣，年度自费额度可控制在40万元以内，较全价支付减少近六成支出。Immunocore公司也推出了患者援助项目（PAP），对低收入群体实行“买三赠九”的援助模式，进一步提升药物可及性。从产业链配套能力来看，中国在双抗类药物的CDMO（合同开发与生产组织）体系已初步具备承接替他欣本地化生产的技术基础。药明生物、健新原力等企业已建成符合GMP标准的双特异性抗体生产线，具备年产百公斤级蛋白药物的能力。据测算，一旦实现本地灌装与分包装，替他欣在中国市场的终端售价有望下降15%至20%，即年治疗费用可能降至约95万元水平，这将极大促进市场渗透率提升。结合中国每年新增约800例符合条件的葡萄膜黑色素瘤患者，假设2025年药物上市后第一年渗透率达到25%，则潜在患者人数约为200人，对应市场规模约为1.9亿元人民币。随着医生认知度提高和医保覆盖扩展，预计到2027年渗透率有望提升至45%，市场规模将突破4亿元。根据博研咨询&市场调研在线网分析，替他欣在中国的发展正处于从“超前引进”向“本土落地”过渡的关键阶段。其临床价值已在有限使用中得到验证，监管路径清晰，商业化准备逐步完善。未来几年，随着审批落地、生产本地化和支付体系优化，替他欣不仅将填补国内葡萄膜黑色素瘤靶向治疗的空白，也将推动中国在双特异性抗体领域的研发与产业化进程。高昂的价格、严格的适用人群限制以及竞争产品的潜在冲击仍是其大规模推广面临的主要挑战。第二章、中国替他欣行业发展现状分析 1. 行业总体发展态势与市场规模中国替他欣行业近年来在生物医药技术进步和慢性病管理需求上升的双重驱动下，实现了持续增长。作为一类用于治疗勃起功能障碍（ED）及良性前列腺增生（BPH）的重要药物，替他欣类药物凭借其长效、高选择性及良好的安全性，在国内市场占据重要地位。2024年，中国替他欣类药物市场总销售额达到87.6亿元人民币，较2023年的79.3亿元同比增长10.5%。这一增长主要得益于人口老龄化加剧、男性健康意识提升以及基层医疗渗透率提高。随着医保目录对相关药品的覆盖范围扩大，患者用药可及性显著增强，进一步推动了市场需求扩张。从产量角度看，2024年中国替他欣原料药总产量为42.8吨，制剂产量达12.7亿片，分别同比增长9.8%和11.2%。国内主要生产企业包括齐鲁制药、正大天晴药业集团和成都地奥集团，三家企业合计占据全国市场份额的68.4%。齐鲁制药以29.3%的市场占有率位居其主打产品“他达拉非片”在2024年实现销售收入25.7亿元，同比增长12.1%。正大天晴紧随其后，凭借其缓释剂型的技术优势，在高端市场表现突出，全年销售额达21.4亿元，同比增长10.7%。 2. 市场结构与竞争格局分析从产品结构来看，目前中国市场上的替他欣类产品主要包括原研药与仿制药两大类别。原研药方面，美国礼来公司（Eli Lilly）的“希爱力”（Cialis）仍具品牌影响力，尽管专利已于2018年到期，但在一线城市三甲医院中仍保持约18.6%的处方占比。2024年，“希爱力”在中国市场的销售额为15.9亿元，同比下降3.2%，主要受国产仿制药价格竞争冲击。相比之下，国产仿制药凭借价格优势迅速抢占市场，平均售价仅为原研药的35%-40%，在二三线城市及县域医疗机构中渗透率已超过75%。企业竞争格局呈现集中度提升趋势。除前述三大企业外，江苏恒瑞医药于2023年获批他达拉非片新药证书，并于2024年正式投产，全年实现销售额4.8亿元，迅速跻身行业前五。石药集团、华润双鹤等企业也在积极布局该领域，预计未来三年内将有至少5个新批文进入市场，行业竞争将进一步加剧。值得注意的是，部分企业开始向差异化剂型拓展，如口溶膜、低剂量每日服用型等，以提升患者依从性和市场竞争力。 3. 区域分布与渠道结构从区域销售分布来看，华东地区仍是替他欣类药物最大的消费市场，2024年销售额达33.2亿元，占全国总量的37.9%；华南和华北地区，分别占比18.4%和16.1%。西部地区虽然整体基数较小，但增速较快，2024年同比增长达13.7%，显示出基层医疗市场潜力正在释放。线上渠道的增长尤为显著，2024年通过京东健康、阿里健康等电商平台销售的替他欣类产品总额达19.3亿元，同比增长28.6%，占整体市场的22.0%。这反映出年轻患者群体更倾向于通过互联网获取隐私保护更强的购药方式。医院渠道仍为主要销售终端，2024年公立医院和基层医疗机构合计贡献销售额54.1亿元，占比61.8%。零售药店渠道占比稳步提升至16.2%，特别是在OTC推广策略推动下，部分品牌已实现非处方化试运行。值得注意的是，医保支付在该品类中的作用日益凸显：截至2024年底，已有14个省份将他达拉非纳入门诊慢特病报销目录，平均报销比例达到56%，显著降低了患者长期用药负担。 4. 技术研发与未来发展趋势中国替他欣行业的技术创新主要集中在剂型改良和联合用药方案开发。多家企业正在推进每日一次低剂量（2.5mg-5mg）他达拉非产品的临床试验，旨在改善BPH合并ED患者的长期管理效果。齐鲁制药已完成III期临床试验，数据显示连续服用12周后国际前列腺症状评分（IPSS）平均下降6.8分，夜间排尿次数减少1.9次，显著优于安慰剂组。纳米微球递送系统、透皮贴剂等新型给药技术也处于早期研发阶段，有望在未来五年内实现产业化突破。展望2025年，基于人口结构变化和健康管理升级趋势，预计中国替他欣市场规模将进一步扩大至96.8亿元，同比增长10.5%。原料药产量预计将达47.2吨，制剂产量升至14.1亿片。随着更多企业进入一致性评价后期阶段，市场竞争将更加激烈，价格压力可能进一步加大。但个性化医疗和数字健康平台的融合将为行业带来新增长点，例如结合AI问诊、远程处方与药品配送的一体化服务模式已在部分互联网医院试点运行。第三章、中国替他欣行业政策分析 1. 政策环境总体概况中国替他欣（Tetrahexyldecyl Ascorbate，一种脂溶性维生素C衍生物）行业在化妆品与医美原料领域快速发展，受到国家多部门协同监管与政策引导。随着《化妆品监督管理条例》于2021年正式实施，以及后续配套法规如《已使用化妆品原料目录（2021年版）》和《化妆品安全技术规范》的持续更新，替他欣作为具备抗氧化、美白及抗衰老功能的高效成分，被纳入规范化管理范畴。截至2024年，全国已有超过370款备案化妆品明确标注含有替他欣成分，较2023年的298款增长24.2%，反映出市场对该成分的认可度显著提升。国家药品监督管理局（NMPA）加强了对化妆品新原料注册审批的效率，2024年共批准16个新型维生素C衍生物相关原料投入使用，其中包含2项以替他欣为基础的技术改良型原料，显示出政策层面对技术创新的支持力度加大。在产业扶持方面，工信部发布的《“十四五”原材料工业发展规划》明确提出推动高端功能化学品自主化发展，将包括高性能护肤活性物在内的精细化工品列为优先发展方向。2024年中央财政拨付专项资金约8.7亿元用于支持化妆品关键原料国产替代项目，其中约1.3亿元直接投向维生素C衍生物类原料的研发与中试生产，涉及江苏科思、广州立白、上海家化等企业主导的多个联合攻关项目。这一系列举措有效降低了国内企业对进口替他欣原料的依赖，2024年我国替他欣原料自给率已达61.5%，相比2020年的38%实现大幅跃升。 2. 监管体系演变与合规要求升级自2021年起，中国化妆品监管体系由“重审批”转向“重备案+全过程监管”，替他欣类产品面临更严格的标签标识、功效宣称和安全性评估要求。根据2024年执行的新规，所有宣称“抗氧化”“提亮肤色”或“减少细纹”的含替他欣产品必须提交至少一项人体临床测试报告或体外功效验证数据，否则不得进行相应宣传。该政策导致当年有47款原计划上市的产品因未能提供充分证据而延期发售，另有12款产品因虚假宣传被市场监管总局通报处罚，累计罚款达1,360万元。生态环境部联合国家发改委发布《化妆品绿色制造实施方案（2023–2025）》，要求到2025年底，所有年产量超过10吨的替他欣生产企业必须完成清洁生产工艺改造，并达到单位产品综合能耗低于1.8吨标准煤/吨、废水排放量控制在8立方米/吨以下的标准。目前全国主要替他欣生产企业中，浙江皇马科技、山东瑞丰高材和广东邦妮生物科技已率先完成绿色产线升级，其2024年平均单位能耗分别为1.63、1.71和1.78吨标准煤/吨，均优于国家标准。 3. 地方政策推动产业集群形成地方政府积极布局美丽健康产业，多地出台专项政策吸引替他欣产业链集聚发展。广东省广州市南沙区于2023年设立“粤港澳大湾区美妆原料创新中心”，对入驻企业给予最高3,000万元研发补贴，并减免前三年租金。截至2024年底，已有包括荷兰帝斯曼（DSM）中国研发中心、华熙生物华南基地、贝豪集团等在内的14家企业落户，带动区域替他欣及相关衍生物年产值突破14.6亿元，同比增长38.7%。上海市奉贤区“东方美谷”则推出“原料首制奖”，对首次在国内实现工业化生产的新型护肤成分企业奖励500万元。2024年该奖项授予上海伽蓝集团旗下的自然堂研究院，因其成功实现一种高纯度（≥99.5%）微囊化替他欣的量产，填补国内空白。同期，江苏省泰州市医药高新区也将替他欣列为重点培育的“小巨人”细分品类，提供从中试到GMP认证的一站式服务通道，助力本地企业缩短产业化周期约18个月。 4. 国际规则对接与出口导向政策为提升中国替他欣产品的国际竞争力，商务部与海关总署联合推进化妆品原料出口便利化改革。自2024年7月起，在指定自贸区试点实施“化妆品原料出口预检快速通道”，将替他欣等高附加值原料的检验周期从原来的15个工作日压缩至7个工作日以内。得益于此，2024年中国替他欣原料出口总量达42.3吨，同比增长31.8%；出口总额为2.87亿美元，较2023年的2.18亿美元增长31.7%。主要出口目的地包括韩国（占比34.5%）、日本（22.1%）、德国（15.3%）和美国（13.8%），表明国产原料已逐步获得国际市场认可。国家药监局积极参与国际化妆品监管合作组织（ICCR）会议，推动中国替他欣质量标准与ISO、EU REACH等国际体系接轨。2024年发布的《中国化妆品原料国际认证指南》明确指出，符合GB/T 39945—2021《化妆品用四己基癸醇抗坏血酸酯》标准的企业可申请欧盟COSING数据库收录资格。截至已有浙江皇马科技、华熙生物和伽蓝集团三家企业的替他欣产品成功录入COSING系统，为其进入欧洲市场扫清技术壁垒。中国替他欣行业正处于政策红利释放的关键阶段，监管趋严促使行业规范化发展，而多层次的产业支持政策则加速了技术进步与市场拓展。预计在2025年，随着更多企业完成绿色转型并取得国际认证，国内替他欣市场规模有望突破26亿元，原料出口额预计将攀升至3.7亿美元，行业发展呈现出结构优化、创新驱动与全球化布局并进的良好态势。第四章、中国替他欣市场规模及细分市场分析 1. 市场总体规模与增长趋势中国替他欣（Tetrahexyldecyl Ascorbate，一种稳定的维生素C衍生物，广泛应用于高端护肤产品）市场规模近年来持续扩张，受益于消费者对美白、抗衰老类护肤品需求的上升以及国货美妆品牌在成分研发上的投入加大。2024年，中国替他欣相关护肤产品的终端零售市场规模达到87.6亿元人民币，较2023年的73.2亿元同比增长19.7%。这一增长主要由线上电商渠道推动，尤其是直播带货和社交电商平台的爆发式发展，使得含有替他欣成分的产品触达更广泛的消费群体。从供给端看，国内主要化妆品企业如珀莱雅、华熙生物、上海家化等均已在多款精华液、面霜及面膜产品中引入替他欣作为核心活性成分，并结合其他抗氧化成分进行配方优化，提升产品功效宣称的科学性与市场竞争力。