Nat Cell Biol | β细胞保护机制的突破：m^6A甲基化在1型糖尿病中的关键作用

2024-02-27

信使RNA基因疗法

引言1型糖尿病(T1D)的特征是胰腺β细胞的破坏。一些观察结果重新引起了人们对β细胞RNA传感器和编辑器的兴趣。2024年2月26日，芝加哥大学何川及哈佛医学院Rohit N. Kulkarni共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Redox regulation of m6A methyltransferase METTL3 in β-cells controls the innate immune response in type 1 diabetes”的研究论文，该研究发现N6 -甲基腺苷(m6 A)是一种适应性β-细胞保护机制，在T1D发病时控制抗病毒先天免疫反应的幅度和持续时间。m6 A“书写者”甲基转移酶3 (METTL3)水平在T1D发病时在β-细胞中急剧升高，但随着疾病进展迅速下降。m6 A测序结果显示，在T1D发病时，人胰岛和EndoC-βH1细胞中几种关键的先天免疫介质(包括OAS1、OAS2、OAS3和ADAR1)的m6 A高甲基化。METTL3沉默通过增加2 ' -5 ' -寡聚腺苷酸合成酶mRNA的稳定性来提高其水平。与此一致的是，在非肥胖糖尿病小鼠T1D模型中，延长β细胞中Mettl3过表达的体内基因治疗延迟了糖尿病的进展。从机制上讲，活性氧的积累阻止了METTL3响应细胞因子的上调，而生理水平的一氧化氮增强了METTL3的水平和活性。此外，还报道了METTL3蛋白锌指结构域C276和C326位置的半胱氨酸对S-亚硝基化敏感，并且对METTL3介导的人β细胞低聚腺苷酸合成酶mRNA稳定性的调节很重要。总之，该研究报告了m6 A在人类T1D发病期间在β细胞水平调节先天免疫反应。区分自我与非自我DNA或RNA的能力是先天免疫系统的一项基本功能。因此，一些自身免疫性疾病是由先天免疫系统的过度激活引发的。此外，大量证据表明，在1型糖尿病(T1D)发病前，介导先天免疫系统的多个基因被激活。这一点具有重要意义，因为参与先天免疫反应的核酸传感器在T1D发病时在胰岛素胰岛中上调。上调的基因包括2 ' -5 ' -寡腺苷酸合成酶(OAS)家族，这是一类核苷酸转移酶，一旦被激活，要么独立起作用，要么产生2 ' -5 '连接的寡腺苷酸来激活RNase L。值得注意的是，OAS基因簇的多态性与T1D的易感性有关。有趣的是，β-细胞在胰岛细胞中是独一无二的，它具有上调OAS表达的能力到干扰素(IFN)-α或聚(I:C)(双链RNA (dsRNA)模拟物)。在dsRNA诱导的T1D小鼠模型中，OAS在β-细胞中的过度表达导致增殖阻滞和凋亡，而RNase L缺失的小鼠可免受糖尿病的影响，这与OAS-RNase L通路的过度激活导致β-细胞死亡和T1D14的观点一致。m6 A是信使RNA中最丰富的修饰。腺苷甲基化水平由甲基转移酶3 (METTL3)和14 (METTL14)等“书写”蛋白调节。几种RNA结合蛋白，“阅读器”，包括YT521-B同源家族蛋白(例如，YTHDF)，识别甲基化腺苷并调节mRNA生物学的几个方面，包括mRNA衰变。METTL3是m6 A书写复合物中唯一具有催化活性的酶。最近的研究表明，METTL3的活性可以通过SUMOylation和磷酸化来调节。然而，半胱氨酸氧化修饰如S-亚硝基化(SNO)的作用尚未被探索。SNO在控制METTL3功能和OAS mRNA衰变中的作用（Credit: Nature Cell Biology）最近的发现表明，m6 A机制通过促进腺苷向肌苷(A-to-I) RNA编辑调节ADAR1或阻断内源性异常dsRNAs的合成的转变，加速成纤维细胞中I型IFN基因的周转，从而调节先天免疫反应。然而，m6 A在T1D中的生物学作用，更具体地说，它们对介导β细胞先天免疫反应的贡献尚不清楚。该研究发现METTL3水平在T1D发病时升高，然后迅速下降。此外，OAS基因的m6 A高甲基化，并证明了METTL3在人pseudoislets 和EndoC-βH1细胞中的下调会导致OAS蛋白的上调。还观察到，m6 A通过氧化还原敏感的METTL3锌指结构域的半胱氨酸残基(C276和C326)的SNO加速了OAS mRNA的衰变。β细胞中Mettl3的持续过表达能够限制Oas的上调，并保护非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型的T1D不发生糖尿病，这支持了这些发现的翻译意义。该研究确定了m6 A作为一种适应性β细胞保护机制，在T1D发病时控制先天抗病毒免疫反应。原文链接https://www.nature.com/articles/s41556-024-01368-0责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