Tebentafusp

8月开始，双抗产品交易就开始因引起瞩目！ 代表交易如下，当然这些交易目的各不相同，但总归算是一个交易~~。 8月9日，默沙东宣布与同润生物（Curon Biopharmaceutical）达成最终协议，通过其子公司以 7 亿美元现金预付款收购CD3xCD19双抗 CN201（I/II期临床）的全部全球权利。Curon 还将有资格获得与 CN201 的开发和监管审批相关的最高 6 亿美元里程碑付款。 7亿美元分子 CD3XCD19的竞争格局 8月6日，第一三共宣布，将以1.7亿美金首付款，与默沙东拓展合作，共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070（I/II期临床）。两者将共同推进MK-6070的临床及商业化，默沙东将拥有除日本以外的独占权，并且负责药品的生产和临床供应。 8月5日，嘉和生物宣布以数千万美元首付款，与TRC 2004公司订立许可协议以及股权协议，将CD20/CD3双特异性抗体GB261（I/II期临床）除大中华区（中国大陆、香港、澳门及台湾）外全球权益授权给TRC 2004。这个是换壳做BD出海的路子。 8月1日，宜明昂科将PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510（II期临床）以及下一代CTLA-4抗体IMM27M大中华区以外的权利授权给了Instil Bio，首付款和1000万美元，里程碑付款超过20亿美元。这个大概也是借船海外BD的路子 总额20亿，首付款1000万，宜明昂科与“迷你”公司Instil 达成两个产品授权合作 1、上市品种盘点；2、产品分类；3、市场；4、技术平台简介 1、上市品种 自2009年第一款双抗产品Catumaxomab上市，后撤市。 严格一点从2014年Amgen的双特异性抗体抗体药物Blinatumomab获批上市以来算起，截止2024年8月份，十年间，全球一共上市了16款双抗药物。 近三年上市了12个产品，其中2022年上市10款产品成为双抗产品的上市最丰收的一年。 罗氏共有四个产品占据首位，随后为安进、康方生物和强生各有两个上市产品。 2、产品分类 2.1 CD3 靶点组合肿瘤产品 下图为已上市产品结构，缺失的是Amgen在今年5月份刚获批的Tarlatamab(塔拉妥单抗)，采用的是Fc-Bite技术，对Amgen家独门BITE技术做了长效化优化（Blinatumomab+FC类似的样子） 特别说明一下：Tebentafusp 是一款TCR+AntiCD3抗体双抗产品； Catumaxomab(已经退市） 是一款大鼠和小鼠嵌合的双抗，也是后不见来者的独一份，该产品后来辗转来到国内，现在重新开展了III期临床研究。 2.2 非CD3组合肿瘤产品 下图中缺少康方生物今年刚上市的 Ivonescimab(结构同Cadonilimab） 2.3 非肿瘤产品 三个非肿瘤产品很有意思分别是：Emicizumab（F10;F9;血友病）、Faricimab（ANGPT2;VEGFA;眼底疾病）和Ozoralizumab（TNFα;Serum albumin，长效TNFα抗体），前两个产品已经是妥妥的重磅产品。 3、市场 下图为销售过亿美元产品销售额，其中Cadonilimab单位为人民币。 4、技术平台简介 简单介绍一下Genmab的DuoBody® platform，其他技术平台比较简单，大概看看看结构和名字也差不多就了解了，结构图在最后图片，有兴趣可以去文末知识星球看一下技术特点总结。 已上市的产品中4个技术采用了此技术平台：Talquetamab；Epcoritamab；Teclistamab；Amivantamab。 目前这个技术也是模仿KIH最成功的，国内有些企业也在追随改进这个技术。 该技术基于模仿IgG4在体内通过Fab-arm exchange (FAE)方式自发形成双特异性抗体）的过程，开发而来。