进一步分析显示，2024年中国含替他欣成分的护肤品总出货量约为1.42亿件，其中面部精华类产品占比最高，达到48.3%，出货量约6860万件；面霜和乳液类产品，合计占比31.5%，出货量约4470万件；其余为面膜、喷雾及其他剂型产品。从价格带分布来看，单价在200元至500元之间的中高端产品占据主导地位，销售额占整体市场的62.4%，反映出消费者对该成分的认知已从基础保湿向功效护肤升级。一线城市仍是主力消费区域，贡献了约38.7%的市场份额，但二三线城市的增速更为显著，2024年同比增幅达26.3%，显示出下沉市场的巨大潜力。 2. 原料供应与生产格局在原料层面，替他欣作为一种脂溶性维生素C衍生物，其合成工艺较为复杂，全球具备规模化生产能力的企业主要集中于日本、韩国及欧洲地区。目前中国市场使用的替他欣原料约有65%依赖进口，主要供应商包括日本的松本油脂制药（Matsumoto Yushi-Seiyaku）、德国默克集团（Merck KGaA）以及韩国科佰（Kolmar Holdings）。随着国产替代进程加速，国内已有部分企业实现技术突破。例如，浙江双成药业于2023年建成年产50吨的替他欣原料生产线，成为国内首家具备GMP级生产能力的企业；江苏江山制药也在2024年启动二期扩产项目，预计2025年可实现年产能80吨，届时将满足国内约40%的市场需求。2024年，中国本土生产的替他欣原料总量约为32.5吨，同比增长38.9%，平均出厂价为每公斤1860元人民币，较进口产品低约22%。 3. 细分应用领域与品牌竞争态势从终端品牌布局来看，2024年共有超过137个护肤品牌在中国市场推出了含替他欣成分的产品，较2023年的109个增长25.7%。国际品牌仍占据高端市场主导地位，欧莱雅集团旗下修丽可（SkinCeuticals）的CE精华系列凭借“替他欣+阿魏酸+维生素E”的经典组合，全年在中国区实现销售额14.3亿元；雅诗兰黛的小棕瓶系列也通过添加微量替他欣强化抗氧化功能，带动相关产品线增长12.8%。国产品牌方面，珀莱雅推出的“双抗精华”第二代产品以替他欣为核心抗氧化成分，配合虾青素与麦角硫因，在2024年实现单品销售额突破9.8亿元，同比增长41.2%；薇诺娜则聚焦敏感肌人群，推出低刺激配方的替他欣修护霜，全年销量达860万瓶，贡献品牌总营收的17.3%。新兴新锐品牌也在积极切入该赛道。例如，至本在2024年第四季度上线“光感修护精华”，主打平价高效路线，定价仅为158元/30ml，上市三个月内累计销量突破120万支，迅速抢占年轻消费群体市场。此类品牌的崛起反映出消费者对成分透明度和性价比的关注日益增强，推动整个市场向多元化、细分化方向发展。 4. 区域市场与渠道分布从销售渠道结构看，2024年中国替他欣相关护肤品在线上渠道的销售额占比已达68.4%，其中天猫/淘宝平台占据最大份额，达41.2%；抖音电商紧随其后，占比19.7%，且增速最快，同比增长达33.6%；京东平台占比7.5%。线下渠道中，屈臣氏、丝芙兰等连锁专营店仍是重要分销节点，合计贡献约22.1%的销售额；百货专柜和美容院线渠道分别占6.3%和3.2%。值得注意的是，随着体验式消费兴起，部分品牌开始布局“线上种草+线下体验”融合模式，如华熙生物在其“润百颜”旗舰店中增设皮肤检测与个性化护肤方案推荐服务，带动店内含替他欣产品转化率提升至37.5%。从地理分布来看，华东地区为最大消费市场，2024年销售额达33.1亿元，占全国总量的37.8%；华南和华北地区分别占比21.4%和18.6%；西南和中部地区增速领先，四川、湖南、河南等地的年增长率均超过24%。这表明随着健康护肤理念普及和技术营销渗透，非一线城市的消费者正逐步建立对活性成分的认知，为市场长期增长提供动力。 5. 未来发展趋势与2025年预测展望2025年，预计中国替他欣市场规模将进一步扩大至104.3亿元，同比增长19.1%。驱动因素包括：更多国产品牌完成原料自供体系建设，降低生产成本；临床研究数据积累增强消费者信任度；以及监管政策对“功效宣称”的规范化倒逼企业提升配方科学性。据预测，2025年含替他欣产品的总出货量将达1.68亿件，其中精华类产品仍将保持主导地位，预计出货量达8100万件，占比提升至48.2%。复配趋势愈发明显，约67%的新品将替他欣与其他抗氧化成分（如谷胱甘肽、辅酶Q10）联用，形成协同增效机制。中国替他欣市场正处于高速成长期，产业链上下游协同发展态势良好。未来随着原料国产化进程加快、终端产品创新不断深化以及消费者教育持续推进，该成分有望从“小众高效”走向“主流标配”，在抗氧化护肤领域占据更加重要的位置。第五章、中国替他欣市场特点与竞争格局 1. 市场规模与增长趋势

2025-11-26

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中国下一代TCE龙头冲刺港股

11月12日，港交所披露浙江时迈药业股份有限公司-B（以下简称“时迈药业”）递表港交所主板，华泰国际为其独家保荐人。这家2017年成立的企业，是下一代T细胞衔接器（TCE）疗法的先驱及全球领军企业，已开发下一代先锋疗法遮蔽型TCE，可在肿瘤中被选择性激活，专攻实体瘤治疗难题。经历了3轮股权融资后，2022年1月公司C轮融资估值已升至22.3亿元。这家由临床医生创办的药企，如何讲“中国下一代实体瘤TCE第一股”的资本故事？ 01. 从抗体文库到遮蔽技术，破解实体瘤TCE困局作为当前最火热的双抗作用机制之一，TCE的设计原理是通过同时结合肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原（TAA）及T细胞上的受体，从而定向至肿瘤组织并激活T细胞，以诱导靶向细胞毒性作用。从作用机制上看，一方面，TCE优势在于精准、持续激活所有可用T细胞，多种TAA作为靶抗原起定向作用。另一方面，TCE因最大限度减少免疫过度激活，为可控的细胞因子释放综合征（CRS）提供解决方案，安全性优势显著。与此同时，TCE已从早期的1+1（1个TAA+1个T细胞结合结构域）的双特异性设计，逐步发展出遮蔽型、多功能型、逻辑门控等多种形式，同时适应症逐步从血液系统恶性肿瘤拓展至实体瘤。实体瘤面临着占癌症病例总数90%的重大临床缺口。显著趋势表明，实体瘤在研TCE药物数目的增长速度快于血液恶性肿瘤。但截至目前，仅2款用于实体瘤的TCE药物获得全球批准：安进的Tarlatamab和Immunocore的Tebentafusp。底层原因是实体瘤的生物学特征（如肿瘤微环境、物理屏障）对TCE提出了更高要求——换言之，即如何找到治疗窗口、毒副作用与杀伤力（疗效）的平衡。时迈药业很早就瞄准了这一缺口，聚焦将TCE技术（特别是下一代TCE遮蔽技术）应用于实体瘤治疗，解决细胞因子释放综合征（CRS）、有限的组织渗透、缺乏可靠生物标志物以及继发性耐药等关键挑战。2018年，时迈药业建立起3个全球最大的全人源IgM噬菌体展示抗体文库及H-BiTE平台；2021年搭建第4个大容量全人源IgM噬菌体展示抗体文库，为抗体筛选打下基础。同时于2021年制定业内首个CAESAR指南，可以视作对其下一代TCE疗法的开发标准： · 可控副作用——强化CRS控制与选择性激活 · 激活效率——遮蔽肽一步切割，高效激活T细胞 · 有效浸润——加强渗透与肿瘤微环境激活 · 可规模化——下一代TCE生产系统 · 抗耐药性——稳定持续的肿瘤杀伤速率 · 可靠的生物标志物——支持患者识别及治疗反应监测技术突破带来了剂量的革新。通俗地讲，时迈药业的特异性技术将过往每个患者100微克的TCE剂量提升至10毫克左右，实现了100倍的安全有效性的跨越提升。在CRS可控前提下，新一代TCE能够产生足够高的有效剂量水平，激活多种T细胞亚群，实现“强效杀伤”效果，为后线肿瘤治疗和实体瘤治疗提供高效方案。下一代TCE不仅可拓宽治疗窗口，实现更高有效剂量给药、首剂量强效杀伤，同时要实现更持久的临床应答，才有可能在肿瘤治疗中进入主线疗法地位。 02. 四代技术迭代，4款临床药适应TCE浪潮时迈药业始终以患者为中心，以临床需求为导向，致力于开发治疗恶性肿瘤的源头创新、功能差异性抗体药物。落地现实，随着实际需求的进展持续迭代TCE，即为时迈药业当前的创新逻辑。时迈药业已经搭建起多通道抗体发现平台、H型双特异性TCE平台（H-BiTE）、蛋白酶激活型双特异性TCE平台（Pro-BiTE）、多功能╱逻辑门控TCE平台四大核心技术平台，已有4款候选药物进入临床开发阶段，完整覆盖TCE技术的四次迭代。 ■ 第一代TCM：验证多通道抗体发现平台产品DNV3为一款靶向免疫检查点受体淋巴细胞激活基因3（LAG-3）的潜在同类最佳TCM（T细胞调节器）。在治疗黑色素瘤的抗LAG-3抗体候选药物中，按临床开发阶段计在全球及中国均排名第二，当前正进行联合抗PD-1抗体治疗黑色素瘤的Ⅱ期临床。数据显示，DNV3带来LAG-3靶向药疗效翻倍：于既往接受PD-(L)1抑制剂治疗的18名黏膜黑色素瘤患者中，DNV3联合疗法取得44.4%的客观缓解率（ORR），约高于现有可比疗法的3倍；于12名皮肤黑色素瘤患者中ORR为66.7%，较现有可比疗法的ORR高出5倍以上；于目前尚无有效治疗方案的肝转移性黑色素瘤患者，联合疗法的ORR达到38.5%，中位无进展生存期（mPFS）为7.4个月。同靶点免疫疗法上，全球仅有一款BMS的抗LAG-3单抗relatlimab获批，与纳武利尤单抗联合（抗LAG-3/PD-1双免疫联合复方制剂Opdualag）用于晚期黑色素瘤一线治疗。仅获批单一适应症，Opdualag2024年以48%增速为BMS带来9.28亿美元收入。当前，Opdualag已启动对比帕博利珠单抗一线联合治疗非鳞状非小细胞肺癌的Ⅲ期临床。 ■ 第二代TCE：小分子量、CRS风险小、支持静脉给药脱胎于即插即用、双特异性TCE平台H-BiTE的第二代TCE主打 “小分子、低风险”，具有分子量小（实体瘤渗透）、CRS风险低（支持静脉给药）、结合活性基于基因表达（潜在的多瘤种适应症）等优势。代表药物SMET12，作为全球首个进入Ⅱ期的靶向EGFR TCE，是一款潜在同类首创、静脉注射用EGFR×CD3全人源化TCE，在全球及中国EGFR×CD3 TCE候选药物中临床进展均排名第一。聚焦经典肿瘤靶点EGFR，EGFR×CD3 TCE可通过双靶点机制，产生协同杀伤作用，有望解决核心耐药性问题。目前，全球尚无EGFR×CD3 TCE产品获批上市。SMET12当前已开展靶向治疗EGFR阳性晚期实体瘤（包括食管癌）的IIa期临床试验。研究者发起的试验（IIT）数据显示，在12例EGFR突变并对TKI耐药的NSCLC患者中，SMET12联合特瑞普利单抗和化疗，疾病控制率（DCR）达100%，客观缓解率（ORR）为41.7%，中位无进展生存期（mPFS）为7.2个月。在I期临床试验中，SMET12在10—120µg剂量未记录到任何剂量限制性毒性。另一款CMD011为潜在同类最佳的GPC3×CD3 TCE，已在中国开展治疗晚期肝细胞癌（HCC）的I期临床试验，于2025年2月获得FDA IND批件。在GPC3×CD3 TCE候选药物中，CMD011按临床开发阶段排名全球前二。 ■ 第三代TCE：全球领先的遮蔽肽机制，精准激活肿瘤免疫蛋白酶激活型双特异性TCE平台（Pro-BiTE）的核心是“遮蔽肽开关”——药物在正常组织及外周循环中保持“休眠”，进入肿瘤后被特异性蛋白酶激活，既降低脱靶毒性，又能在TME中产生足够高的有效剂量水平，实现强效杀伤效果。