【Cell子刊】中国药科大学等发现肿瘤内源性Hippo信号转导调控最新机制

2024-03-28

免疫疗法

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Rainbow 导读：主要组织相容性复合体I类（MHC I类）介导的肿瘤抗原加工和呈递（APP）途径对于募集和激活细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CD8+CTLs）至关重要。然而，许多癌症中这一途径经常失调，从而导致免疫治疗失败。 3月23日，中国药科大学王中原、钱民先和深圳大学吕德生共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“Hippo-signaling-controlled MHC class I antigen processing and presentation pathway potentiates antitumor immunity”的研究论文，研究结果表明， YAP作为细胞表面MHC I类相关通路的癌细胞内在调节因子影响CD8+CTL介导的抗肿瘤作用，这意味着YAP的药物抑制可能使一部分患者的肿瘤对ICB治疗敏感。研究结果为YAP抑制剂和ICB疗法联合用于癌症治疗提供了理论依据。 https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00331-0 研究背景 01 免疫检查点阻断（ICB）在临床研究中彻底改变了癌症治疗。然而，对不同肿瘤类型的反应各有不同，只有少数患者会从ICB中受益。对异质性反应的肿瘤内在机制的全面分析应为提高ICB疗效提供机会。已经确定了多种机制，包括肿瘤内浸润和免疫细胞的激活程度，尤其是与ICB成功呈正相关的细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CD8+CTLs）。CD8+CTLs通过T细胞受体（TCR）与新抗原的直接结合，以主要组织相容性复合体I类（MHC I类）抗原加工和呈递（APP）依赖性方式特异性识别肿瘤细胞。反过来，肿瘤细胞可以通过基因组突变或表观遗传和/或转录沉默抑制MHC I类APP基因的表达来逃避CD8+CTLs的杀伤。因此，提高肿瘤MHC I类APP基因的水平是促进ICB的有效策略。研究发现 02 在本研究中，肿瘤内源Hippo通路的激活与小鼠肿瘤和患者中MHC I类APP基因的表达以及CD8+CTL的丰度呈正相关。阻断Hippo通路效应子Yes相关蛋白/转录增强关联结构域（YAP/TEAD）能够有效提高抗肿瘤免疫。机制上，YAP/TEAD复合物与核小体重塑和去乙酰酶复合物合作抑制NLRC5转录。YAP/TEAD耗竭或药理学抑制上调NLRC5，可以增加MHC I类APP基因的表达，并增强CD8+CTL介导的癌细胞杀伤作用。研究结果表明，依赖于NLRC5的YAP具有关键的肿瘤促进功能，以损害MHC I类APP通路，并为抑制癌症免疫治疗中的YAP活性提供了理论依据。研究结论 03 综上所述，研究结果表明， YAP作为细胞表面MHC I类相关通路的癌细胞内在调节因子影响CD8+CTL介导的抗肿瘤作用，这意味着YAP的药物抑制可能使一部分患者的肿瘤对ICB治疗敏感。研究结果为YAP抑制剂和ICB疗法联合用于癌症治疗提供了理论依据。参考资料： https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00331-0 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 上海｜06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办，学科交叉，共同推肿瘤瘤研究与诊治多模态！ 🕓 北京｜09月20日-21日 ▶ 第五届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会欢迎您的参与！点击对应文字查看详情

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