汪秀星揭示抑制胞质铁硫组装可重新激活PTEN损害胶质瘤干细胞

2024-03-22

放射疗法

引言胶质母细胞瘤是最致命的原发性脑肿瘤，携带着能够启动和维持恶性表型并增强治疗抵抗力的胶质母细胞（GSCs）。尽管PTEN在胶质母细胞瘤中经常发生突变，但PTEN在PTEN完整的GSCs中的功能和调控尚不清楚。2024年3月20日，南京医科大学钱旭，尤永平和汪秀星共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Reactivating PTEN to impair glioma stem cells by inhibiting cytosolic iron-sulfur assembly”的研究论文，该研究发现PTEN直接与MMS19相互作用，并竞争性地破坏分化的胶质瘤细胞中基于MMS19的细胞质铁硫（Fe-S）簇装配（CIA）机制。与匹配的分化的胶质瘤细胞相比，PTEN在GSCs中的胱氨酸（C）211位点特异性地发生琥珀酸化。同位素示踪结合质谱分析证实，由于在GSCs中高度活化的新生嘌呤合成途径中由腺苷琥珀酸合酶（ADSL）产生的富马酸促进了PTEN C211的琥珀酸化。这种修饰取消了PTEN与MMS19之间的相互作用，重新激活了GSCs中的CIA机制途径。在功能上，通过重新表达PTEN C211S突变体，通过shRNA去除ADSL，或通过美国食品药品监督管理局批准的处方药乙酰半胱氨酸（NAC）消耗富马酸，抑制了GSC的维持。通过重新表达PTEN C211S或使用NAC治疗使GSC源性脑肿瘤对于替莫唑胺和放射疗法，即胶质母细胞瘤患者的标准治疗，产生了敏感性，通过减缓CIA机械介导的DNA损伤修复。这些发现揭示了一种立即可行的策略，通过重组NAC的联合治疗来靶向GSCs治疗胶质母细胞瘤。胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最恶性的原发性脑肿瘤。目前的治疗方案是最大限度地切除手术，随后进行同时化疗和放疗以及辅助化疗，但只能提供缓解治疗，从诊断时间算起，患者的中位总生存期不到15个月。GBM含有由胶质母细胞（GSCs）强化的多种细胞群的细胞层级结构，这些细胞群在功能上通过广泛的自我更新和多线分化来定义。GSCs在体内形成的肿瘤与患者肿瘤相似，使它们成为脑肿瘤研究的良好模型。GSCs对传统化疗和放疗的抵抗与非干细胞或分化的胶质细胞（DGCs）相比也支持了它们在临床上的重要性。利用GSCs的调节可能为改善GBM患者的临床结果提供关键信息。PTEN是一个众所周知的肿瘤抑制基因，它转移到细胞膜上，在那里通过去磷酸化和抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号来抑制磷脂酰肌醇（3,4,5）-三磷酸（PIP3）依赖性过程，如AKT的膜招募和活化。我们最近报告了PTEN的琥珀酸化，这是PTEN的最近鉴定的翻译后修饰之一，阻碍了它在细胞膜上的定位，从而减弱了它对PI3K/AKT途径的抑制作用。除了通过其脂质磷酸酶活性对PI3K/AKT的抑制作用外，我们报道了PTEN作为蛋白质磷酸酶的功能，它去磷酸化磷酸化的磷酸甘油酸激酶1（PGK1），抑制了PGK1的糖酵解酶活性，从而抑制了糖酵解和脑肿瘤的生长。除了其脂质和蛋白质磷酸酶活性外，PTEN作为一个复合调节因子，展示了复杂的机制，包括调节染色质稳定性、DNA损伤修复和基因转录。尽管在GBMs中经常发生突变，但在大量GSCs中发现PTEN是完整的。然而，PTEN在GSCs中的调节和临床意义尚未明确定义。优先吸收铁是GSCs的特点之一。铁硫（Fe-S）簇是许多参与基本生物过程的蛋白质的无机辅因子。生成这些簇需要线粒体Fe-S组装机和细胞质铁硫（Fe-S）簇组装（CIA）机的成员之间的协调活动。后一条途径充当一个通道，其中Fe-S含量的辅因子从线粒体Fe-S组装中生成，并通过一系列蛋白质最终被结合到调控细胞周期或DNA复制和修复的细胞质或核蛋白中。这个过程的一个关键终端适配器是MMS19同源物，它与许多重要的DNA代谢和DNA损伤修复相关的蛋白质结合。已经鉴定了CIA机械途径中的核心组装蛋白和特定的Fe-S靶向蛋白。然而，CIA机械途径的调节仍然是一个巨大的空白。PTEN在C211位点的琥珀化对GSC的维持至关重要（Credit: Science Translational Medicine）该研究证明PTEN直接与MMS19相互作用，并竞争性地干扰了依赖于MMS19的CIA机械。在GSCs中高度活跃的嘌呤合成途径为PTEN在C211位点（PTEN C211sc）的琥珀酸化提供了丙二酸，这消除了PTEN与MMS19之间的相互作用，从而减轻了PTEN对CIA机械的抑制作用，促进了GSC的维持和脑肿瘤发生。原文链接https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg5553责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述