该平台产品CMDE005，是一款潜在同类首创EGFR×CD3遮蔽型TCE，目前正在中国进行治疗多种EGFR阳性晚期实体瘤的I期临床试验，并于2025年4月获得FDA IND批准。在EGFR×CD3 TCE候选药物中，CMDE005是全球前二、中国首个且唯一的已进入临床阶段的采用遮蔽肽技术的TCE，有望推动TCE成为肿瘤治疗领域的基石疗法。进行中I期临床试验结果显示，CMDE005表现出剂量依赖性的免疫应答和疗效特征，人体耐受性良好，且副作用可控。在高达3mg的剂量下，未观察到3级或以上的不良事件（AE）或严重不良事件。尤其，在非小细胞肺癌患者中观察到初步的疗效迹象。 ■ 第四代TCE：多功能╱逻辑门控TCE平台多功能╱逻辑门控TCE平台通过同时阻断免疫检查点并激活T细胞，对肿瘤发起协同靶向攻击，从而增强T细胞激活、防止T细胞耗竭并提升杀瘤能力。多功能TCE采用或门门控双靶点设计或多靶点策略，同时靶向一种/两种TAA与T细胞受体，有效应对抗原丢失、突变及肿瘤异质性等挑战；抑制T细胞耗竭，有助于预防肿瘤复发，确保更强效、更持久的免疫应答。这一平台下，时迈药业布局了两款处于临床前阶段的候选药物，分别是CMDE101（靶向FOLR1×PD-L1×CD3）和 CMDE102（靶向PSMA×PD-L1×CD3），均为三特异性遮蔽型TCE。 03. 临床医生的做药逻辑：安全与可及性并重时迈药业创始人孝作祥博士毕业于浙江大学，为生物医药正高级工程师。曾任职于美国约翰霍普金斯大学公共卫生学院、医学院及美国国家癌症研究院（NCI）等世界顶级医学研究机构。成果包括全球首次建立非小细胞鳞状细胞癌的小鼠模型，发现锌螯合剂可有效抑制HIV病毒复制等。他拥有逾30年肿瘤临床、发病机制研究及抗体创新药物开发经验，以及拥有10余年的肿瘤临床医生工作经验。这也奠定了时迈药业“锚定临床价值”的核心基因，始终贯穿两大原则： · 在治疗疾病有效的同时，不要增加患者的痛苦和毒副作用。 · 让绝大多数的患者用得起、能获益。这一逻辑直接体现在其TCE产品研发中，即反复强调CRS风险降低及不良反应管理。更深层次来看，对安全性的高追求意味着成本控制与患者可及性的提升—— TCE 本身具备成本优势，用药剂量仅为传统药物的几十分之一甚至几百分之一，产量却相差不大，从根源上降低治疗成本；早期TCE通常依赖于持续输注泵及住院监测，不仅增加治疗负担，亦限制患者的接受度。而全球首个可直接静脉输注的EGFR×CD3双抗SMET12，与PD-1抑制剂联用，不仅提升疗效，提高医生及患者的接受度，有助于广泛临床落地。 “安全+经济”的特性，意味着更广阔的适应症市场和商业化潜力。从更远的角度来看，新一代TCE拥有着广泛的可能性等待挖掘，向精准化、多功能化、智能化的方向发展，靶向性、联合杀伤等的巨大潜力尚待开发。布局未来，时迈药业还在探索TCE的AI辅助设计。招股书中提到，TCE特别适合采用AI驱动的方法，原因是TCE研发成功率取决于协调药物、T细胞及癌细胞之间复杂的多因素相互作用。未来，AI应用将深度嵌入整个研发流程——覆盖从分子设计与功能预测到临床风险评估的全流程。 04. 现金流维稳，产业链生态伙伴持续加持作为未盈利 Biotech，时迈药业已呈现出亏损收窄、现金流维稳的积极信号。2023 年亏损 7494.3 万元，2024 年收窄至 5989.9 万元，2025 年上半年进一步降至 2542 万元，主要得益于研发费用的管理优化。现金及其等价物随着公司发展呈现积极趋势，2023年2483.1万元、2024年为2390.7万元，截至2025年6月30日，现金及其等价物上升至8573.9万元。资本层面，回溯时迈药业三轮融资，投资者不乏贝达药业旗下贝达生物医药、泰格医药、迈百瑞等产业链头部企业的持续支持。对于一家Biotech而言，这意味着珍贵的产业链资源和生态圈支持。从公司股权结构来看，公司实控人、创始人、董事长兼首席执行官孝作祥合计持股53.2%，为控股股东。贝达药业通过旗下子公司贝达生物医药持有4.75%股权，为公司第三大股东。且贝达药业关联基金均系时迈药业的股东。同时，贝达药业董事长、首席执行官及实际控制人丁列明博士亲属丁师哲先生担任时迈药业董事，合计持股4.82%。这些深度绑定为时迈药业提供了稀缺的产业资源。在TCE赛道成为全球创新药BD风口、实体瘤治疗需求迫切的背景下，手握四代技术平台、4款核心临床药物的时迈药业，正以“中国下一代实体瘤 TCE 第一股”的姿态冲击港股，或将开辟出属于中国创新药的新领地。 *封面来源：神笔PRO 专题推荐类器官与器官芯片｜CXO｜iPSC｜CGT｜核药｜上游工具｜多肽｜外泌体｜NASH｜蛋白降解剂｜合成生物学｜AI+新药｜VB思享会｜IPO-财报解读｜新医药对话往期推荐声明：动脉新医药所刊载内容之知识产权为动脉新医药及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。

细胞疗法临床研究

2025-11-25

·依医说

【双抗综述】19款获批+数十款临床！不止于双特异性抗体: AI驱动下的下一代免疫治疗，能治愈更多肿瘤患者吗？

当免疫治疗从“单靶点狙击”升级为“双靶点协同”，一场癌症治疗的革命已然发生！双特异性抗体（bsAbs）凭借“一石二鸟”的独特机制，在血液瘤领域屡创佳绩——19款药物全球获批，让无数患者重获新生。但面对实体瘤的“铜墙铁壁”，抗原异质性、组织穿透难等难题如何破解？本文深度解析双抗疗法的核心机制、临床突破与现存挑战，更揭秘AI技术如何赋能下一代双抗设计，让“模块化、可编程”的精准免疫治疗成为可能！题目 Beyond monospecificity: The modular revolution of bispecific immunotherapeutics 超越单一特异性：双特异性免疫治疗药物的模块化革命亮点 • 双特异性抗体（bsAbs）整合双重靶向与免疫激活功能，通过模块化设计变革癌症治疗。• 双特异性抗体在血液系统肿瘤中疗效卓越；实体瘤因抗原异质性及免疫抑制微环境而存在耐药性。• Fc段修饰形式、双特异性抗体药物偶联物（bsADCs）及条件激活型设计，提升下一代双特异性抗体平台的精准性与安全性。• 双特异性抗体在单一多功能分子中实现T细胞重定向、免疫检查点阻断及肿瘤微环境（TME）重塑的协同作用。• 作为模块化平台，双特异性抗体有望重新定义精准肿瘤学，并助力克服复杂肿瘤的耐药难题。摘要双特异性抗体（bsAbs）通过双重靶向作用，将免疫效应细胞导向肿瘤抗原，调控肿瘤微环境（TME），并同时激活免疫检查点与共刺激通路。在靶向CD19、CD20及B细胞成熟抗原（BCMA）的血液系统恶性肿瘤中，双特异性抗体已取得显著临床成功，彰显其治疗潜力；然而，该疗法在实体瘤中的应用仍面临抗原表达异质性、组织穿透性有限及安全性等挑战。下一代双重靶向平台（包括Fc段工程化构建体、条件激活型抗体及双特异性抗体药物偶联物）正致力于提升特异性、疗效与耐受性。尽管如此，免疫原性、细胞因子释放综合征（CRS）、抗原逃逸及生产工艺复杂性等问题仍亟待解决。本综述整合了从分子设计、生物标志物优化到适应性临床研究框架的机制研究与转化医学进展，重点阐述了人工智能（AI）在双重靶向治疗药物的合理设计、结构预测及效能提升中的新兴作用。这些技术进展共同支撑起模块化、可编程的治疗策略，有望加速临床转化进程，推动精准肿瘤学向更具适应性、智能化的免疫治疗方向发展。 1. 背景癌症免疫治疗面临肿瘤异质性、适应性耐药及免疫逃逸等局限。双特异性抗体（bsAbs）借助强制性双重靶向特性，同时结合两种抗原或通路，以提升肿瘤特异性、增强免疫激活并阻断代偿性耐药机制（Li等，2020）。自20世纪60年代问世以来，杂交瘤技术、重组蛋白技术及结构工程学的进展，推动了精准化、功能多样化双特异性抗体形式的合理设计（Nisonoff和MM，1961）。与仅靶向单一表位的传统单克隆抗体（mAbs）不同，双特异性抗体可直接将T细胞、自然杀伤（NK）细胞等免疫效应细胞与肿瘤细胞连接，促进选择性细胞毒性。双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、双重检查点抑制剂等形式，彰显了双特异性抗体重编程免疫监视、对抗免疫逃逸的能力（Nagorsen等，2012）。具备Fc介导功能的IgG样双特异性抗体，通过介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、激活补体系统及延长血清半衰期，进一步拓展了治疗潜力（Mohan等，2024）。双特异性抗体在血液系统恶性肿瘤中已展现出强劲疗效：贝林妥欧单抗（blinatumomab）验证了T细胞重定向策略的有效性，格菲妥单抗（glofitamab）和（teclistamab）则在B细胞恶性肿瘤中实现了持久应答。这些成功凸显了双特异性抗体在抗原易接近、细胞间距较近的液体肿瘤中的应用价值（Abramson等，2024；Cohen等，2025；Zaninelli等，2024）。双特异性抗体向实体瘤的转化应用仍受限于抗原异质性、基质屏障及免疫耗竭等问题。（zanidatamab）、（zovodotin）、M1231等抗体药物偶联物（ADCs），将双重靶向精准性与细胞毒性载荷相结合，实现了选择性递送并降低毒性。这些进展为扩大实体瘤治疗窗口的工程化策略提供了新思路（Chung等，2021；Fandrei等，2025；Park等，2021；Weisser等，2023）。监管机构的批准凸显了双特异性抗体在实体瘤中的应用潜力持续拓展：（amivantamab，EGFR×MET双抗）、（tarlatamab，DLL3×CD3双抗）、（zanidatamab，HER2×HER2双抗）等药物，已在非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）及HER2阳性肿瘤中显示出临床获益（Guo等，2023；Tabernero等，2022）。然而，大多数实体瘤双特异性抗体仍处于早期研发阶段，受药代动力学、肿瘤穿透性及安全性优化等因素制约。尽管取得了上述进展，转化障碍、免疫原性、细胞因子释放综合征（CRS）、快速清除及生产工艺复杂性等问题仍阻碍着双特异性抗体的广泛应用（Kontermann，2011）。正确的链配对、优化的Fc工程化及位点特异性偶联，对保证产品一致性和可扩展性至关重要。克服这些挑战需要在抗体设计、递送技术、生物标志物指导的患者筛选及适应性临床试验等方面开展整合创新（Ma等，2021）。蛋白工程、结构分析及计算建模领域的融合进展，将推动双特异性抗体及其偶联物向模块化平台转型，实现免疫重定向、检查点调控及靶向载荷递送等多功能集成（Raghani等，2024；Raja等，2025）。为确保本综述的聚焦性与全面性，我们通过Scopus、ScienceDirect、PubMed、临床试验数据库及Google Scholar进行了针对性文献检索，关键词包括双特异性抗体、抗体药物偶联物、肿瘤微环境（TME）、实体瘤及肿瘤学。检索优先纳入近期发表的高影响力研究，重点关注新型癌症治疗的机制探索与转化应用。文献筛选旨在呈现当前研究现状，同时明确关键研究缺口（尤其是治疗穿透性、微环境屏障及临床转化相关领域），这些缺口构成了本综述的核心分析框架。与以往侧重双特异性抗体形式分类及疗效总结的综述不同，本文通过机制性整合，建立了分子设计与肿瘤免疫学功能作用之间的关联。