Guangzhou Medical University

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 铁死亡（Ferroptosis）是 2012 年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种铁依赖性的新型细胞程序性死亡方式，由过度堆积的过氧化脂质（peroxidized lipids）诱导发生，其形态特征，作用方式以及分子机制与其他程序性死亡方式截然不同。 近年来的研究表明，铁死亡在癌症等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。此外，免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中发挥着重要的促进作用。因此，诱导脂质过氧化依赖的铁死亡，是一种很有前景的抗癌新策略。 2025 年 12 月 18 日，中山大学中山医学院李隽教授、广州医科大学刘金保教授及德州大学西南医学中心唐道林教授等，在 Cell 子刊 Molecular Cell 上发表了题为：Targeting PRDX6-dependent localization and function of GPX4 enhances ferroptosis-mediated tumor suppression 的研究论文。 该研究表明，PRDX6 是 GPX4 的关键调控因子，通过影响其定位和功能作用，有助于抵抗铁死亡，而靶向抑制 PRDX6，能够增强铁死亡介导的抗肿瘤作用。 细胞中存在多个对抗铁死亡的防御途径，例如，谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）通过谷胱甘肽（GSH）特异性催化过氧化脂质来抵抗铁死亡的发生。 在这项最新研究中，研究团队发现，PRDX6 是 GPX4 的关键调控因子，影响其定位和功能作用，从而有助于抵抗铁死亡。 PRDX6 具有磷脂酶 A2 活性，可催化过氧化磷脂转化为溶血磷脂和氧化脂肪酸。通过有针对性的结构突变和生化分析，研究团队证明了 PRDX6 通过 C47 二硫键与 GPX4 结合，促进了 GPX4 向膜的转移以及羟基脂肪酸生成的增强。 将 PRDX6 抑制与铁死亡诱导剂相结合，可增加脂质过氧化，有效抑制肝癌和卵巢癌小鼠模型（包括患者来源模型）中的肿瘤生长。此外，研究团队进一步发现，在多种人类癌症类型中，PRDX6 高表达与较短的无进展生存期相关。 总的来说，这项研究阐明了铁死亡防御中依赖于 PRDX6 的机制，为靶向铁死亡的癌症治疗提供了新视角。 论文链接： https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(25)00940-2 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

全球每30秒就有一名糖尿病足患者因伤口溃烂被迫截肢，而截肢后的病患，5年内死亡率超过70%。这组触目惊心的数据背后，是全世界数亿糖尿病患者面临的残酷现实     国际糖尿病联盟最新数据显示，我国20-79岁糖尿病患者人数到2030年预计将突破1.64亿人。在我国50岁以上糖尿病患者中，糖尿病足1年新发率达8.1%，总截肢率高达19.3%     一项来自中国科学家的重大突破正为这一“不治之症”带来曙光。今年6月，央视重磅报道了广州医科大学与中国科学院联合团队的创新成果：通过基因工程改造干细胞技术，实现实验室环境下14天内糖尿病足伤口愈合率超96%，创下世界纪录。 