China Pharmaceutical University

去年看着《我爱你》电影中，梁家辉强忍泪水给身患“阿尔茨海默症”的叶童喂饭时，我们只顾着感动，却何曾想过我们的未来，会不会是相同。 也许，电影中讲述的“阿尔茨海默症”远比我们想象中的近。 据世界卫生组织报告显示，中国60岁及以上老年人口比例预计将从2010年的12.4%增长到2040年的28%，老年人口数量将从1.68亿增长到4.02亿。 而随着全球老年化的加速，阿尔茨海默病这一神经退行性疾病正在成为中国老年患者的最大威胁，根据《柳叶刀》最新报告，预计到2050年，全球痴呆症人数将翻2倍，相比于2019年的5700万痴呆症患者，这一数字将增加到1.53亿。 面对如此庞大的患者群体和日益沉重的疾病负担，避免电影中的悲惨故事持续发生，研发出能有效治疗AD的药物成为全球人民的重点关注。 01 困难：基于疾病流派的治疗格局 所谓阿尔茨海默病(AD)，是一种起病隐匿的以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变，其广泛流行给社会带来极大的社会负担，长期以来，AD都被认为是一种不治之症。 多年以来，其确切发病原因仍未完全探究清楚，但基于多年的疾病研究，对于其发病机制目前存在6种主要的疾病假说，分别是Aβ假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍氧化应激假说。 数据来源：公开数据整理 而在上述系列疾病假说之上，也就构建了如今临床上对AD治疗的主要格局： 传统治疗方面，临床上应用的主要是FDA早期批注的系列AD治疗药物，主要为胆碱能假说与神经递质类药物，只能用于临时改善症状，根本上却不能改变疾病病程，代表产品为多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚等。 创新疗法方面，近年来FDA获批的AD新药都是从更新的疾病假说机制入手（Aβ假说与tau蛋白假说），试图改变引起症状的脑内变化，去除脑内淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ），减轻早期AD患者的认知功能损害和日常功能损害，虽仍不能实现治愈，但疾病进展方面有了较明显的进步。代表疗法有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三者。 但同时，无论是传统治疗还是创新治疗，其在临床上的局限性却已经存在，据《中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》显示，尽管91.36%受访患者感受到治疗带来的益处，但主动停药的问题普遍存在，用药超过1年的比例仅占65.03%。 整体来说，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点是价格昂贵（64.87%）、疗效不佳（63.79%）、副作用较多（34.74%）。这就说明，至少我国领域患者的治疗规范性存在明显不足，临床上迫切需要一系列解决上述痛点的创新药。 但事实证明，AD创新药的研发并没有想象中那么容易。 02 现实：MNC纷纷折戟于阿尔茨海默症 据美国国立卫生研究院（NIH）的官网信息披露，其实从2015年开始NIH对AD的资助费用就已经在急剧增加。从2015年到2023年，NIH对AD方面的经费投入占比从1.94%增加到7.12%，绝对金额上增加了近6倍。 NIH对各类疾病研究的投入经费 图片来源：阿尔茨海默病及相关病杂志（公众号） 而在另一项研究数据中，美国药物生产与研发协会表示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超300种，失败率超99%。绝大多数药企布局的AD新药都纷纷折戟，MNC正是主力军之一。 回顾过去10余年，全球性制药企业中没有一家公司不曾向阿尔茨海默病发起过挑战，不过他们中的绝大多数都以失败告终。 >>2012年，强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumabIII期临床试验失败； >>2014年，罗氏宣告gantenerumab的III期临床试验失败； >>2016年，礼来宣告III期临床药物Solanezumab没有达到主要临床终点； >>2017年，默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。 >>2018年，强生宣布其终止了BACE抑制剂atabecestat II/III期临床试验。 其中，以罗氏的gantenerumab为例，从2010年开始临床试验，到2014年宣布试验失败，到2017年再启临床试验，再到2020年再次宣布失败，最后2021年6月最终宣布可以改善一部分阿尔茨海默病患者病情，过程中可谓艰难坎坷不断。 03 趋势：Aβ假说与tau蛋白假说为主导 随着近年来，多种新机制与新靶点药物进入临床试验，针对Aβ、Tau和炎症免疫类药物成为目前AD新药研发进展较快的靶点。 