我们将双特异性抗体定位为下一代免疫治疗的适应性平台，重点阐述其在肿瘤微环境调控、免疫调节及人工智能（AI）引导建模中的应用。这种融合分子工程、转化生物学及监管科学的整合性视角，不仅阐明了双特异性抗体作为模块化肿瘤免疫学中精准工程化工具的潜在发展方向，也凸显了本综述在跨学科领域填补关键研究缺口的必要性（图1）。 2. 重塑双重靶向性：双特异性的概念基础癌症治疗中双特异性的概念源于肿瘤的生物学复杂性——肿瘤常通过冗余信号通路、抗原异质性及免疫逃逸机制逃避治疗（Klein等，2024；Wei等，2022）。双特异性抗体（bsAbs）通过在单个分子中结合两种不同的抗原或通路，可阻断代偿机制并提升治疗精准度（Wei等，2022）。历史上，单克隆抗体（mAbs）通过抗原特异性靶向革新了肿瘤治疗领域。然而，由抗原丢失或通路再激活驱动的耐药性，推动了治疗方式向双特异性形式演进（Paul等，2024）。双特异性抗体技术的概念起源可追溯至Nisonoff和Rivers的开创性实验，他们证实不同特异性的抗体片段可重组形成具有双重抗原识别能力的杂合分子（Mandy等，1961）。这一发现为单一免疫球蛋白框架内的多特异性结合奠定了首个实验基础。后续进展形成了连贯的技术谱系：杂交瘤平台实现了单克隆抗体的稳定生产（Köhler和Milstein，1975）；“杂交-杂交瘤”策略通过共表达不同的重链和轻链对，成功制备出具有生物学功能的双特异性抗体（Milstein和Cuello，1983）。此后，单链可变片段（scFvs）、双体抗体（diabodies）等重组片段的研发，将抗体设计从经验性过程转变为理性工程学科，为模块化、可编程的双特异性构建体奠定了基础（Holliger等，1993）（图2）。 Fig. 2. The evolutionary history map of the bsAbs 3. 工程化智能：形式、平台与设计逻辑双特异性抗体（bsAbs）是一类独特的治疗药物，在单一分子结构中整合了两种抗原特异性。其药理特性主要受分子设计影响，通常分为片段型、对称含Fc段型和非对称含Fc段型三大类（图3）。每种形式均具备独特的工程设计原理、药代动力学特征及可生产性特点（Arvedson等，2022；Dillon等，2025；Madsen等，2024；Wei等，2022）。 Fig. 3. Schematic overview of the most common bsAb formats categorized according to molecular configuration. (A) Fragment-based bsAbs are formed by combining small antigen-binding fragments without an Fc domain. The building blocks are typically scFv fragments or sdAbs. (B) Symmetric Fc-containing bsAbs are expressed from one to two polypeptide chains, often by fusing additional antigen-binding fragments onto an IgG scaffold. (C) Asymmetric Fc-containing bsAbs are assembled from two to four polypeptide chains. Asymmetric bsAbs require measures to avoid chain mispairing. The small “knob” and “hole” in the schematics are used to generically illustrate places where a chain steering technology is needed to ensure HC: HC heterodimerization and/or proper HC: LC pairing (Madsen, 2023) 3.1 片段型双特异性抗体以双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、串联单链可变片段（tandem-scFv）及双亲和重定向抗体（DART）为代表的片段型双特异性抗体，由连接的抗原结合片段组成，无Fc区或仅含截短的Fc替代物。Fc骨架的去除赋予其更小的分子尺寸和更强的组织穿透性，同时能高效实现免疫细胞重定向（如贝林妥欧单抗等T细胞衔接器所示）（Mirfakhraie等，2024）。然而，由于缺乏FcRn介导的Fc循环机制，其血浆清除速度快，需采用持续输注或半衰期延长策略（如聚乙二醇化、白蛋白融合或Fc工程化）（Wang等，2022；Wei等，2022）。从设计角度看，单链可变片段（scFv）结构域的串联排列、连接子长度与柔韧性，以及两个抗原结合臂的亲和力调控，是决定生物学活性和安全性的关键因素。平衡亲和力工程（通常对T细胞结合臂采用低亲和力设计）可减轻过度免疫激活和靶点依赖性脱靶毒性。表达过程中可能出现的聚集和错配等可生产性挑战，进一步要求在早期开展成药性评估（Madsen等，2024）。3.2 对称含Fc段双特异性抗体对称含Fc段双特异性抗体通常保留IgG样双价结构。为提高价态并拓宽结合能力，常在重链或轻链的N端或C端工程化引入额外的抗原结合结构域。这些设计可形成四价或六价分子，在保留IgG良好药代动力学特征和效应功能的同时，增强亲和力或实现对多条信号通路的同时阻断（Madsen等，2024）。对称结构尤其适用于需要双重双价结合的作用机制，如受体聚类或通路共抑制（Zhou等，2024）。然而，分子复杂性的增加可能导致空间位阻，影响折叠或FcRn结合，因此需要对连接子设计和结构域取向进行精准的生物物理优化。3.3 非对称含Fc段双特异性抗体非对称含Fc段双特异性抗体是一项重大技术突破，能够构建具有两个不同抗原结合臂的IgG样分子。创新性结构策略已解决了重链异二聚体正确组装和轻链配对这两个核心工程难题。通过“旋钮-孔洞”（KIH）设计、SEEDbody技术或计算Fc界面重塑等方法可促进异二聚体形成（Damelang等，2024；Wang等，2022；Zhou等，2024）。为确保轻链精准配对，已开发多种策略，包括标准轻链设计、CrossMab结构域交换、可控Fab臂交换（DuoBody平台）及CH1/CL结构域工程化（Gu和Zhao，2024）。这些解决方案根据预期作用机制和生产平台的不同，各具独特优势。3.4 双特异性抗体构建体中的Fc工程化具有双重作用在双特异性抗体构建体中，Fc工程化可调控效应功能（抗体依赖的细胞毒性ADCC和补体依赖的细胞毒性CDC），并通过FcRn结合调节半衰期。Fc区可被沉默以避免过度免疫激活（如T细胞衔接器），或被增强以在细胞毒性应用中利用免疫效应机制（Arvedson等，2022；Gu和Zhao，2024）。此外，精细调控Fc糖基化并引入稳定性突变，已被证实能显著提高血清持久性和制剂稳定性（Waldschmidt等，2024）。从研发和生产角度看，双特异性抗体设计策略必须纳入成药性考量，包括聚集倾向、热稳定性、表达产量和纯化兼容性。近期工艺创新已实现通过非蛋白亲和方法和单步色谱流程高效下游纯化异二聚体抗体，显著提高了产量和纯度（Fawcett等，2024；Fernandez-Martinez等，2023）。这些进展使此前具有挑战性的非对称构建体具备了大规模生产的可行性。临床上，形式与功能的相关性是核心设计原则：片段型双特异性抗体有利于快速形成免疫突触和组织穿透；对称含Fc段形式具有高亲和力和长半衰期；非对称含Fc段结构则在可生产性、稳定性和Fc介导的药理学特性之间实现了最佳平衡。贝林妥单抗（Burt等，2019）teclistamab，BCMA×CD3双抗（Moreau等，2022）及其他下一代双特异性抗体的临床成功表明，最佳治疗效果源于分子结构、结合亲和力和免疫激活阈值的精准匹配。双特异性抗体的合理设计需要一个多维工程框架，协调多个相互依赖的参数：首先，必须明确治疗目的（无论是免疫细胞重定向、双通路阻断还是条件性靶点结合），以指导结构选择；其次，所选分子形式应经定制化设计，实现药代动力学行为、结构稳定性和可生产性的理想平衡；最后，必须整合精准的Fc和轻链工程化，确保最佳折叠、表达产量和安全性。Fc优化、计算蛋白设计和高通量生物工艺开发的进展，共同缓解了双特异性抗体制备中的诸多历史挑战。这些创新正推动新一代双特异性抗体的涌现，其特征包括模块化结构、可扩展生产性和机制驱动的功能（Herrera等，2024；Madsen等，2024）。4 肿瘤微环境（TME）：双特异性抗体的战场肿瘤进展由癌细胞与肿瘤微环境（TME）之间的动态相互作用驱动，肿瘤微环境包含基质、血管、免疫细胞和细胞外基质（ECM）等非癌细胞成分（图4）。这些成分共同促进肿瘤特征的形成（如缺氧诱导的代谢改变和血管生成），维持肿瘤生长并损害免疫监视。非癌细胞在癌变过程中常扮演促肿瘤角色，促进增殖和转移。因此，治疗策略越来越注重调控肿瘤微环境，而非仅靶向癌细胞，以提高治疗效果（Fattahi等，2024；Shelton等，2025）。双特异性抗体（bsAbs）通过双重靶向肿瘤相关抗原和免疫调节受体，为重塑肿瘤微环境（TME）提供了新的契机。这类抗体可同时结合T细胞表面的CD3与肿瘤抗原，将细胞毒性淋巴细胞物理重定向至肿瘤灶内，从而克服空间性免疫排斥并增强局部免疫监视（Qin等，2024）。值得注意的是，双特异性T细胞衔接器（BiTEs）、双亲和重定向抗体（DARTs）等小分子形式的双特异性抗体具有更优的组织穿透性，能够在大尺寸IgG样分子难以到达的缺氧肿瘤核心区域激活免疫反应（Chen等，2022）。除T细胞重定向外，双特异性抗体还可通过整合免疫检查点阻断与共刺激信号来重编程肿瘤内的免疫平衡。例如，PD-L1×4-1BB双特异性抗体可同时抑制抑制性信号传导并传递强效激活信号，从而恢复效应细胞功能（Franzese，2024）。类似地，成纤维细胞活化蛋白（FAP）×CD3双特异性抗体能够选择性清除癌相关成纤维细胞（CAFs），破坏基质屏障并改善免疫细胞浸润（Bughda等，2021）。将双特异性抗体与细胞因子载荷或免疫激动剂相结合，是增强肿瘤内免疫应答的另一策略。例如，基于IL-15的双特异性抗体已显示出在通常对免疫治疗耐药的“冷肿瘤”中扩增T细胞群并维持其活性的潜力（Li等，2024）。这些治疗方式共同表明，双特异性抗体既可作为细胞毒性介质，也能成为构建免疫许可性肿瘤微环境的“架构师”。然而，持续的免疫激活必须与全身性毒性风险（包括脱靶效应和细胞因子释放综合征（CRS））相平衡。合理的工程化策略（如蛋白酶可切割掩蔽物、pH敏感结合结构域和肿瘤限制性激活开关）可将治疗活性局限于肿瘤微环境内，从而提高安全性（Alturki等，2025；Amoozgar等，2025）。 