罕见病基因治疗产品临床试验如何开展？CDE发布征求意见稿
2023-09-17
基因疗法临床申请申请上市
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来源: 医药观澜
一、起草背景和目的
近年来，随着医药行业对罕见病药物研发热情不断增加，CDE收到多个罕见病基因治疗产品的沟通交流和临床试验申请。目前CDE尚无针对基因治疗产品在罕见病领域的指导原则出台，为指导和规范罕见病基因治疗产品的临床试验设计，起草《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则》。
本指导原则结合罕见病特征、基因治疗产品特征，对罕见病基因治疗产品的临床研发提出建议，为基因治疗产品开展罕见病临床试验提供参考。
本指导原则的主要内容分为四个部分，分别是：概述、一般考虑、临床试验设计要点、风险管理。
二、一般考虑
针对拟申请适应症开展临床调研和罕见病疾病自然史研究是不可或缺的。通过研究了解该罕见病的发病率/患病率、诊断方法及其准确率、疾病症状/特征、主要发病人群以及治疗现状、疾病预后等，获得相对充分的疾病临床数据。罕见病临床现状可通过疾病自然史研究、患者登记平台、临床工作人员调研等方式获得。
尽可能在研发早期确认相关生物标志物，并充分利用目标适应症已公开的罕见病（或相关疾病）的研究结果。一些生物标志物或临床终点与罕见病的病理生理学密切相关，例如关键生物合成途径中缺失的代谢产物，在这种情况下，生物标志物的变化可用于指导剂量选择，有时可提示基因治疗产品的活性。
三、临床试验设计要点
在用于治疗罕见病的基因治疗产品的临床研发过程中，建议考虑下列关键因素。
1、受试者
罕见病临床试验的受试人群的选择应基于已有的非临床和临床数据，选择合适的研究人群。申请人应考虑拟入选的受试人群是否适合证明产品的有效性与安全性。临床试验入选疾病不同严重程度的受试者时，需要综合考虑患者的获益风险比，以及入选该疾病严重程度的患者是否有利于发现产品的不良反应。
对于重度或晚期罕见病受试者，其罕见病本身的临床表现可能与基因治疗产品导致的不良反应相混淆。处于疾病更早期的受试者可能从治疗中获益更多，但是疾病更晚期的受试者的临床需求更强烈。申请人可根据基因治疗产品自身特点选择合适的人群，并建议在产品研发早期首先选择更优获益风险比的人群开展临床试验。
一般情况下开展临床试验首先选择成人受试者，但是大多数罕见病在较小年龄段即确诊，因此儿童入组罕见病基因治疗产品临床试验时需考虑伦理和监管等因素。申请人如计划首先在儿童受试者中开展首次人体试验，应明确立题依据，充分评估安全性风险。
2、研究设计
基因治疗产品治疗罕见病的临床试验中，由于罕见病病例数少，符合入组标准的患者数量有限，可能无法在各期临床试验中分别纳入不同的受试者。因此，建议在整个临床试验阶段充分收集每例受试者的相关数据，包括不良事件、疗效结局、生物标志物等。这些数据可能对后续研究的设计，例如研究人群和终点的选择，具有重要意义。
除了考虑受试者、研究设计，该部分内容还详细介绍了给药方案、有效性评价、安全性评价、统计假设、免疫原性研究、药代动力学研究和药效学研究、合并用药等临床试验设计要点。
四、风险管理
基因治疗产品治疗罕见病的风险管理应贯穿产品的全生命周期，结合基因治疗产品作用机制、给药途径、非临床安全性信息和同类产品已知安全性信息，制定详细的风险管理措施并严格执行。该部分内容包括了基因治疗产品治疗罕见病风险管理的总体考虑、在儿童中开展罕见病基因治疗风险的考虑、从临床试验设计角度考虑。
参考资料：[1]关于公开征求《罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》意见的通知. Retrieved Sep 12，2023, From https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/588796dc6f1dc65265e31728f6c451e4
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