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Nat Chem Biol |
浙江大学
吕志民/许大千揭示代谢酶FBP1调控端粒长度与细胞衰老决定
肿瘤
生长的新机制
2024-03-30
·
生物探索
信使RNA
临床结果
引言端粒功能障碍与衰老过程错综复杂地联系在一起,并作为一个突出的
癌症
标志而突出。2024年3月27日,
浙江大学
吕志民及许大千共同通讯在Nature Chemical Biology在线发表题为“
Fructose
-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates and inhibits TERT for tumor suppression”的研究论文,该研究证明端粒酶活性在
癌症
细胞和正常细胞中受到不同的调节,这取决于果糖-1,6-双磷酸酶1 (FBP1)的表达状态。在表达
FBP1
的细胞中,
FBP1
直接与
端粒酶逆转录酶(TERT)
的Ser227位点相互作用并使其去磷酸化。去磷酸化的TERT无法转位到细胞核中,导致小鼠端粒酶活性受到抑制,端粒长度减少,衰老加剧,
肿瘤
细胞增殖和生长受到抑制。脂质纳米颗粒介导的
FBP1
mRNA递送抑制肝脏肿瘤生长。此外,在
肾癌
和
肝癌
标本中,
FBP1
表达水平与TERT pSer227水平呈负相关,并与患者预后不良相关。这些发现表明,
FBP1
通过其蛋白磷酸酶活性来控制细胞的不朽,并揭示了
肿瘤
细胞中由于
FBP1
表达下调或缺乏而产生的独特的端粒酶调节。端粒由重复的TTAGGG核苷酸序列组成,形成一个“帽状结构”,其功能是维持染色体的完整性。端粒在每一轮DNA复制过程中逐渐缩短,端粒功能的丧失导致有丝分裂期间染色体端到端融合,导致双中心染色体的形成和随后染色体断裂的后期桥接。生成的两个子细胞接受不均匀的染色单体,含有两个缺乏端粒的染色单体,导致有丝分裂后的断裂-融合桥(BFB)周期,最终导致正常细胞衰老和凋亡。在癌细胞中,端粒伸长和长度主要依赖于高度激活的端粒酶,在大多数人类
癌症
中,端粒酶合成端粒重复序列,在5-15%的
癌症
中,端粒选择性延长(ALT)。端粒酶的活性受
端粒酶逆转录酶(TERT)
的调控,
TERT
是端粒酶的催化蛋白亚基,在转录水平和翻译后水平均受调控。
TERT
磷酸化显著增加端粒酶活性。用于组装具有催化活性的端粒酶,细胞质
TERT
必须转运到细胞核中,这一过程需要
AKT
介导的
TERT
Ser227磷酸化才能将输入蛋白α与TERT8的核定位信号结合。然而,TERT磷酸化和随后的端粒功能在正常细胞和癌细胞中是否受到不同的调节,这在很大程度上是未知的。果糖-1,6-二磷酸酶1 (FBPase 1)是糖异生过程中的限速酶,可将果糖-1,6-二磷酸(F1,6BP)水解为果糖- 6-磷酸(F6P)。在哺乳动物中,两个独立的基因,
FBP1
和
FBP2
,分别编码肝脏和肌肉中FBPase的亚型。
FBP1
主要表达于肝脏和肾脏,在几乎100%的
透明细胞肾细胞癌(ccRCC)
中普遍缺失,在
肝细胞癌(HCC)
和其他类型的
癌症
中经常下调。它的缺乏促进了肝脏
肿瘤
的进展,并与较差的总生存率和较高的
肿瘤
复发率相关。研究表明,
FBP1
与
HCC
和
ccRCC
细胞中的
缺氧诱导因子(HIFs)
或增强子zeste同源物2 (EZH2)以酶活性不依赖的方式相互作用并抑制HIFs。此外,
FBP1
作为蛋白磷酸酶去磷酸化组蛋白H3来调节基因表达。然而,
FBP1
的酶活性是否具有直接调节
肿瘤
细胞增殖的兼职功能尚不清楚。、模式图(Credit: Nature Chemical Biology)该研究证明了
FBP1
通过
FBP1
的疏水残基N273与TERT相互作用。
FBP1
作为蛋白磷酸酶,使
TERT
的S227位点(pS227)去磷酸化,从而抑制
TERT
核易位和端粒酶活性,减少端粒长度,抑制
肿瘤
细胞的增殖和衰老。FBP1蛋白磷酸酶死亡突变体的表达促进了小鼠
肿瘤
的生长,同时TERT S227磷酸化水平和端粒长度增加。该研究揭示了
FBP1
蛋白磷酸酶活性对
肿瘤
和正常细胞中TERT活性差异调节的一个未知的关键机制。低
FBP1
表达与高TERT S227磷酸化水平以及较短的
ccRCC
和
HCC
患者生存期呈负相关,结合lnp为基础的
FBP1
mRNA递送有效抑制
肿瘤
生长,强调了调节蛋白磷酸酶活性和
FBP1
表达以治疗人类
癌症
的潜力。原文链接https://www.nature.com/articles/s41589-024-01597-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
浙江大学
适应症
肿瘤
肾肿瘤
肝癌
[+3]
靶点
FBP1
TERT
Akt
[+2]
药物
果糖
标准版
¥
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