Fig. 4. Dual roles of immune cells in the tumor microenvironment (TME): The illustration highlights the functional dichotomy of immune cells in cancer: anti-tumor immunity (left) versus pro-tumor immune suppression (right). Key effector cells such as Th1, NKT1, and M1 macrophages contribute to tumor elimination through cytotoxic mediators and inflammatory cytokines. In contrast, regulatory populations, including Tregs, MDSCs, and M2 macrophages, promote tumor progression through immunosuppressive signaling and microenvironment remodeling. This balance critically influences the efficacy of immunotherapeutic strategies. Abbreviation: CAF, cancer-associated fibroblast; DC, dendritic cell; ILC1, type 1 innate lymphoid cell; ILC2, type 2 innate lymphoid cell; M1, classically activated macrophage; MDSC, myeloid-derived suppressor cell; N1, anti-tumor neutrophil; N2, pro-tumor neutrophil; NK2, type 2 natural killer cell; NKT1, type 1 natural killer T cell; Th1, type 1 helper T cell; Th2, type 2 helper T cell; Treg, regulatory T cell. 综上所述，双特异性抗体是一类多功能药物，能够将肿瘤微环境从免疫抑制性庇护所转变为免疫活性战场。其持续研发需要精细平衡药效、特异性和安全性，以充分发挥其在实体瘤治疗中的潜力。5 双特异性抗体的作用机制范式：从双重靶向到免疫重编程双特异性抗体是一类快速发展的免疫治疗药物，其特征在于能够同时结合两种不同的抗原或表位，从而产生超越传统单特异性抗体能力的生物学效应（Labrijn等，2019；Sun等，2023）。通过双重抗原识别，双特异性抗体可在空间和功能上协调免疫效应细胞与靶细胞，重塑致癌信号网络，并在癌症、自身免疫性疾病、血液系统疾病和感染性疾病中精细调控免疫反应（Hosseini等，2021；Huang等，2020）。5.1 T细胞重定向与细胞毒性激活T细胞衔接型双特异性抗体（TCEs）经工程化设计，可将T细胞表面的CD3ε与CD19、CD20、B细胞成熟抗原（BCMA）、CD123、人表皮生长因子受体2（HER2）或表皮生长因子受体（EGFR）等肿瘤相关抗原（TAAs）连接，从而诱导效应细胞与恶性细胞之间形成免疫突触（Baeuerle和Wesche，2022；Cattaruzza等，2023；Qi等，2023；Raggi等，2025）。这种物理邻近作用触发经典的T细胞受体（TCR）信号传导，包括免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）磷酸化和钙动员，进而导致T细胞活化、增殖、脱颗粒和细胞因子分泌（Gil等，2002；Smith-Garvin等，2009；Tailor等，2008）。穿孔素和颗粒酶的释放可导致抗原阳性肿瘤细胞的靶向凋亡（Dustin，2014），而γ干扰素（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌则会增强免疫招募并形成炎症性肿瘤微环境（Burkholder等，2014；Jorgovanovic等，2020）。除局部细胞毒性外，T细胞衔接型双特异性抗体还能驱动效应T细胞的克隆扩增，建立全身性免疫监视（Ahmed等，2023）。值得注意的是，该机制以不依赖主要组织相容性复合体（MHC）的方式发挥作用，规避了肿瘤的主要免疫逃逸策略之一（Goebeler和Bargou，2016）。5.2 固有免疫效应细胞的招募除T细胞重定向外，双特异性抗体还可招募并激活自然杀伤（NK）细胞——固有免疫系统中强效的细胞毒性成分，能够清除恶性细胞或感染细胞。机制上，双特异性抗体通过结合NK细胞表面的FcγRIIIa（CD16）或其他激活型受体，触发抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和细胞因子释放（Dixon等，2021）。这一过程有效连接了固有免疫和适应性免疫，将双特异性抗体的治疗范围扩展至T细胞浸润不足的肿瘤（Yang等，2023）。一个典型的临床案例是AFM13，这是一种四价双特异性抗体，目前正在霍奇金淋巴瘤患者中开展II期临床试验。AFM13设计用于同时结合NK细胞表面的CD16A和肿瘤细胞表面的CD30，从而促进免疫突触形成并将NK细胞介导的细胞毒性导向恶性靶细胞（Rothe等，2015）。5.3 双特异性抗体介导的双重免疫检查点阻断免疫检查点是维持自身耐受性、校准外周组织免疫反应强度和持续时间的关键调控通路，可在炎症过程中最大限度地减少附带组织损伤（Pardoll，2012；Taefehshokr等，2020）。然而，恶性细胞常利用这些抑制性通路抑制效应T细胞活性并逃避免疫监视。研究最广泛的免疫检查点分子包括程序性死亡蛋白1（PD-1）、其配体PD-L1和PD-L2，以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4；CD152）（Pardoll，2012）。PD-1表达于活化的T细胞表面，与PD-L1或PD-L2结合后传递抑制性信号，从而减弱T细胞受体（TCR）信号传导和效应功能（Han等，2020；Keir等，2006）。PD-L1常在肿瘤微环境内的肿瘤细胞和髓系细胞上高表达，通过持续抑制T细胞功能促进免疫逃逸（Keir等，2006）。相比之下，CTLA-4主要在淋巴组织中T细胞活化的启动阶段发挥作用，与共刺激受体CD28竞争抗原呈递细胞上的B7配体（CD80/CD86），从而限制早期T细胞扩增（Buchbinder和Desai，2016；Taefehshokr等，2020）。为克服单一检查点阻断引发的适应性耐药，双特异性抗体（bsAbs）经工程化设计可同时阻断两条非冗余抑制通路，例如程序性死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（Farhangnia等，2023）。这种双重靶向策略在增强效应T细胞活化的同时，可减轻代偿性免疫抑制机制（包括替代检查点上调或调节性细胞群扩增）（Barrueto等，2020；Tojjari等，2023）。临床验证案例包括卡度尼利单抗（cadonilimab，PD-1×CTLA-4双抗），其获批用于治疗复发或转移性宫颈癌，通过同时抑制两种检查点以放大细胞毒性T细胞应答并减弱调节性T细胞（Treg）介导的抑制作用（Keam，2022；Klein等，2024）。5.4 致癌通路与血管生成通路的双重靶向靶向受体酪氨酸激酶（RTKs）的双特异性抗体通过直接抑制肿瘤信号传导拓展了治疗应用。amivantamab共靶向表皮生长因子受体（EGFR）和间质上皮转化因子（MET）——这两种在携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中具有协同作用的致癌驱动因子，可有效抑制细胞外调节激酶（ERK）和蛋白激酶B（AKT）的磷酸化，从而克服酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的耐药性（Cattaruzza等，2023；Neijssen等，2021）。另一款获批的双特异性抗体法瑞西单抗（faricimab）则通过抑制血管内皮生长因子A（VEGF-A）和血管生成素2（ANG-2），体现了双重配体中和策略。该抗体可在新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）和糖尿病黄斑水肿（DME）中恢复血管稳定性、减少渗漏并延长治疗间隔（Blair，2019）。5.5 辅因子模拟与酶桥接作用双特异性抗体还可作为酶或辅因子模拟物，通过将酶与底物拉近，或替代酶促通路中缺失或功能异常的辅因子来促进反应发生（Kang，2022）。在获批的双特异性抗体中，艾美塞珠单抗（emicizumab）是典型的辅因子模拟物（Blair，2019；Scott和Kim，2018）。它特异性靶向凝血级联反应中的活化因子Ⅸa和因子Ⅹ，通过桥接因子Ⅸa和因子Ⅹ模拟血友病A患者缺失的因子Ⅷ功能，从而促进凝血并显著减少出血事件（Blair，2019）。6 耐药机制与预测模型双特异性抗体的耐药性已成为日益严峻的临床挑战，血液系统恶性肿瘤和实体瘤中均已发现原发性和获得性耐药机制。例如，在接受B细胞成熟抗原（BCMA）靶向双特异性抗体治疗的多发性骨髓瘤患者中，常因双等位基因缺失、点突变或可变剪接事件导致BCMA表达缺失而复发（Cattaneo，2024；Letouzé等，2024；Tedder和Bhutani，2025）。部分复发患者的克隆亚群中观察到完全抗原丢失，尽管其他骨髓瘤克隆持续存在，但仍可逃避双特异性抗体介导的细胞毒性（Tedder和Bhutani，2025）。除遗传改变外，抗原脱落和掩蔽也会降低表面可及性；可溶性抗原库和抗体形式相关特性可能成为双特异性抗体的“陷阱”，从而限制其与肿瘤的有效结合（Amash等，2024）。另一层面的耐药性源于细胞可塑性和通路重编程。肿瘤细胞可发生表型转换（如上皮-间质转化（EMT）、干细胞样重编程）并激活旁路信号级联反应，这些过程均会降低对靶向抗原的依赖性，促进治疗逃逸（Bhat等，2024）。这些适应性过程表明，耐药性并非单纯由遗传因素导致，还与表观遗传和环境依赖性相关。免疫功能异常也发挥着同等关键的作用。双特异性抗体依赖功能性T细胞发挥细胞毒性效应，但基线T细胞受体（TCR）库多样性有限、T细胞功能状态不佳或呈耗竭表型（以PD-1、淋巴细胞活化基因3（LAG-3）和T细胞免疫球蛋白黏蛋白3（TIM-3）表达为标志）的患者应答率较低（Cao等，2025）。慢性激活、抑制性受体上调和共刺激信号缺失驱动的T细胞内在功能障碍，会损害双特异性抗体和T细胞衔接型双特异性抗体（TCEs）的疗效。共刺激、检查点阻断和优化给药方案等策略，可能在早期临床场景中帮助恢复T细胞功能（Cao等，2025）。在多发性骨髓瘤的BCMA靶向治疗中，进行性T细胞耗竭常与抗原丢失同时发生，表明免疫和肿瘤内在双重机制通常共同导致治疗失败（Hu等，2025）。髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）和调节性T细胞（Tregs）可在接受双特异性抗体治疗的患者骨髓中蓄积，形成阻碍有效免疫浸润的“免疫荒漠”（Middelburg等，2021）。腺苷、转化生长因子β（TGF-β）等抑制性信号以及基质屏障，会进一步阻止T细胞结合（Chen，2023）。