《细胞》：颠覆认知！中国科学家首次发现，肠菌竟然能直接参与遗传性视网膜变性，抗生素治疗或可阻止疾病进展丨科学大发现

2024-02-27

临床研究

*仅供医学专业人士阅读参考遗传性视网膜变性是工业化国家工作年龄人群失明的最常见原因。遗传性视网膜变性是一组异质性疾病的总称，它实际上有250多个相关基因，其中之一就是CRB1。CRB1基因突变常见于Leber先天性黑朦（LCA）和视网膜色素变性（RP），这两种疾病分别有10-15%和4%可归因于CRB1突变。但是令人惊讶的是，在CRB1突变导致的视网膜变性中，还有肠菌的参与。今日，《细胞》杂志发表了来自广州医科大学魏来、中山大学张峰/魏泓、英国伦敦大学学院Richard Lee团队发表的新论文，研究者们发现，CRB1同时参与视网膜和结肠上皮屏障功能，CRB1突变破坏了这两道屏障，为肠菌的眼部转移大开方便之门。使用抗生素进行全身治疗能够有效缓解肠菌导致的视网膜损伤，阻止视网膜进一步变性；针对肠道进行局部基因治疗，也能阻止疾病进展。虽然这不能让已经损伤的视网膜原地复活，但抗生素简单有效，也算得上是种不错的治疗选择。论文题图研究使用的Rd8小鼠在Crb1基因处存在移码突变，会提前引入终止子，导致CRB1蛋白的降解。Rd8小鼠与Crb1敲除小鼠具有相似的视网膜变性表型，经常用于相关研究。眼底镜检查中可见Rd8小鼠出现了眼底白斑，这是进行性视网膜发育不良和变性的典型特征。有意思的是，研究者发现，在胚胎阶段并非所有Rd8小鼠都存在视网膜发育不良，但在出生后12天小鼠都出现了典型病变。研究者认为，这代表着一种可能性——Crb1缺失之外，环境因素也参与了Rd8小鼠视网膜变性的发生。使用RNA测序，研究者发现，Rd8小鼠视网膜的差异表达基因中，参与“细菌与病毒识别”有显著的高表达。此外，参与促炎的基因以及小胶质细胞和巨噬细胞浸润的基因也很丰富。研究者由此产生了一个大胆的猜测，Rd8小鼠视网膜变性存在病原体的参与，而且伴有局部的先天免疫反应。Rd8视网膜变性有环境的参与之所以说这个猜测大胆，是因为在传统观点中，眼部和大脑一样，防御严密非常，一般不会有病原体存在。但是在一番检查之后，研究者还真在Rd8小鼠视网膜处发现了7种细菌的少量存在。这些细菌仅存在于病变的白斑内部，非病变区是没有的。在Rd8视网膜处发现了7种细菌这些细菌是打哪儿来的呢？虽然细菌也可能来自外部环境，但研究者注意到，7种细菌中，有5种是曾被报道的肠道共生菌。难不成它们是从肠道来的？下一步还是要回到CRB1上。CRB1是一种跨膜蛋白，对粘附体连接的完整性至关重要。此前的报道认为CRB1仅在人类和小鼠的眼睛与大脑中表达，但研究者们发现，小鼠结肠细胞顶端也表达CRB1。在缺乏CRB1的情况下，小鼠血-视网膜屏障和结肠上皮屏障都出现了功能障碍，这就为肠菌的眼部大转移提供了机会。当在无菌条件下重新培养Rd8小鼠，研究者发现，Rd8小鼠不再出现视网膜变性；而把它们放回有菌环境，视网膜变性会再次发展。可见，Rd8视网膜变性是高度依赖细菌的。反过来想，如果能够清除细菌，就有希望阻止视网膜变性的进展。研究者给Rd8小鼠施用广谱抗生素，显著减少了视网膜病变的数量和大小，证实抗生素治疗的效果。抗生素治疗显著减少了视网膜变性研究者还使用AAV2载体诱导了Rd8小鼠肠细胞的Crb1表达，这也能有效恢复结肠上皮屏障完整性，减少视网膜变性。许多眼内疾病都与肠菌失调有关，例如葡萄膜炎、青光眼、老年性黄斑变性等，因此近年也出现了肠眼轴的概念。目前对这个概念的假设主要是肠菌或肠菌衍生代谢物激活了视网膜特异性自身反应性T细胞的易位。本研究则提出了新的机制，即活细菌本身的视网膜转移。研究者认为，这一机制可能在其他视网膜变性疾病中存在。参考资料：[1]https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00108-9本文作者丨代丝雨