01 三重危机：高血糖如何摧毁双足防线？     糖尿病足被称为糖尿病最严重的并发症之一。天津医科大学第二医院手足显微外科副主任医师苗平指出：“糖尿病对双足的影响，本质是高血糖引发的‘血管—神经—免疫’三重打击。”     在血管层面，高血糖就像启动了一场“多米诺骨牌”效应。泰达国际心血管病医院血管外科副主任医师付鸿江解释：“长期高血糖会损伤血管内皮细胞，使细胞间隙增大，脂质更容易渗入血管壁，引发血小板聚集形成血栓。同时，微血管基底膜增厚2-3倍，严重影响血液循环。”     这种病变在足部尤为严重。“下肢动脉离心脏最远，血流动力最弱，一旦发生硬化狭窄，足部就会陷入缺血缺氧困境。”付鸿江展示的临床案例显示，糖尿病患者足部动脉血管常呈现“串珠样”狭窄，严重者血管腔完全闭塞。     神经损伤是第二重打击。许多糖尿病患者烫脚时感觉不到水的温度，直到皮肤被烫出泡才察觉。苗平解释：“高血糖会像锈迹般侵蚀周围神经，导致神经轴突变性、鞘膜断裂，使足部痛觉、温觉迟钝。”     免疫系统崩溃则是第三重打击。长期高血糖导致蛋白负平衡，免疫细胞功能受损，加之血管病变造成局部供血不足，抗生素难以到达感染部位，使得局部轻微破损容易感染，且感染难以控制。 02 超级干细胞：基因工程的医学革命     面对这一医学难题，广州医科大学与中国科学院的联合团队带来了革命性突破。他们通过基因工程改造脐带间充质干细胞，打造出“MSCs-3IL超级干细胞”——一次性让干细胞超量分泌IL-4、IL-10和IL-13三种抗炎因子。     这项发表在《Stem Cell Research & Therapy》的研究显示，基因修饰使IL-10的mRNA转录增加80万倍，蛋白分泌量达到200ng/mL；IL-13的mRNA转录增加95万倍，蛋白分泌量为6ng/mL。     相当于给干细胞安装了“智能GPS”和“弹药库”，不仅能精准定位炎症部位，还能火力全开、高效修复。 在糖尿病小鼠伤口模型实验中，研究人员观察到惊人的治疗效果： 第3天：炎症细胞减少50%，疼痛明显减轻 第7天：新血管密度翻倍，胶原蛋白沉积量为对照组3倍 第14天：96%的伤口完全闭合，甚至实现毛囊等皮肤附件再生     “MSCs-3IL能够有效诱导促炎的M1样巨噬细胞向抗炎的M2样巨噬细胞极化。”研究团队在论文中指出，M2标记物CD163的表达增加了3倍，显著抑制炎症反应，促进组织修复。 03 市场爆发：干细胞治疗进入临床快车道     政策层面，中国干细胞产业迎来黄金发展期。2025年，国家药监局通过优先审评程序加速干细胞药物上市，首款间充质干细胞药物“艾米迈托赛注射液”已获批用于治疗急性移植物抗宿主病。     地方创新试点也在积极推进。海南乐城先行区作为国家级医疗特区，允许干细胞新技术在备案后开展临床应用，并首次明确政府定价机制。广东产业集群在广州南沙、深圳坪山形成干细胞研发与转化集群，通过“生物医药九条”等政策支持基因与细胞治疗企业备案开展限制类技术应用。     市场规模呈现快速增长态势。2024年中国干细胞市场规模预计达265亿元，其中干细胞采集、制备及存储领域接近160亿元。预计到2026年，市场规模将突破400亿元。     在产业化方面，鄂尔多斯市卫生健康委已与深圳泽医细胞治疗集团签署战略合作协议，共同推进“健康长寿城市”建设，聚焦肿瘤防治、老年健康管理、细胞治疗研发等十大重点领域。 04 技术多元化：多路径攻克糖尿病足难题     除了MSCs-3IL技术，中国科学家还在探索多种干细胞治疗路径，为不同临床需求的糖尿病足患者提供解决方案。     苏州大学的研究人员开发了ANG1改造的间充质干细胞（MSCANG1）。他们发现，在糖尿病伤口愈合的整个过程中，血管生成素-1（ANG1）的表达始终处于受损状态。