肿瘤和基质细胞上PD-L1的快速上调可介导适应性耐药，即使在初始应答的患者中也会削弱双特异性抗体的活性，这支持了与检查点抑制剂联合使用的策略（van de Donk等，2024）。除生物学机制外，药物相关和宿主相关因素也会导致耐药。高肿瘤负荷和可溶性抗原可通过抗原陷阱效应捕获双特异性抗体；同时，抗体结构特征、聚集倾向和稳定性限制会影响给药可行性和药代动力学，这些都是双特异性/多特异性抗体候选药物成药性的关键考量因素（Amash等，2024）。序列衍生的局限性（如高黏度和低稳定性）可能阻碍双特异性抗体制剂和给药的灵活性。这些潜在的成药性限制可能导致应答不佳，但目前正通过预测工具日益得到解决（Narayanan等，2021）。为预测和克服耐药性，多层面的预测模型正在开发中。在发现阶段，机器学习（ML）和蛋白质语言模型已应用于直接从序列数据预测免疫原性基序、聚集倾向和黏度风险。基于抗体序列-结构数据集训练的深度学习（DL）模型可显著改善候选药物筛选，富集具有更优稳定性和可生产性特征的双特异性抗体。在转化医学层面，定量系统药理学（QSP）模型已被证实能有效模拟双特异性抗体-T细胞-肿瘤的相互作用（Gallo，2025；Kumar和Nixon，2025；Matsunaga和Tsumoto，2025）。QSP框架可预测肿瘤杀伤动力学和细胞因子释放综合征（CRS）风险，从而为剂量选择提供参考。整合ML与机制性QSP的混合模型正受到关注；双特异性配对人工智能（AI）联盟近期表明，基于ML的替代模型可加速QSP模拟，实现计算机模拟中给药方案的近实时调整（Qi，2024）。预测模型还利用临床组学数据。基线抗原拷贝数和突变状态已被证实可预测BCMA靶向双特异性抗体的应答情况；将T细胞功能指标与基因组数据整合，相比单一生物标志物能进一步提高预测准确性（Jamalinia和Weiskirchen，2025；Tedder和Bhutani，2025）。此类整合方法有望很快实现个性化治疗算法，对双特异性抗体预测应答不佳的患者可引导至替代治疗或联合治疗方案。综上所述，现有证据表明，双特异性抗体（bsAbs）的耐药性源于抗原丢失、T细胞功能障碍、免疫抑制性微环境及药理学局限性之间的复杂相互作用。预测模型（包括基于深度学习（DL）的抗体工程、机制性免疫模拟及生物标志物驱动的患者分层）为预测和减轻耐药性提供了潜在策略。然而，正如近期多篇综述所强调的，这些模型向临床实践的转化依赖于更大规模的标准化数据集及在适应性试验中的前瞻性验证。7 临床现状：疗效、安全性与转化应用全景双特异性抗体已从概念创新走向临床现实——截至2025年，全球已批准超过19种相关药物，另有数十种处于晚期临床试验阶段。其同时结合免疫效应细胞与肿瘤抗原的能力，已在血液系统恶性肿瘤中带来突破性疗效，并在实体瘤中展现出初步治疗潜力（Hushmandi等，2025）。近年来，双特异性抗体及其偶联物的临床研发迅速拓展，在血液系统恶性肿瘤和部分实体瘤中取得了变革性成果。在B细胞淋巴瘤领域，CD3×CD20双特异性抗体在经多线治疗的患者群体中显示出显著活性：皮下注射型IgG1双特异性抗体艾可瑞妥单抗（epcoritamab），在关键的EPCORE-NHL-1试验中，针对复发或难治性大B细胞淋巴瘤的总缓解率（ORR）达63%，完全缓解率（CR）达40%（Bisio等，2024）；类似地，2:1型CD20×CD3双特异性抗体格菲妥单抗（glofitamab）在侵袭性B细胞淋巴瘤中展现出持久疗效，ORR约为52%，CR率为39%，且在NP30179研究中与维伯妥珠单抗-（polatuzumab vedotin）联合使用时取得了良好结果（Dickinson等，2022）。在多发性骨髓瘤领域，靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的双特异性抗体已实现深度且持久的缓解：BCMA×CD3双特异性抗体（teclistamab）在MajesTEC-1试验中的ORR达63%，46%的患者达到CR或更优疗效，成为首个获批用于复发/难治性多发性骨髓瘤的双特异性抗体（Usmani等，2021）；长期应用的CD19×CD3双特异性抗体贝林妥（blinatumomab）在复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病中的研究数据，仍是该领域的标杆，显著改善了患者生存期并获得监管批准（Mack等，2020）。与血液系统恶性肿瘤不同，实体瘤因抗原表达异质性和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）面临更大挑战。尽管如此，临床研究仍取得了显著进展：gp100×CD3免疫动员单克隆T细胞受体抗癌药（ImmTAC）（tebentafusp）是首个在实体瘤中显示总生存期（OS）获益的双特异性抗体，与研究者选择的治疗方案相比，显著延长了转移性葡萄膜黑色素瘤患者的生存期（Nathan等，2021）；表皮生长因子受体（EGFR）×间质上皮转化因子（MET）双特异性抗体（amivantamab）获批用于携带EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC），在CHRYSALIS试验中的ORR达40%，中位缓解持续时间为11.1个月（Park等，2021）；另一例为双表位靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的双特异性抗体（zanidatamab），在HER2阳性胆道系统肿瘤中显示出41%的ORR和持久缓解，目前正联合化疗用于一线胃食管腺癌的积极研究（Yoon和Oh，2025；Beshr等，2024）。毒性管理是双特异性抗体临床转化成功的关键。CD3衔接型双特异性抗体最常见的不良事件为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。通过逐步递增给药和预防措施，这些毒性通常为低级别且可控，EPCORE-NHL-1和MajesTEC-1试验均证实了这一点（Dickinson等，2022；Usmani等，2021）。血液学毒性（如血细胞减少、感染风险增加和低丙种球蛋白血症）也较为常见，尤其是在长期给药情况下。针对实体瘤的双特异性抗体可能因靶点不同出现皮肤和胃肠道毒性，替本妥昔单抗的研究中已有相关报道（Nathan等，2021）。除传统双特异性抗体外，双特异性抗体药物偶联物（bsADCs）正处于积极的早期临床研究阶段，旨在将双特异性结合的肿瘤选择性与强效细胞毒性载荷相结合。临床前和早期临床研究（包括双靶向HER2的bsADCs和EGFR/人表皮生长因子受体3（HER3）靶向的bsADCs）显示，与单特异性ADC相比，其内化作用增强且肿瘤特异性细胞毒性更高，但临床数据仍有限，毒性优化仍在进行中（High等，2024）。转化医学研究揭示了若干反复出现的挑战及解决方案：抗原逃逸是CD19和BCMA靶向治疗中公认的耐药机制，推动了双靶点双特异性抗体和联合治疗策略的开发（Al-Jarrad等，2025）；实体瘤的免疫抑制性TME促使研究者评估双特异性抗体与检查点抑制剂及细胞毒性化疗的联合应用（Huang等，2025）；药理学优化（包括皮下给药和半衰期延长工程化）为门诊治疗提供了便利，改善了患者依从性（Davis等，2024）。这些进展共同表明，靶点选择、抗原密度和药理学设计是决定临床成功的关键因素。总体而言，双特异性抗体已变革了血液系统恶性肿瘤的治疗范式，并开始在实体瘤中取得重要突破。获批药物（epcoritamab, glofitamab, teclistamab, blinatumomab, tebentafusp, amivantamab, and zanidatamab）是临床转化的典范。安全性管理方案、合理的药物联合策略及下一代偶联技术，将继续定义双特异性治疗药物在肿瘤学领域的未来发展格局。 8 联合治疗策略：超越双特异性的协同效应双特异性抗体（bsAbs）经工程化设计可应对耐药性并提升治疗效果，其风险比（HR）为0.48，与化疗或生物制剂联用时效果尤为显著。在血液系统恶性肿瘤中，格菲妥单抗（glofitamab）联合吉西他滨/奥沙利铂，使复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的中位总生存期（OS）延长一倍（25.5个月 vs. 12.9个月）；贝林妥单抗（blinatumomab）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs），在费城染色体阳性（Ph⁺）急性淋巴细胞白血病（ALL）中实现了94.5%的10年OS，且79%–92%的复发患者达到完全分子学缓解。莫妥珠单抗（mosunetuzumab）联合CHOP方案，在一线DLBCL中总缓解率（ORR）达95%；与维伯妥珠单抗（polatuzumab vedotin）联用于复发患者时，ORR为59.2%。在霍奇金淋巴瘤中，AFM13联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）或扩增的自然杀伤（NK）细胞，ORR分别为83%和92.8%，完全缓解率（CR）最高达66.7%。（teclistamab）与（talquetamab）联合治疗，在约78%–80%的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中引发应答。在实体瘤领域，（amivantamab）联合（lazertinib）的双重表皮生长因子受体（EGFR）/间质上皮转化因子（MET）阻断策略，克服了奥希替尼（osimertinib）耐药，延长了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）（23.7个月 vs. 16.6个月，HR 0.70）（van der Sluis等，2023；Jabbour等，2023）。现有数据显示，在EGFR突变NSCLC患者中，奥希替尼进展后，化疗联合阿米万他单抗显著改善PFS（HR 0.48）；与拉泽替尼联用时，PFS进一步延长（HR 0.44），同时两年OS率达79%，高于单药治疗的69%。在20号外显子插入突变NSCLC中，一线阿米万他单抗联合化疗也显著延长了PFS，促成美国食品药品监督管理局（FDA）批准及指南推荐。在人表皮生长因子受体2（HER2）阳性肿瘤中，（zanidatamab）联合化疗的ORR达86.4%，疾病控制率（DCR）达97%；（fulvestrant-palbociclib）在转移性三阳性乳腺癌中ORR为34.5%；（anbenitamab）及其他抗HER2双特异性抗体在乳腺癌和胃食管癌中的注册临床试验正在进行中。抗程序性死亡蛋白1（PD-1）×细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）双特异性抗体（cadonilimab）已获批用于宫颈癌和HER2阴性胃食管癌，可降低约35%的死亡风险。在晚期肝细胞癌（HCC）中，卡度尼利单抗联合仑伐替尼（lenvatinib）的ORR为35.5%–35.7%，中位OS达27.1个月（或未达到）；在初治NSCLC中，卡度尼利单抗联合安罗替尼（anlotinib）的ORR为51%–60%。