Dev Cell | 厦门大学张亮团队发现核孔蛋白Seh1通过抑制神经干细胞中p21转录控制新皮层发育

2024-01-27

引言核孔蛋白(Nups)的突变或失调与神经发育性疾病密切相关，但其潜在机制尚不清楚。2024年1月24日，厦门大学张亮团队在Developmental Cell (IF 11.8)在线发表题为“Nucleoporin Seh1 controls murine neocortical development via transcriptional repression of p21 in neural stem cells”的研究论文，该研究表明核孔蛋白Seh1通过抑制神经干细胞中p21的转录来控制小鼠新皮层的发育。该研究发现放射状胶质祖细胞中Nup Seh1的缺失导致神经祖细胞增殖和分化缺陷，最终表现为神经发生受损和小头畸形。干细胞增殖的丧失与核细胞质运输的缺陷无关。相反，转录组分析表明，神经干细胞中Seh1的消融降低了p21的表达，p21的敲低部分恢复了自我更新能力。在机制上，Seh1与核外周的NuRD转录抑制复合物合作调节p21的表达。总之，这些发现确定了Nups通过发挥染色质相关作用和影响神经干细胞增殖来调节大脑发育。核孔蛋白(Nup)的失调已在许多神经发育性疾病中被发现。同时，Nups的消耗导致神经发生受损。Nup153对成体神经干细胞(NSCs)的维持是不可缺少的Nup133缺陷小鼠胚胎沿神经谱系分化效率低下然而，这些发现主要是基于纯合子胚胎发育或敲低方法的分析。在小鼠模型中组织特异性耗竭的证据仍然缺乏。常染色体隐性遗传先天性小头症的一种综合征形式最近被定位于染色体18p11.22-q12.3, Nup sel1位于该区域。前期的研究表明，Seh1在少突胶质细胞分化中起着重要作用。Seh1是否以及如何影响神经发育仍然是一个谜。最初，Nups被认为是核孔复合物(NPCs)的组成部分，它介导核和细胞质间的大分子运输然而，最近的研究表明，Nups与基因组相互作用以控制转录程序。越来越多的证据表明，Nups在细胞类型特异性基因调控中起着关键作用。Nup153与Sox2相互作用，调控成人NSCs的转录程序。之前的研究也发现，Seh1募集Olig2和Brd7组装转录激活复合物，促进少突胶质细胞分化Nups如何参与基因激活或基因沉默过程的分子细节似乎取决于Nups的结合伙伴。组蛋白修饰因子和染色质重塑因子参与了Nups介导的转录调控核小体重塑和去乙酰化(NuRD)复合体控制着基因的编程发育过程中的细胞状态，包括胚胎干细胞和祖细胞的分化。然而，在大脑发育过程中，NuRD复合物在细胞状态编程中的作用仍然知之甚少。模式图（Credit: Developmental Cell）该研究发现Seh1是通过与NuRD复合物合作来维持NSC增殖和正常神经发生所必需的。重要的是，Seh1的这个功能与NuRD组件的导入没有关联。相反，Seh1可以将NuRD募集到p21并维持p21处于抑制状态。总之，该研究确定了Seh1在NSC增殖中的转运独立作用，为Nups在大脑发育中的生理功能提供了见解。原文链接https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.01.002责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nat Med | 黄荷凤院士/张静澜/徐晨明团队发表综合性无创产前筛查临床研究成果热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文新发现推翻古老假说：梅毒微生物家族与人类共存已有数千年热文Nat Methods | 自主生物发光成像技术在真核生物中的创新进展

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