天使综合征是一种严重的神经发育障碍,是由于患者来自母体的UBE3A等位基因功能丧失或突变引起。据估计,全球每2.1万人中就有1人患有此病。患者在儿童早期表现为严重的智力缺陷,平衡与运动障碍,并伴有癫痫发作和共济失调,患者的发育多停留在4-6岁阶段。AS患者有正常的寿命,但其生活需完全依赖护理人员。虽然天使综合征患者的部分症状可以通过现有药物改善,但目前仍无获批疗法可以改变疾病进程。 HALOS试验是一项全球、开放标签试验,共纳入了51名AS患者,患者年龄在2至50岁之间。这次所公布的结果来自试验6个月时,MAD部分最后一个时间点的数据。结果显示,在所有年龄和基因型的患者中都观察到ION582治疗一致地改善患者的关键功能。在试验第4个月时,由临床医生所评估的Bayley-4认知评估分数显示,患者的沟通、认知和运动功能的改善超过了天使综合征自然史研究(NHS)中的患者。
而通过患者父母报告的Vineland-3评分和观察者报告的沟通能力(ORCA)指标中,也都观察到患者在关键功能领域的临床改善。此外,在试验第6个月时97%的受试者在天使综合征的症状-临床医生总体印象变化(SAS-CGI-C)评分上表现出具有临床意义的整体改善。
ION582在所有剂量水平下均表现出良好的安全性和耐受性。没有患者因药物相关不良反应而终止研究。
ION582是一款通过脊椎穿刺鞘内给药的在研ASO疗法,旨在抑制UBE3A反义转录本(UBE3A-ATS)的表达,并激活来自父体的UBE3A等位基因以增加患者大脑中UBE3A蛋白的产生,为天使综合征的潜在疗法。临床前研究显示,ION582能够显著增加动物的学习和记忆功能,以及其大脑中UBE3A蛋白的表达。美国FDA在2022年授予ION582孤儿药资格和罕见儿科疾病资格。
而在天使综合征领域,除了Ionis以外,Ultragenyx Pharmaceutical也在近期获得积极研发进展。今年4月,该公司所公布的1/2期试验结果显示,接受其在研ASO疗法GTX-102的天使综合征患者在第170天显示出快速且具有临床意义的多领域功能改善。此外,部分剂量递增队列患者在第758天显示出长期和持续的临床益处,远超过自然历史数据。基于这些数据,该公司计划启动关键性3期临床试验。 参考资料:
[1] Ionis announces positive detailed results from the HALOS
Study of ION582 in people with Angelman syndrome. Retrieved July 22, 2024 from https://ir.ionis.com/news-releases/news-release-details/ionis-announces-positive-detailed-results-halos-study-ion582
[2] Angelman Syndrome Webcast. Retrieved July 22, 2024 from https://ir.ionis.com/static-files/3be48746-13cb-473c-8c43-18fa0717c2c0