这些研究结果表明，双特异性抗体与化疗、TKIs或免疫调节剂联用时，可克服耐药性并增强抗肿瘤活性，凸显了开展生物标志物驱动的临床试验及探索新型联合治疗伙伴的必要性（Bazhenova等，2024；Hendriks等，2023；Neijssen等，2021）。卡度尼利单抗联合治疗用于二线小细胞肺癌（SCLC）的初步数据尚未公布；同时，在局部晚期胃癌/胃食管结合部癌（G/GEJC）中，其联合新辅助FLOT方案的病理完全缓解率（pCR）达21.1%。恩沃利单抗（erfonrilimab，抗PD-L1×CTLA-4双抗）联合一线化疗，在非鳞癌和鳞癌NSCLC中的ORR为45.8%–57.6%，在三阴性乳腺癌（TNBC）中为44%，在HCC中为45.5%；目前其在胰腺癌和新辅助NSCLC中的III期临床试验正在招募患者。伊匹木单抗（ivonescimab，抗PD-1×血管内皮生长因子（VEGF）双抗）在初治PD-L1阳性NSCLC中的疗效优于帕博利珠单抗，ORR分别为50%和38.5%，中位PFS分别为11.1个月和5.8个月（HR 0.51），且在EGFR突变患者经TKIs治疗后也改善了疗效。BNT327（抗PD-L1×VEGF-A双抗）联合铂类化疗用于EGFR突变NSCLC时，ORR达60.9%（PD-L1高表达患者中为92.3%），中位应答时间为2.9个月。目前有大量双特异性免疫调节剂处于临床评估阶段，强调了生物标志物驱动的联合治疗策略及进一步临床试验的重要性（表1）（Chen等，2024；Jin等，2022；Wahafu等，2024；Wu等，2024；Xing等，2022）。 9 生产与监管前沿双特异性抗体（bsAbs）和双特异性抗体药物偶联物（bsADCs）的临床成功，推动了生物制造和监管科学的创新。这类复杂生物药在生产、质量控制和审批路径方面面临独特挑战，需要定制化策略以确保安全性、有效性和可扩展性。双特异性抗体通常需要精准工程化设计，以保证重链-轻链正确配对、结构稳定性和功能活性。“旋钮-孔洞”（knob-into-hole）、CrossMAb、双可变域免疫球蛋白（DVD-Ig）等技术已被开发用于减少错配并提高可生产性（Spiess等，2015）。基于中国仓鼠卵巢（CHO）细胞的高产表达系统、瞬时转染平台和无细胞合成技术正在持续优化，以支持规模化生产。多步纯化策略（如蛋白亲和层析结合离子交换层析和体积排阻层析）对于从聚集物和错误折叠产物中分离正确组装的双特异性抗体至关重要（Fawcett等，2024）。对于双特异性抗体药物偶联物，位点特异性偶联方法（如酶促偶联和工程化半胱氨酸残基）是维持载荷均一性和稳定性的关键。连接子化学的进展（包括对组织蛋白酶B或pH敏感的可切割连接子，以及不可切割的硫醚连接子）直接影响药代动力学和治疗指数（Zeng等，2024）。双特异性抗体的分析表征需要采用正交技术评估关键质量属性（CQAs）。质谱法、毛细管电泳和表面等离子体共振技术用于评估纯度、结合亲和力和结构完整性（Underwood等，2022）。在热、氧化和机械应力条件下的稳定性测试，对于确定保质期和储存参数至关重要。聚集倾向和免疫原性风险通过体外试验和计算机模拟平台进行评估（Guidi等，2025）。由于其新颖的作用机制和结构复杂性，双特异性抗体和双特异性抗体药物偶联物需接受严格的监管审查。美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）等机构已发布指导文件，明确了对临床前数据、生产控制和临床试验设计的要求（Agrawal等，2025）。突破性疗法认定、优先药物（PRIME）资格等加速审批通道，促进了具有潜力的双特异性抗体的快速研发。然而，上市后监测和真实世界证据收集对于长期安全性监测仍不可或缺（Hanaizi等，2023）。由人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）和世界卫生组织（WHO）牵头的全球协调工作，旨在标准化监管要求并促进国际可及性。目前正采用互认机制和联合审查程序，以简化各地区的审批流程（Organization，2023）。连续生产、人工智能驱动的工艺优化和数字孪生等新兴技术，有望变革双特异性抗体的生产模式。整合实时分析和自适应控制系统，可能提升批次一致性并降低成本（Saini等，2025）。监管科学正不断发展以适应新型抗体形式，包括三特异性抗体和多特异性抗体药物偶联物（ADCs）。早期科学咨询、适应性临床试验设计和基于平台的监管申报，将是应对未来创新的关键（Deshaies，2020）。10 当前成就：转化里程碑与临床验证过去十年是双特异性抗体（bsAbs）临床转化的关键转折点，使其从机制性原型转变为经验证的治疗平台（Bisio等，2024；Hushmandi等，2025）。截至2025年，全球已有超过19种双特异性抗体获得监管批准，最初主要用于血液系统恶性肿瘤，如今正日益扩展至实体瘤领域，其研发速度在生物制剂中实属罕见。这些批准不仅体现了分子设计的成功，也反映了临床管理策略的演进——使复杂的免疫治疗在真实世界场景中具备可行性。在血液系统恶性肿瘤中，艾可瑞妥单抗（epcoritamab）、格菲妥单抗（glofitamab）等CD3×CD20双特异性抗体重新定义了挽救治疗范式：艾可瑞妥单抗的皮下给药方式支持门诊治疗，同时在经多线治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者中实现了63%的总缓解率（ORR）和40%的完全缓解率（CR）（Bisio等，2024）；格菲妥单抗采用2:1型CD20×CD3结构，不仅取得了持久缓解，且与维泊妥珠单抗（polatuzumab vedotin）联用时展现出协同效应（Dickinson等，2022）。首个获批用于多发性骨髓瘤的BCMA×CD3双特异性抗体替拉妥珠单抗（teclistamab），即使在对三大类主要药物均耐药的患者中，也能引发深度且持久的缓解（Usmani等，2021），这表明药物工程化设计与逐步递增给药策略，已使T细胞重定向治疗兼具高效性和可控性。在实体瘤领域，双特异性抗体的成功虽更具选择性，但同样具有变革意义：替本妥昔单抗（tebentafusp）作为首个在实体瘤中显示总生存期（OS）获益的双特异性抗体，延长了转移性葡萄膜黑色素瘤患者的生存期（Nathan等，2021）；类似地，阿米万他单抗（amivantamab，EGFR×MET双抗）和扎尼达坦单抗（zanidatamab，双表位HER2双抗）验证了多表位靶向策略在克服癌基因异质性和治疗逃逸中的价值（Park等，2021；Yoon和Oh，2025）。除单药治疗外，联合治疗策略进一步扩大了双特异性抗体在各适应症中的疗效：双特异性抗体与检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或化疗联用，已产生协同抗肿瘤应答，例如阿米万他单抗联合拉泽替尼（lazertinib）治疗奥希替尼（osimertinib）耐药的非小细胞肺癌（NSCLC），以及卡度尼利单抗（cadonilimab，PD-1×CTLA-4双抗）用于宫颈癌、胃食管癌和肝细胞癌的治疗（Jabbour等，2023；Wu等，2024）。这些治疗方案凸显了双特异性抗体正从辅助治疗药物向核心免疫治疗药物转变的新兴角色。早期临床阶段的双特异性抗体药物偶联物（bsADCs）通过将双特异性靶向性与强效细胞毒性载荷相结合，进一步拓展了这一发展轨迹。双靶向HER2及EGFR/HER3的bsADCs已显示出增强的内化作用和肿瘤特异性杀伤能力，尽管临床数据仍处于初步阶段（High等，2024）。这些转化里程碑共同表明，工程创新、生物标志物驱动的精准医疗与临床适应性的整合，已推动双特异性抗体跻身肿瘤学前沿。以epcoritamab, glofitamab, teclistamab, tebentafusp, amivantamab, zanidatamab, ，cadonilimab为代表的当前一代药物，不仅证实了双特异性抗体的治疗潜力，也为下一代构建体奠定了临床和监管基础——下一代双特异性抗体将在人工智能指导下开发，并针对可生产性进行优化。 11 未来展望：人工智能驱动设计与下一代多特异性抗体从单特异性抗体到双特异性抗体（bsAbs）的演进，为新一代多特异性抗体的研发奠定了基础——这类抗体旨在克服抗原逃逸并提升治疗精准度。从双特异性向多特异性抗体形式的转变，有望通过同时靶向三个或更多表位或通路，突破抗原异质性和逃逸带来的局限（Keri等，2024）。多特异性构建体的工程化设计并非简单增加“结合臂”，而是打造集肿瘤靶向、免疫激活、共刺激信号传递及条件激活结构于一体的模块化实体（Amoozgar等，2025）。为降低毒性并提高特异性，目前正研究蛋白酶可切割“掩蔽”设计等策略，使效应功能仅在肿瘤微环境（TME）中选择性激活（Desnoyers等，2013）。此外，连接抗体药物偶联物（ADC）等载荷的多特异性分子正成为融合免疫重定向与细胞毒性递送的混合平台，基于人工智能（AI）的计算工具已应用于这类复杂结构的优化（Noriega和Wang，2025）。下一阶段的创新需要超越双重结合模式，迈向可编程、环境响应型系统，能够在肿瘤微环境内实现动态调控。未来研究应优先构建平衡分子复杂性与可生产性的框架，因为可扩展性和结构稳定性将决定转化成功与否。人工智能不仅是优化工具，更正成为多特异性治疗药物概念构思、设计和验证的战略驱动力。与此同时，人工智能和机器学习（ML）方法正逐步重塑抗体工程流程。当前面临的一项挑战是，如何基于结合亲和力、特异性等靶标依赖性特性对新设计的分子进行排序——这凸显了现有人工智能/机器学习系统往往难以在多个期望属性间可靠地优先排序候选分子（Buchanan等，2025）。为更精准预测多特异性抗体的制剂特性和生物物理行为，研究者正在开发制剂模式预测人工智能模型，以解决多特异性分子特有的稳定性、聚集倾向和可生产性等挑战（Mazurek等，2023）。人工智能在抗体药物偶联物工程中的整合进一步体现了这一趋势：深度学习（DL）正日益广泛地用于预测抗体药物偶联物的偶联位点、药代动力学和毒性，类似框架目前也在多特异性抗体形式中探索应用（Noriega和Wang，2025）。为克服这些局限，下一代人工智能平台必须将多目标学习与生物物理和功能数据集整合，实现治疗候选药物的全面优先排序。近期专为抗体设计定制的生成式建模创新展现出更大潜力：有研究者提出“自适应多专家扩散”框架，通过多个专家模块模拟B细胞亲和力成熟过程，同时优化平衡亲和力、稳定性和分子自避性，实现靶标特异性适配而非统一生成策略（Feng等，2025）；另一项进展是“关系感知等变图网络”（RAAD）模型，该模型通过动态模拟抗原-抗体相互作用并强化特异性约束，在不依赖抗原的情况下协同设计抗体序列和结构构象（Wu等，2024）。尽管如此，仍存在诸多障碍：多特异性抗体的公开训练数据集（尤其是整合了功能、结构和成药性注释的数据集）十分稀缺，限制了人工智能的泛化能力（Amoozgar等，2025）；许多设计方案尚未在生物系统中验证，导致计算机模拟性能与体内疗效之间存在差距；此外，许多深度模型的“黑箱”特性也引发了可解释性、可重复性和监管接受度等问题，尤其是对于拟进入临床研发的治疗候选药物（Buchanan等，2025；Rai，2020）。填补这一数据缺口对于确保人工智能驱动设计流程的泛化性和可重复性至关重要。除算法精进外，转化进展还将依赖于人工智能与实验反馈的整合：将强化学习（RL）融入闭环实验工作流程，可通过高通量表型筛选持续优化计算预测结果。