IgG4把影响IgG4FAM过程中关键氨基酸引入IgG1，使得IgG1形成异源二聚体，技术上同Roch的KIH相似，不同之处在于CH3引入的突变位点不同。两种抗体的铰链区为天然的IgG1铰链区，CH3区域进行氨基酸突变，既要减弱同源二聚体的形成，又要保证形成稳定的双特异性抗体，不会进一步的FAE进行恢复成同源二聚体抗体。 核心是制作过程，比较繁琐，目的是解决轻重链错配的问题： 需要分别生产Fc突变的A和B两种抗体，随后将两种抗体（A、B）混合加入2-MEA（温和还原剂），使得A和B抗体还原为独立的重链和轻链，然后通过透析除去2-MEA，在除去2-MEA的过程中，环境逐渐氧化，两种抗体被再氧化。在再氧化过程中，由于CH3区域氨基酸突变导致重链之间非共价结合力的改变，使得A和B异源重链优先结合，从而形成双特异性抗体。（参考文献在知识星球有分享。）  欢迎大家进入知识星球，多多支持，凑够20个能转正就好。以后每周可以在里面分享一个靶点或一个产品，更多详细信息数据会在知识星球进行分享。双抗我们是专业的·~~ 我们团队也做了很多双抗领域的研究，过往断断续续分享过一些报告，课件；有需要咨询业务，欢迎交流 公众号有个实名群，有兴趣可以加一下，虽然都喜欢潜水，偶尔也会分享点报告资料 之前整理过一些双抗相关文章，又想去可以到合集里面去看看 https://mp.weixin.qq.com/mp/appmsgalbum?__biz=MzI5MDAyOTg3Ng==&action=getalbum&album_id=3477844430030192644#wechat_redirect

作价1.87亿元。 东北制药终于在2024年11月6日的公告中，披露了拟收购金额。 此前，东北制药于2024年年8月5日召开第九届董事会第二十九次会议，以同意11票的全票，审议通过了关于签署《股权收购框架协议》的议案。2024年8月6日，公司披露了《东北制药集团股份有限公司关于签署股权收购框架协议的公告》（公告编号：2024-047），拟收购北京鼎成肽源生物技术有限公司（以下简称“鼎成肽源”）70%的股权。 彼时鼎成肽源的两款产品即将进入临床阶段。而拟收购公告的一顿刺激猛如虎，东北制药的股价直接四连涨，市值逼近80亿元。相比8月5日的57亿元市值涨幅近40%。 11月6日，东北制药公告《关于签署<股权收购协议>的议案》再获公司董事会全票通过。东北制药与张嵘签署协议，以自有资金形式现金购买转让方持有的北京鼎成肽源生物技术有限公司70%的股权，双方确定本次股权收购价款为人民币186755022.22元，作价1.87亿元。 作为“四大老牌制药企业”之一的东北制药从原料药起步，后续逐步覆盖传统制剂生产，但多年来并无进军创新药的计划，这次不出手而已，一出手则直接开发TCR-T。另一个令人惊讶的点在于，长期以来，东北制药研发费用不到1%，而此次冯晓则表示，如果本次收购成功完成，将安排充足的科研和转化经费，且“上不封顶”。 鼎成肽源成立于2014年，主要从事细胞治疗，目前进度最靠前的两款产品即将进入临床，涉及近期大火的TCR-T疗法。据东北制药副总经理、首席科学家冯晓曾对外透露：鼎成肽源的实控人拒绝过一些知名机构的收购。 01. 弯道上争夺国内首款 鼎成肽源成立于2014年，是一家专注于实体肿瘤细胞治疗产品的开发及转化的研发型企业，其自主搭建的TCR技术平台，围绕如何正确选定靶点、精准靶向、系统评价以及释放T细胞的潜力建立了6大子平台，从靶点发现、序列发现、序列评价、工艺开发、功能增强到TCR蛋白药平台形成闭环。 TCR-T（T cell receptor T）是一种基于人体T细胞的免疫治疗技术，使用从癌症患者中获取的T细胞，通过转入能特异性识别肿瘤抗原的TCR基因，使T细胞具备识别和攻击肿瘤细胞 的能力，经过体外培养最终回输到患者体内以治疗癌症。 而TCR蛋白药是一种新型的生物大分子药物，与TCR-T不同，它并不需要使用患者的自身T细胞。