但由于科研界对于AD的发病机制不太清晰，这也导致β淀粉样蛋白假说与Tau蛋白假说两者在新药研究领域争吵不断。 近年随着全球各大药企围绕“β淀粉样蛋白假说”的开发失败案例越来越多，继而导致tau蛋白的药物研发反而逐渐增多，同时越来越多证据表明，tau蛋白病理与AD认知功能下降的关系比Aβ更密切，这使得长期被忽视的tau蛋白假说重新活跃了起来。 在Aβ单抗方面，作为一直以来全球制药企业集中发力的地方，多家医药领域巨头的Aβ单抗进入了临床试验阶段，但其中绝大多数疗法在Ⅲ期临床试验中未能显示出良好治疗效果，仅有ADucanumab、Lecanemab与Donanemab三款成功突围。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 有关人士分析，尽管同为Aβ单抗，但众多疗法之间优先结合的Aβ形式却存在不同，临床表现较好的三款单抗与Aβ单体结合偏弱，与相对分子质量更大的纤维和斑块结合更好，这或许是其临床表现优异的原因之一。 但尽管如此，科学界对于Aβ单抗的探索仍处于初级阶段，获批上市的Aβ单抗也存在不小的问题，未来随着技术与认知的进步，或许还能诞生更多优势疗法。 在抗Tau蛋白免疫疗法上，其临床进度较Aβ单抗稍有落后，多数疗法集中于临床II期，虽然目前失败案例较少，但作为AD临床药物研发中最受关注且最有潜力的方向，或许真正的困难还将在后面。 图片来源：《阿尔茨海默病药物研发最新进展》-中国药科大学学报 从类别上看，现阶段的抗Tau蛋白免疫疗法主要分为主动免疫与被动免疫两类，前者主要代表有ACI-35与AADvac-1，均为疫苗品类，目前在临床阶段均展现出良好的安全性和耐受性，未来可期；被动免疫相较前者，在安全性方面优势更大，其研究方向也更为热点，但目前领域内疗法推进较慢，部分直接抑制病理性Tau蛋白形成的相关临床研究大都以失败告终，推进较快的代表疗法有JNJ-63733657与UCB0107。 04 希望：12款新药国内进入临床 鉴于中国较大人口基数，且老年化水平日益增长，国内已毫无疑问是未来全球最大的AD潜在市场，越来越多AD在研新药管线选择在中国持续推进临床，目前除了已获批上市的AD药物外，初步统计有12款阿尔茨海默病在研新药正在中国开展临床研究，有望及早惠及国内病患群体。 表1 部分国内临床阶段的AD新药 数据来源：药智数据 目前，中国AD适应症临床阶段为III期的新药共有4款，其分别为长春华洋的琥珀八氢氨吖啶、礼来制药的remternetug、诺和诺德的司美格鲁肽、BMS与Karuna的KarXT。其中除司美格鲁肽外，其余三款药物知名度虽不大，但其对AD的临床却不可忽视。 Remternetug，作为礼来除donanemab之外的另一款在研β-淀粉样蛋白的免疫疗法药物新药，其靶点同样是N3pG的淀粉样蛋白亚型，目前正在中国开展3期临床，预计2025年3月完成研究，以评估其对早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者的安全性和有效性。 以目前披露的数据来看，其作为Aβ第二代免疫疗法，其不仅采用了不同的给药途径（静脉注射和皮下注射），试图寻找如胰岛素笔那样实用便捷的用药方式。更关键的是，其初步临床数据显示，其相较多纳单抗在清除β-淀粉样蛋白方面表现更加优秀，仅6个月治疗，41名受试者中有75%的人大脑中β-淀粉样蛋白被清除（多纳单抗需要18个月达到72%的清除率）。 琥珀八氢氨吖啶，作为一款AD传统机制疗法，属于胆碱酯酶抑制剂，但不同于传统治疗药物多奈哌齐，其是一种双重胆碱酯酶抑制剂，不仅抑制乙酰胆碱酯酶，还抑制丁酰胆碱酯酶。这使得它在治疗效果上优于一般的AChE抑制剂。并且其不良事件的发生率低于多奈哌齐，副作用也相对较少，一旦其成功获批，很大程度上将改变现有AD的整体治疗格局。 KarXT，作为Karuna开发的一款口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂，目前其关于治疗“阿尔茨海默病相关的精神行为”的国际多中心（含中国）3期临床研究正在开展，其主要目的是根据神经精神问卷-临床医生等级评定量表（NPI-C）中的幻觉和妄想评分，评价KarXT相较于安慰剂治疗阿尔茨海默病相关的精神行为症状受试者的有效性。 当然，除了上述在中国推进III期临床的创新疗法外，也有不少处于临床I、II期的创新疗法值得关注，比如恒瑞医药的Aβ单抗SHR-1707、卓凯生物的50561片、博芮健制药的BrAD-R13、康诺亚的CM-383等等。 05 结语 很明显，随着全球老年化加剧，就算明知阿尔茨海默病大概率将成为未来新药市场的主要方向之一，但受限于科学界对其研究的不足，就算全球制药企业争相布局，也很难从根本上快速满足AD患者的临床需求。 新药研发折戟或许并不一定是过去式，现在与未来的AD新药或许也仍难改其最终结果。虽道阻且长，但新药研发的最终使命不可弃，唯有不断克服困难，才能寻求到新的突破。 正如修仙小说中那句“修炼之路，本就逆天而行，在诸天万劫下寻求一线生机，超脱天地，若是畏惧劫难，如何能成道”。 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