通过慢病毒载体工程化改造的MSCANG1，能显著提高内皮细胞的存活率和小管生成能力，促进功能性血管的建立。     “单纯使用间充质干细胞治疗可促进血管生成和DFU愈合，而使用ANG1对间充质干细胞进行工程改造可为这一治疗过程带来实质性的额外益处。”研究团队在发表于《Stem Cell Research & Therapy》的论文中总结道。     福建医科大学附属第一医院的研究团队则从脂肪干细胞（ADSCs）入手，发现KLF5/CXCL12信号轴在促进糖尿病伤口愈合中的关键作用。KLF5通过上调CXCL12的表达，促进内皮祖细胞（EPCs）的增殖、迁移和血管生成能力，从而加速糖尿病伤口的愈合。     “这项研究为糖尿病伤口的治疗提供了全新的潜在治疗靶点，有望推动新型小分子疗法的开发。”研究团队表示。     在临床应用方面，海军军医大学殷浩教授团队通过干细胞来源的自体再生胰岛移植，成功治愈一名2型糖尿病患者，使其脱离胰岛素依赖长达33个月。2025年7月，全球首个iPSC衍生亚型神经细胞I类新药启动临床试验，用于治疗脊髓损伤，标志着中枢神经再生治疗迈出关键一步。 05 患者福音：如何获取前沿治疗？     在费用方面，干细胞治疗正走向“普惠化”。以日本元麻布医院为例，其针对糖尿病足的干细胞疗法费用约为8-21万日元；我国首款获批上市的干细胞药物“艾米迈托赛”整体费用在15.8万元。随着技术进步和规模化生产，预计未来3-5年治疗成本将进一步降低。 专家建议，糖尿病患者应每年至少做一次足部血管神经专项检查。当出现以下症状时，应立即就医： 足部皮肤温度较小腿低2-3℃ 行走时出现间歇性跛行 睡觉时足痛如刀割，必须把脚垂在床边才能缓解 泡脚时需用更烫的水才能感知温度 足部皮肤干燥皲裂、不出汗     “70%的糖尿病足溃疡起源于不起眼的损伤。”苗平提醒，当溃疡周围皮肤呈紫色瘀斑，或触摸有波动感，说明感染已扩散至皮下，需立即前往糖尿病足专科就诊。 随着《“十四五”医药工业发展规划》将干细胞治疗列为重点发展领域，支持CAR-NK、基因修饰干细胞等前沿技术研发，中国干细胞产业有望在未来3-5年迎来首个产业化暴发期8。     我们诚邀医院、科研机构及区域合作伙伴共同推进这一医学革命，将96%愈合率的医学奇迹转化为千万患者的康复希望。让前沿生物技术突破“实验室高墙”，为1.64亿糖尿病患者筑起抵御截肢风险的生命防线。 免责声明：本文由人工智能技术辅助创作完成。文章旨在进行科普与信息分享，不代表任何专业医疗建议。图片系从公开渠道获得，如有知识产权问题，请及时添加文末企业微信二维码，我将立即调整或删除。健康问题请务必以专业医生的诊断和建议为准，切勿将本文内容作为自行诊断或治疗的依据。本公众号/网站所用图片系从公开渠道检索获得，暂未联系到著作权人。若任何权利人认为侵犯其合法权益，请添加下方企业微信并出示权属证明，我们将在 24 小时内删除并致歉。感谢您的理解！

半胱氨酰白三烯受体2（CysLT2R）是炎症、哮喘、心血管疾病和某些癌症的关键药物靶点，但其内源性配体如何识别并激活受体一直是个未解之谜，严重制约了靶向药物的研发。2025年12 月16 日，广州医科大学刘恒教授团队与中国科学院深圳先进技术研究院王崇元研究员团队在 Nature Communications 上在线发表题为“Molecular insights into ago - allosteric modulation at Cysteinyl leukotriene receptor 2”的研究论文。