最新研究：不同新冠变异株毒株可能会出现混合感染现象！

2023-01-06

临床结果临床研究疫苗

病毒代表着一种开放的热力学系统，有其特有的经验公式，以及生物合成和结合的热力学性质。抗原-受体结合，生命过程——复制、转录和翻译，这些化学过程的驱动力都是吉布斯能。SARS-CoV-2在过去3年里变异产生了几十种新的变异株，且一直在向传染性增强和保持持续致病性的方向发展，对于一些变异株，致病性略有下降。病毒变异导致生物合成和结合的热力学性质发生变化，而这些变化又会引起病毒与宿主细胞受体结合的反应速率和在宿主细胞内增殖速率的变化。近日，Marko Popovic在预印本发表了篇研究：Never ending story? Biothermodynamic properties of biosynthesis and binding of Omicron BQ.1, BQ.1.1, XBB and XBB.1 variants of SARS-CoV-2，该研究对新的BQ.1、BQ.1.1和XBB变异株进行化学和热力学表征和比较。研究表明，BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1变异株的致病性与BA.2.75变异株相同。这些变异株的传染性高于以往的变异株。这很可能会导致不对称的混合感染现象，即在人群中同时传播几种不同变异株。在过去几个月里，奥密克戎变异株不断变异，产生了包括BQ.1、BQ.1.1和XBB等变异株，其中BA.2.75和BQ.1近段时间在全球占据主导地位。各种变异毒株争夺资源，其结果可能会是混合感染或互相干扰。过去经验告诉我们，较新的变异株掀起新的大流行浪潮，并抑制了旧的变异株传播。新的变异株是否会与目前主要的BA.2.75竞争？考虑到病毒是生物、化学和热力学实体，并且在其生命周期中进行化学反应，这意味着不同变异株会竞争资源。根据非平衡热力学的现象学方程，上述化学反应的速率直接取决于反应过程的吉布斯能。研究根据现象学方程给出结合速率rB，式中ΔBG为结合吉布斯能，T为温度，LB为结合现象学系数。此外，病毒组分的生物合成速率rbs由生物合成现象学方程给出，式中ΔbsG为生物合成吉布斯能，Lbs为生物合成现象学系数。通过对两个现象学方程的分析，如果两种病毒同时出现在同一地点，争夺同一种群，就有可能预测竞争的几种结果：1、如果生物合成的吉布斯能相似，竞争的结果将是合并感染。2、如果结合和生物合成的吉布斯能略有不同，结果将是不对称的共感染。不对称的混合感染意味着两种变异体都将出现在人群中，但结合和生物合成吉布斯能更负的变异体将占主导地位。3、结合和/或生物合成吉布斯能的巨大差异会导致干扰现象。本文测定了BQ.1 (-221.24 kJ/Cmol)、BQ.1.1 (-221.18 kJ/C-mol)和XBB (-221.25 kJ/C-mol)的标准吉布斯合成能。BA.2.75变异体的生物合成吉布斯能为-221.18 kJ/C-mol。从这些数据中，可以得出结论，由于这些变异株都具有相似的生物合成吉布斯能，在竞争的情况下，所有变异体以相同的速度繁殖，导致合并感染。致病性与病毒的增殖速度的关系更高的增殖率导致宿主细胞受到更大的损伤。BA.2.75、BQ.1、BQ.1.1和XBB变异株病毒组分生物合成的吉布斯能大致相同。因此，新变异株的增殖率约等于BA.2.75的增殖率，说明新变异株的致病性与BA.2.75相同。图1显示了SARS-CoV-2的时间演变图解。从图中可以看出BA.2.75和新变异体的生物合成吉布斯能在小数点后第2位有所不同。这种差异可以忽略不计，也不足以显示致病性的差异。因此，奥密克戎变异株的进化趋向于保持恒定的增殖率和致病性。根据结合现象学方程，传染性取决于抗原-受体结合的亲和力，以及病毒结合和进入宿主细胞的速率。研究测得奥密克戎BA.2.75变体的结合吉布斯能为- 49.41 kJ/mol，BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1的标准结合能分别为-52.55、-52.81、-49.65和-49.58 kJ/mol。XBB和XBB.1变体与BA.2.75的标准吉布斯能非常相似，这意味着它们将具有几乎相同的进入速率。而BQ.1和BQ.1.1的负结合吉布斯能略高于BA.2.75。这表明BQ.1和BQ.1.1进入宿主细胞的速率将大于BA.2.75。考虑到吉布斯结合能的差异不大，当奥密克戎BA.2.75、BQ.1和BQ.1.1变异株同时在人群中传播时，会出现不对称的共感染。图2显示了SARS-CoV-2结合吉布斯能的时间演化。从图中，可以观察到新变异体结合的吉布斯能趋于负值的趋势。正如文章所推断的那样，RBD上的新突变朝着结合亲和力增加的方向发展。BQ.1、BQ.1.1和XBB变异体生物合成的热力学特性与其他奥密克戎变异体差异很小。因此，与BA.2.75相比，新变异株的致病性没有改变。与BA.2.75竞争的新变异株表现出合并感染的现象，即几种变异株可同时在人群中传播，引起新一波大流行。而BQ.1、BQ.1.1变异体向更负的标准吉布斯结合能方向进化，导致感染性增加。然而，该研究表明SARS-CoV-2一直是在致病性保持在相对恒定水平的情况下，传染性略有增加。因此，不可能对大流行何时结束这一问题作出明确答复。参考文献：doi:10.20944/preprints202212.0122.v1封面图/摘要图来源：123rf推荐阅读这些「抗新冠药物」今年上半年可能在华获批！都有哪些优势？出海无小事！看全球临床供应领军企业Catalent如何做到「事无巨细」，助力中国药企扬帆出海小公司PK大公司PK学术界：谁发现更多的FIC抗癌药？谁是创新实力派？推荐阅读这些「抗新冠药物」今年上半年可能在华获批！都有哪些优势？出海无小事！看全球临床供应领军企业Catalent如何做到「事无巨细」，助力中国药企扬帆出海小公司PK大公司PK学术界：谁发现更多的FIC抗癌药？谁是创新实力派？国内获批上市的新冠治疗药物都是什么靶点？效果如何？什么价格？哪些优缺点？吴一龙教授 | 我的2022让立项晚的药物「弯道超车」，临床失败的药物「起死回生」，生物标志物有何魔力？药时代BD-041项目 | 高结合力、高效能PD-1xPD-L1双抗I期项目我在Nature上，找到了这些值得在2023年关注的事......FDA今年批准上市的创新疗法大盘点：TCR双抗、国产CAR-T……出海、资本寒冬、CXO、ADC......2022年药圈十大关键词！哪一个戳中了你？药时代BD高阶研讨会火热报名中！