目前，TCR蛋白药主要是将T细胞受体（TCR）和CD3抗体融合来激活患者体内的T细胞攻击肿瘤细胞。这些双特异性分子能够识别肿瘤表面的pMHC 分子，并通过CD3抗体将T细胞与肿瘤细胞连接在一起，以诱导T细胞攻击肿瘤细胞。 根据鼎成肽源官网，其自主建立的序列发现平台——Find the ideal receptor for solid tumor treatment（FIRST）平台，目前技术已迭代到3.0版本，并发掘出一些同行业公司无法得到的TCR序列，在全球专利数据库和已发表的学术论文中均未有任何相关报道。此外，在有同行业公司布局的靶点上，鼎成肽源基于FIRST 3.0平台开发的同靶点的天成到“人无我有，人有我优”。 2024年8月8日，根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，鼎成肽源DCTY1102注射液获得国家药监局临床试验默示许可。DCTY1102注射液为国际上首款靶向HLA-A*11:01基因型、KRAS G12D突变的TCR-T细胞治疗产品，适应症为晚期胰腺癌、结直肠癌等恶性实体肿瘤。此产品获批IND是鼎成肽源的里程碑事件。HLA-A*11:01为中国人群中表型频率最高的HLA，占比21%。KRAS是胰腺癌最关键的核心驱动基因之一，90%左右的胰腺癌患者都能检测到KRAS突变。其中KRAS G12D突变是最常见的突变类型，发生率超过40%。 同一时间段，海外有FDA批准药公司Adaptimmune的Tecelra上市，用于治疗既往接受化疗的成人不可切除或转移性滑膜肉瘤。Tecelra的商业化定价为72.7万美元（约合人民币522万元），一举刷新全球最贵“细胞疗法”纪录。国内，TCR-T细胞免疫治疗的头部企业香雪制药是TCR-T细胞治疗新药TAEST16001注射液纳入突破性治疗品种，且已在广州中山大学肿瘤防治中心和北京大学肿瘤医院完成I期临床试验和II期临床试验第一阶段的研究工作，是国内进度最快的产品之一。 而更早之前的2022年，Kimmtrak的获批已成就了多个“第一”，成为具有里程碑意义的重大突破：第一个获得FDA批准的TCR-T疗法，第一个获批FDA监管批准的治疗实体瘤的双特异性T细胞接合器，第一个也是目前唯一获得FDA批准治疗不可切除性或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。 而据东北制药公告，鼎成肽源DCTY1102注射液有望成为全球第二款，国内第一款进入I期临床研究的靶向KRAS G12D的TCR-T细胞药物，且法优势在于其可以识别由MHC呈递的细胞内抗原，在实体瘤上能发挥疗效。只是，要以此为起点开始完成弯道超车，不仅要面对HLA限制性、TCR-T归巢受限、T细胞在体内的持久性等TCR-T疗法老生常谈的挑战；而要进一步实现商业化目标，DCTY1102注射液还需要在临床效果方面拿出更亮眼的数据。 02. 从“国企猎手”到第二次并购 8月TCR-T疗法的火热反应到了资本市场上，国内药企也被点燃，东北制药在8月5日就召开拟收购同样研究的TCR-T疗法的鼎成肽源的会议，称得上是趁热打铁。 作为四大老牌医药企业之一的东北制药于1996年在深交所上市。公司产品包括维生素类、抗感染类、生殖系统和性激素类、神经系统类、抗艾滋病类、消化道类、麻精及含麻系列类、其他普药类、体外诊断试剂类、大健康领域等十大系列。截至2023年末，公司共取得了354个药品批文，其中241个品规属于国家医保品种；120个品规属于国家基本药物品种。 老牌药企随着国家集采纵深推进，仿制药一致性评价的全面开展，以及新冠流行等多方影响，原料药和仿制药卷得厉害，东北制药的发展面临冲击和挑战。 2018年，方大集团入股东北制药，东北制药的实控人就由沈阳市国资委变成了方威，因其擅长资本运作，被称为“国企猎手”，他以低价接盘传统资产，然后通过精简成本等方式，盘活公司业绩后退出。