7月20日至22日，第十六届中国医药战略大会暨中国生物医药产教融合共同体成立大会在南京举行。大会由中国药科大学、中国医药工业信息中心联合主办。南京市市委书记韩立明，中国药学会理事长孙咸泽，中国药科大学党委书记金能明、校长郝海平，两院院士张礼和、王广基、王军志等出席开幕式。中科计算西部研究院研究员赵宇受邀参加，并在“AI+药物研发创新生态论坛”上发表主题演讲。 赵宇在《以计算医学实施的虚拟临床试验》的主题演讲中提到，计算医学经过这些年到发展，政府和行业主管部门已有共识：虚拟临床试验是解决药物死亡之谷的核心技术路线。在他看来，未来的临床试验可能会部分依赖于虚拟病人的信息，使用更小的样本量来验证药物的疗效。 中国医药战略大会以打造健康产业“政产学研医用金”全新融合生态为特色，是业内最具风向标意义的大会。中国生物医药产教融合共同体是中国药科大学在国家相关部委指导支持下，联合全国药学头部院校、科研院所、研究型医院、国家实验室、创新型企业发起成立的科研机构，旨在深入推进产教融合、科教融汇，深化院校与产业、城市发展的融合，努力实现更多原创性突破，研发生产更多适合中国人生命基因和身体素质特点的中国药。

▲8月15-16日苏州 2024生物医药创新者峰会 扫码报名  注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。 【原料药情报局】获悉：近日，关于浙江恒康药业股份有限公司年产60吨非诺贝特及40吨亚磷酰胺单体等原料药和生物医药中间体生产项目在相关网站审批公示。 项目基本情况 企业名称：浙江恒康药业股份有限公司 建设地址：三门县浦坝港镇承恩路11号地块 项目名称：年产60吨非诺贝特及40吨亚磷酰胺单体等原料药和生物医药中间体生产项目 投资概况：项目总投资人民币9960.53万元 建设性质：技改 项目用地：利用现有厂区 建设规模：精制项目（年产600吨美拉沙嗪、10吨类肝素、17.5吨三磷酸腺苷钠盐/tris盐、17.5吨胞苷三磷酸钠盐/tris盐、26.6吨鸟苷三磷酸钠盐/tris盐、11.6吨尿苷三磷酸钠盐/tris盐、11.6吨假尿苷三磷酸钠盐/tris盐、6吨N1-甲基假尿苷三磷酸甲基钠盐/tris盐、0.02吨丁二磺酸腺苷蛋氨酸、1.2吨帽类似物B、3吨5-甲基胞苷三磷酸钠盐/tris盐）；合成+精制项目（年产2吨艾普拉唑/艾普拉唑钠、2吨帽类似物A、40吨亚磷酰胺单体、3吨沙格列汀、60吨非诺贝特、1吨艾曲波帕、2吨盐酸艾司洛尔、20吨富马酸伏诺拉生、20吨米拉贝隆） 本项目产品情况 技改后全厂项目情况 浙江恒康药业股份有限公司成立于2004年，是一家涵盖药品前端研发到规模化生产到全球营销的医药企业。公司专注于高端活性药物成分的研发、生产及销售，致力于为客户提供高品质的医药产品和专业服务。 版权声明：本文转自原料药情报局，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 8月15日  C馆C101  FDA对新兴医疗产品的监管 策划人：杜新，埃格林，副总裁；FDA协会秘书长 联合主办：FDA专家协会 会议日程 09:00-09:05 致辞 李  宁｜上海君实生物，首席执行官；FDA专家协会会长 09:05-09:20 新兴医疗产品的概述 杜  新｜埃格林医药，联合创始人&CEO 09:20-09:45 新兴医疗产品的发展趋势和监管挑战 陆金华｜星尘生物，CSO 09:45-10:10 CGT 产品临床试验的注意要点 李长青｜埃格林医药，联合创始人&CMO 10:10-10:35 CGT产品的临床药理学考量 杨   劲｜中国药科大学，教授 10:35-11:00 新兴医疗产品的GMP合规考量 孙志刚｜绿叶制药集团，高级副总裁 11:00-12:00 小组讨论：新兴医疗产品的国际化 12:00-13:30 午餐 13:30-13:55 小核酸药物的开发与监管考量 杨永胜｜海昶生物，高级副总裁&核酸创新研究院院长 13:55-14:20 FDA对溶瘤病毒产品的的监管 张   静｜武汉朗来科技，首席医学官 14:20-14:45 首个DMD基因疗法的FDA审评审批争议-案例研究 王亚宁｜武汉朗来科技，首席医学官 14:45-15:10 FDA对人工智能相关药品研发的监管概况 15:10-15:35 FDA对人工智能在药物器械的监管及案例分析 胡云富｜泛生子，首席医疗官 15:35-16:00 中国药企和新兴产品进入美国的商务，法务，和药政考量 陈少羽｜泛生子，美国安诺波特律师事务所驻上海代表处，管理合伙人 16:00-16:45 小组讨论：新兴医疗产品监管的进一步深化    FDA如何更新其监管框架以适应核酸和基因编辑技术     FDA对于核酸和基因编辑产品临床试验设计的新指导     FDA关于核酸和基因编辑产品生产变更的监管要求     FDA如何平衡创新与安全     FDA与其他政府机构在基因治疗监管方面的合作 扫码报名参会 【关于药融圈】 药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。