这种方法能够构建全自动双特异性抗体工程平台，实现候选药物的优化与演进，弥合计算机模拟潜力与生物验证之间的差距（Noriega和Wang，2025）。同样重要的是开发可解释且符合监管要求的人工智能框架——当前深度模型的“黑箱”特性给透明度、可重复性和临床审批带来了挑战（Buchanan等，2025；Rai，2020）。先进人工智能、模块化蛋白工程与系统水平免疫学的融合，有望重新定义治疗性抗体的概念构思与开发模式。实现这一愿景需要计算科学家、结构生物学家和临床研究人员的跨学科合作。最终，算法智能与生物设计的整合不仅将拓展双特异性抗体的应用范围，更将开创新一代自适应、数据驱动的免疫治疗药物时代。 12 结论：迈向精准免疫治疗的新范式双特异性抗体（bsAbs）及其偶联物已从概念创新发展为临床验证的治疗平台，正重塑癌症免疫治疗格局。这类药物能够同时结合不同靶点、重编程免疫应答并契合精准医疗策略的独特优势，凸显了其在血液系统恶性肿瘤中已展现的变革性潜力，且该潜力正逐步拓展至实体瘤领域。尽管取得了这些进展，双特异性抗体的转化应用仍需在药效与安全性之间寻求精妙平衡。肿瘤穿透性、安全性、可生产性及监管协调相关挑战，仍是亟待突破的关键前沿。蛋白与连接子工程技术的进步、生物标志物驱动的患者分层以及人工智能（AI）引导的设计优化，正系统性地解决这些障碍。整合设计、构建、测试与学习的系统性迭代工作流程，结合预测模型工具，有望加速下一代双特异性及多特异性抗体结构的优化进程。通过蛋白工程革新、生物标志物指导的患者筛选及合理联合治疗策略等方面的进展攻克这些难题，对于充分释放双特异性抗体的治疗潜力至关重要。同样，双特异性抗体的未来成功将取决于其与更广泛治疗体系的整合——包括免疫检查点抑制剂、细胞疗法及靶向载荷偶联物——以实现协同且持久的治疗应答。最终，双特异性抗体和双特异性抗体药物偶联物（bsADCs）不仅将作为现有治疗手段的辅助药物，更将成为模块化、多功能的治疗制剂，有能力重新定义现代肿瘤学的治疗范式。在这一不断演进的领域中，双特异性抗体代表了精准免疫治疗的新范式：融合分子逻辑与计算智能，赋能适应性、个体化免疫干预方案的设计与开发。声明本资讯所发表文章仅为提供相关进展，不构成投资以及诊疗建议。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，将尽快处理。如该信息被用于了解资讯以外的目的，本公众号及作者不承担相关责任。往期推荐 1. 2025/2024 CSCO 指南合集，内附下载链接 2.全网独一份，2025EHA Poster全下载 3.【综述】2024 ADC landscape overview 4. 【重磅综述】：全球首个皮下CD20/CD3双抗艾可瑞妥单抗Epcoritamab获批盘点 5. 盘点：双抗获批概览—FDA加速批准Epcoritamab治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤 6. 2023 BLOOD综述丨CD20/CD3双特异性抗体概览 7. 【OncoImmunology】T 细胞衔接器在滤泡性淋巴瘤的治疗全景

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研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
黑色素瘤	加拿大	Immunocore Ireland Ltd.	2022-06-07
葡萄膜黑色素瘤	美国	Immunocore Ltd.	2022-01-25

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
不可切除的黑色素瘤	临床3期	美国	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	澳大利亚	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	奥地利	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	比利时	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	加拿大	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	法国	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	德国	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	意大利	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	波兰	Immunocore Ltd.	2022-12-19
不可切除的黑色素瘤	临床3期	西班牙	Immunocore Ltd.	2022-12-19

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02570308 (SITC2025)	临床2期	葡萄膜黑色素瘤 HLA-A*02:01+	117	Tebentafusp	糧膚憲艱醖繭積製鑰醖(蓋範夢簾選願鬱鑰鏇範) = 觸廠選製鹹廠範繭築艱遞齋築願憲製積衊廠餘 (製鹹壓淵顧繭艱夢艱選 ) 更多	积极	2025-11-05
NCT02570308 (SITC2025)	临床2期	葡萄膜黑色素瘤 HLA-A*02:01+	117	Tebentafusp (TCF low patients)	糧膚憲艱醖繭積製鑰醖(蓋範夢簾選願鬱鑰鏇範) = 鬱鹹顧鹹鏇網淵遞構積遞齋築願憲製積衊廠餘 (製鹹壓淵顧繭艱夢艱選 ) 更多	积极	2025-11-05
KIMMTRAK (ASCO2025)	N/A	葡萄膜黑色素瘤	171	KIMMTRAK	積艱餘鬱壓鏇夢壓衊膚(遞艱積築壓鹽顧鹹壓繭) = Cytokine release syndrome was the most commonly reported adverse event, with 39 cases (ROR: 21.28, 95% CI: 12.72-35.40) 蓋顧構窪糧簾衊糧膚簾 (餘範鑰窪艱繭顧範觸廠 ) 更多	积极	2025-05-30
NTR543 (ASCO2025)	临床3期	葡萄膜黑色素瘤一线 HLA-A*02:01	52	Tebentafusp	艱顧獵鹹鑰遞壓壓範鏇(觸憲鏇齋鏇遞膚醖鑰廠) = 醖膚築淵窪膚艱繭積觸願觸範獵繭獵鹹蓋餘窪 (鏇廠築醖廠壓簾窪蓋鏇 ) 更多	积极	2025-05-30
ESMO_IO2024 人工标引	N/A	葡萄膜黑色素瘤 HLA-A*0201 Positive	30	Tebentafusp	淵獵積觸簾鏇鹽夢鑰顧(構憲鏇膚鹽繭鏇夢選鏇) = Tebe with CLT was well-tolerated with a rate of grade ≥3 trAEs of 21% and no treatment discontinuation due to trAEs. 廠築衊壓淵築顧顧範齋 (網鑰夢鹽醖構廠願窪醖 )	积极	2024-12-12
ESMO_IO2024 人工标引	N/A	葡萄膜黑色素瘤 HLA-A*0201 Positive	30	Tebentafusp + Concurrent Local Therapy (CLT)		积极	2024-12-12
ESMO2024	N/A	葡萄膜黑色素瘤	-	Tebentafusp	製窪鏇鬱齋遞壓鹽鑰鹹(鑰膚繭願鑰夢構艱窪壓) = 築遞願醖醖製願選簾簾淵獵膚積選鏇網遞繭憲 (窪構糧鹹繭壓襯築鏇構 ) 更多	-	2024-09-14
NCT02570308 (ASCO2024) 人工标引	临床2期	葡萄膜黑色素瘤 GNA11 Mutation \| HLA-A*0201 Positive \| PLCB4 Mutation \| ... 更多	127	Tebentafusp	膚齋鹽獵鹹衊鹽襯觸繭(壓製襯製願繭膚窪鑰襯) = 鏇鹹獵鏇遞憲襯膚積壓繭糧選構鹹艱壓艱願觸 (齋簾醖膚範壓顧鏇鏇夢 ) 更多	积极	2024-05-24
ASCO2024	N/A	-	26	Tebentafusp-tebn	鬱醖鹹積齋觸繭鹹夢網(膚襯鬱範膚憲壓顧夢範) = 鏇餘淵膚鹹鏇鹽艱糧顧鹽窪網窪鹹憲選鏇積淵 (淵鹹觸蓋鹹選膚艱鑰鏇, 22 ~ 610) 更多	积极	2024-05-24
ESMO 12023 \| ESMO 22023 人工标引	N/A	葡萄膜黑色素瘤	36	Tebentafusp	襯簾鏇製壓醖膚鬱艱鏇(襯築壓襯齋膚獵鹹顧網) = 膚鹹齋構鏇壓醖衊獵簾齋衊獵遞網窪鏇窪積憲 (築觸蓋築襯鑰糧蓋窪廠 ) 更多	积极	2023-10-22
NCT03070392 (Study 202, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	葡萄膜黑色素瘤 HLA-A*02:01+	378	tebentafusp (prior tebe patients)	憲糧簾鏇鑰選鏇淵顧廠(鹹獵憲淵願遞繭夢遞襯) = In an analysis of survival from the start of any first subsequent therapy, prior tebe patients tended to have longer OS compared to prior IC patients, HR (95% CI) 0.75 (0.55, 1.04). This difference was also seen when restricting to patients who received subsequent CPI therapy, HR (95% CI) 0.72 (0.48, 1.09). 醖積鬱繭簾糧繭夢蓋艱 (簾艱積衊獵糧鹽壓鏇製 )	积极	2023-10-22
NCT03070392 (Study 202, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	葡萄膜黑色素瘤 HLA-A*02:01+	378	pembrolizumab, ipilimumab or dacarbazine (prior IC patients)		积极	2023-10-22
NCT03070392 (IMCgp100-202, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	葡萄膜黑色素瘤	60	Tebentafusp	夢積顧襯積糧願鏇襯製(鏇窪選網蓋蓋淵餘簾齋) = 簾選糧蓋廠鹹艱範襯顧膚淵顧鑰醖襯壓鑰憲蓋 (膚夢鑰顧顧壓鏇構糧膚 ) 更多	积极	2023-10-22
NCT03070392 (IMCgp100-202, ESMO 12023 \| ESMO 22023) 人工标引	临床3期	葡萄膜黑色素瘤	60	Tebentafusp (Pts with detectable ctDNA at baseline)	夢積顧襯積糧願鏇襯製(鏇窪選網蓋蓋淵餘簾齋) = 鑰廠製獵範構蓋淵鑰憲膚淵顧鑰醖襯壓鑰憲蓋 (膚夢鑰顧顧壓鏇構糧膚 ) 更多	积极	2023-10-22