2018年到2021年间，方威通过方大集团、方大钢铁陆续以现金购买非公开发行股份、集中竞价交易、受让股权、要约收购等方式成为了东北制药的实际控制人，掌控着约55%的股份。 此后，东北制药变得“不一样了”，开始加大在创新药和高技术门槛仿制药方面的力度，以在中枢神经、肿瘤、自身免疫、代谢和内分泌等疾病领域形成有竞争力的梯度产品线，形成创新药引领、仿制药跟进的“双创新”驱动格局。 证据之一便是东北制药在2022年9月引进美国公司MedAbome临床前抗体药物管线，并签署合作协议，基于MAb11-22.1抗体合作开发ADC药物和CAR-T细胞治疗产品。协议还约定，由美国药企帮助东北制药建设ADC平台和CAR-T细胞治疗技术平台。上述交易首付款为600万美元及600万人民币；后续达成条件后再支付700万美元及700万元人民币里程碑付款；以及未来项目新药的净销售额提成。 两年后，东北制药再度出手买下鼎成肽源70%的股权。值得一提的是，纵然创新药赛道体感偏冷，但MedAbome和鼎成肽源所处的细胞药和ADC赛道依旧火热，从2024年的BD交易中就可见一斑。 03. 谋变时代，双向奔赴 东北制药面临的挑战并未减少。 首先，公司控股股东与管理团队对创新药的巨额投入须有心理准备。东北制药以当前的财务状况并不理想，而这种以并购开启的转型模式很难不令人想到恒瑞。而强如恒瑞，以仿制药的现金流养创新药的巨额研发投入，也经历了漫长而辛苦的过程。 仿制药与创新药的打法也不同。药物最核心的评价标准还是临床需求与临床价值，要取得临床优势，核心在于通过引进、吸收后的再创新能力以及形成真正的创新型技术平台，同时要具备高效开发、快速迭代的能力。 而ADC及CAR-T等生物创新药所需要的资金投入大、研发周期长且风险高，对于技术平台和人才均有较高要求，进一步加大自研的难度。在生物创新药领域愈发激烈的同质化竞争环境下（如靶点同质化），对于技术和产品原创性以及差异化竞争的要求也越来越高。 创新药企鼎成肽源也面临压力。 相关财务数据显示，2023年以及2024年上半年，鼎成肽源实现营业收入分别为10.33万元、15.39万元，对应实现的净利润分别约为-1.27亿元、-5335.39万元，而根据东北制药收购股份与价格估算，鼎成肽源整体估值约为2.66亿。在这样的情况下，要继续潜力靶点研发，烧钱难以避免，但融资也成挑战。 相比之下，并购成为一种更具可操作性的选择。 即便东北制药当前的处境算不上宽裕，但老牌企业自有长期积淀。首先是政策优势，作为辽宁省第一大制药企业，更有望得到当地的政府扶持、财政补贴，除此之外，在税收、金融、研发、药品申报等方面皆有相应的政策支持，这些资源的争取对普通民营企业来说门槛更高。二是产品优势，传统医药企业在过去积累下了大量的产品，不排除个别企业有上千个产品储备，拥有庞大的产品资源群，前瞻性的选品眼光也有望激活这些潜力候选药品。三是渠道优势，作为曾经国有资本下的企业，铺就了成熟的销售渠道，在商业化落地方面阻力更小。 更重要的是，ADC和细胞疗法均是有庞大想象空间的赛道，而东北制药的收购也没有到“豪掷千金”或是“买买买不停”的程度，只是谋变已经开启，岂有停下脚步一说。而市场也在拭目以待，东北制药真正借助在大热领域的研发创新，实现仿创两手抓的那一刻。 免责声明： 文章内容仅供参考，不构成投资建议。投资者据此操作，风险自担, 关于对文中陈述、观点判断保持中立，不对所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示或暗示的保证。请读者仅作参考，并请自行承担全部责任。本公众号发布的各类文章重在分享，如有侵权请联系我们，我们将会删除。 联系我们 ABC 2025 展位火热预定中！ 扫码立即咨询 电话：13816031174 （同微信） 赞助形式包括但不仅限于演讲席位、会场展位、会刊彩页、晚宴赞助、会议用品宣传等。 点击此处“阅读全文”咨询更多精彩