【好文推荐】二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234的新合成工艺及手性质量控制

2023-08-15

临床结果临床3期

未经授权，不得转载二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234的新合成工艺及手性质量控制Novel Synthesis and Chiral Quality Control of Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitor BAY2402234魏仔龙，谢菲，钟武*(中国人民解放军军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，国家应急防控药物工程技术研究中心，北京 100850)摘要：文章阐述了制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂BAY2402234 的新方法。以苄氧基乙酸乙酯为原料，肼解后与异氰酸乙酯发生亲核加成，并在碱性条件下闭环得5-[( 苄氧基) 甲基]-4- 乙基-2,4- 二氢-3H-1,2,4- 三唑-3- 酮(3)，3 经2 步亲核取代、三氯化硼脱除苄基、羟基缩醛化得到关键中间体4-[4- 乙基-5- 氧代-3-[[( 四氢-2H- 吡喃-2- 基) 氧基] 甲基]-4,5-二氢-1H-1,2,4- 三唑-1- 基]-5- 氟-2-[[(S)-1,1,1- 三氟丙烷-2- 基] 氧基] 苄腈(7)，7 经碱性水解后与2- 氯-6- 氟苯胺发生酰胺缩合，再脱去保护基得到目标产物，高效液相色谱(HPLC) 纯度99.71％，总收率17.34％ ( 以苄氧基乙酸乙酯计)。同时建立了BAY2402234 与其对映异构体的手性控制方法，新法合成的终产物ee 值大于99.9％。关键词：二氢乳清酸脱氢酶抑制剂；BAY2402234；抗肿瘤药；合成工艺；手性质量控制以下为文章节选BAY2402234(1)，化学名为N-(2- 氯-6- 氟苯基)-4-[4- 乙基-3-( 羟基甲基) -5- 氧代-4,5- 二氢-1H-1,2,4- 三唑-1- 基]-5- 氟-2-[[(2S)-1,1,1- 三氟丙烷-2- 基] 氧基] 苯甲酰胺，是由德国拜耳公司研发的具有高度靶向性和选择性的二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，在多种急性髓系白血病基因型的细胞模型中显示出抗增殖和诱导分化的双重作用，目前已完成Ⅰ期临床，用于治疗髓系恶性肿瘤[1]，具有潜在的临床应用价值。目前拜耳公司报道的1 合成路线主要有2 条。路线一[2] ：以4- 溴-2,5- 二氟苄腈为起始原料，通过亲核取代、氰基水解、酰胺缩合、Buchwald-Hartwig 偶联等5 步反应得到1。不足如下：①起始原料价格昂贵，生产成本较高。②酰氯中间体的合成使用草酰氯与N,N- 二甲基甲酰胺(DMF) 作催化剂，可形成致癌物N,N- 二甲胺基甲酰氯，需要严格控制，并且难以纯化到药品所需的标准。③使用昂贵的钯催化剂进行偶联，反应会产生复杂的混合物，必须通过大量的纯化工作如制备型反相高效液相色谱(HPLC) 等分离纯化，不利于大规模生产，而且终产品中的钯含量需要严格控制。路线二[3] ：以羟基乙酸丁酯为起始原料，通过羟基保护、碱性闭环、2 步亲核取代、氰基水解和酰胺缩合等7 步反应得到1。缺点如下：①在合成中间体4- 乙基-5-[[( 四氢-2H- 吡喃-2- 基) 氧基]-甲基]-2,4- 二氢-3H-1,2,4- 三唑-3- 酮时，产物为油状物，不利于纯化，而且紫外吸收弱，反应监测困难。②纯化中间体4-[4- 乙基-5- 氧代-3-[ [ ( 四氢-2H-吡喃-2- 基) 氧基] 甲基]-4,5- 二氢-1H-1,2,4- 三唑-1- 基]-5- 氟-2-[[(S)-1,1,1- 三氟丙烷-2- 基] 氧基]-苯甲酸(8) 的过程中使用二异丙醚(DIPE) 和四氢呋喃(THF) 重结晶，损失较大，产率仅63％。③亲核取代反应以磷酸钾为碱，反应不完全，且原料和产物极性接近难以分离，重复文献操作的实际收率为87.5％，纯度仅77.13％，其中原料含量占17.25％。↑长按二维码阅读全文作者简介：魏仔龙(1994—)，男，硕士研究生，专业方向：新药设计与合成。通信作者：钟武(1972—)，男，研究员，博士生导师，从事药物分子设计和合成研究。E-mail：zhongwu@bmi.ac.cn文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）《2023年专利到期药品概述》医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001