该研究解析了人源CysLT2R分别与其内源性配体LTC4和LTD4结合并偶联下游Gq蛋白的冷冻电镜结构， 发现CysLTs并非结合于传统认知的胞外正构口袋，而是结合于一个 位于跨膜区膜内侧的别构口袋 ，并揭示了其作为“别构 - 正 向 协同激动剂 （ago - PAM ） ”的非经典激活机制。 这一突破性发现为针对CysLT2R的药物研发提供了全新的结构基础和靶点思路。 CysLT2R属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，其内源性配体为半胱氨酰白三烯（CysLTs，包括LTC4、LTD4和LTE4），在严重哮喘、动脉粥样硬化、神经退行性疾病等多种疾病中发挥重要作用。尽管CysLT1R拮抗剂（如孟鲁司特）已用于哮喘治疗，但CysLT2R选择性药物的开发却长期停滞，主要原因在于 缺乏其与激动剂结合的高分辨率结构 ，导致配体识别与激活机制不明。以往基于拮抗剂结构的研究推测CysLTs结合于胞外正构口袋，但该假设一直缺乏直接结构证据。 研究团队通过单颗粒冷冻电镜技术，成功解析了CysLT2R - Gq分别与LTC4和LTD4结合的复合物结构，分辨率分别为3.3 Å和3.5 Å。令人意外的是，在结构中未在胞外正构口袋观察到CysLTs的密度，而是在跨膜束靠近胞质侧的区域发现了一个由TM3、TM4、TM5和ICL2围成的别构口袋，LTC4和LTD4均结合于此。这与之前所有基于拮抗剂结构的预测截然不同。从根本上修正了对CysLTs结合模式的认知。 进一步的NanoBiT信号实验表明，CysLTs不仅能直接激活CysLT2R，还可显著增强另一于近期鉴定的内源性激动剂神经酰胺（结合于正构位点，Zhang et al., 2025）的结合。这表明CysLTs实际上扮演着“别构 - 正向协同激动剂 （ago - PAM） ”的角色，意味着CysLT2R可被两种配体通过正构与别构位点协同激活，这一发现很好地解释了为何仅靶向正构口袋的拮抗剂在临床上难以实现完全抑制。为理解受体在病理状态下的复杂调控提供了关键线索。 为了阐明其激活机制，研究团队系统对比了CysLT2R的失活态（拮抗剂结合）、中间态和完全激活态结构，分析发现CysLTs的结合直接引起胞内第二环（ICL2）的构象上升，并触发TM5向TM6靠拢，进而推动TM6外移，最终完成Gq蛋白的招募与激活。这一激活信号直接从胞内侧发起，无需经过传统GPCR所依赖的胞外结构域构象传播，展示了一种非经典的激活路径，为GPCR的别构激活机制提供了全新范例。 综上所述，该研究系统阐明了CysLT2R被其内源性配体激活的结构基础与分子机制，不仅解决了该领域长期存在的关键科学问题，也为未来药物研发带来重要启示。首先，研究揭示的“ICL2别构口袋”是一个以往未被重视的药物设计位点，开发针对该口袋的负向别构调节剂，有望实现对CysLT2R信号更精准、更强效的抑制，并可能避免传统正构拮抗剂的脱靶效应。其次，由于正构口袋与别构口袋空间相邻，设计能够同时占据两个口袋的“双位点配体”成为可能，这类分子有望获得更高的受体亚型选择性和更强的药理活性。此外，该研究提示CysLT2R在病理状态下可能受到CysLTs与神经酰胺等多配体的协同调控，未来可在临床试验中对患者进行生物标志物分层，推动更个性化的治疗策略。 广州医科大学博士后李牧、广州医科大学科研实验中心鲍小玲博士、中国科学院深圳先进技术研究院博士后陈万标、广州医科大学生科院博士研究生郭宇升、硕士研究生毛小敏、博士研究生肖淼芳为本文的共同第一作者。广州医科大学刘恒教授、中国科学院深圳先进技术研究院王崇元研究员为本文的共同通讯作者。广州医科大学生科院硕士研究生刘思琪、博士研究生常添彩和博士后钟福梅，深圳市龙华区中心医院赵力敏教授、李佳娓博士也为该项研究做出了重要的贡献。 参考 文献：