更新于：2024-11-01

OAS2

更新于：2024-11-01

基本信息

别名

(2-5')oligo(A) synthase 2、2-5A synthase 2、2'-5'-oligoadenylate synthase 2

+ [4]

简介

Interferon-induced, dsRNA-activated antiviral enzyme which plays a critical role in cellular innate antiviral response (PubMed:10464285, PubMed:9880569). Activated by detection of double stranded RNA (dsRNA): polymerizes higher oligomers of 2'-5'-oligoadenylates (2-5A) from ATP which then bind to the inactive monomeric form of ribonuclease L (RNASEL) leading to its dimerization and subsequent activation (PubMed:10464285, PubMed:9880569, PubMed:11682059). Activation of RNASEL leads to degradation of cellular as well as viral RNA, resulting in the inhibition of protein synthesis, thus terminating viral replication (PubMed:10464285, PubMed:9880569). Can mediate the antiviral effect via the classical RNASEL-dependent pathway or an alternative antiviral pathway independent of RNASEL (PubMed:21142819). In addition, it may also play a role in other cellular processes such as apoptosis, cell growth, differentiation and gene regulation (PubMed:21142819). May act as a negative regulator of lactation, stopping lactation in virally infected mammary gland lobules, thereby preventing transmission of viruses to neonates (By similarity). Non-infected lobules would not be affected, allowing efficient pup feeding during infection (By similarity).

关联

项与 OAS2 相关的药物

CN117551182

专利挖掘

靶点

OAS2

作用机制-

在研机构

南京农业大学

原研机构

南京农业大学

在研适应症

营养和代谢疾病

非在研适应症-

最高研发阶段药物发现

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

100 项与 OAS2 相关的临床结果

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100 项与 OAS2 相关的转化医学

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0 项与 OAS2 相关的专利（医药）

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1,635

项与 OAS2 相关的文献（医药）

2024-12-31·Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry

Non-small cell lung cancer sensitisation to platinum chemotherapy via new thiazole-triazole hybrids acting as dual T-type CCB/MMP-9 inhibitors

Article

作者: Ismail, Khadiga A. ; Abu-Serie, Marwa M. ; Zamponi, Gerald W. ; Fahmy, Hesham ; Omar, A-Mohsen M. E. ; Abdelsattar, Abdalla S. ; Huang, Sun ; Gamal, Hassan ; Teleb, Mohamed

Cisplatin remains the unchallenged standard therapy for NSCLC. However, it is not completely curative due to drug resistance and oxidative stress-induced toxicity. Drug resistance is linked to overexpression of matrix metalloproteinases (MMPs) and aberrant calcium signalling. We report synthesis of novel thiazole-triazole hybrids as MMP-9 inhibitors with T-type calcium channel blocking and antioxidant effects to sensitise NSCLC to cisplatin and ameliorate its toxicity. MTT and whole cell patch clamp assays revealed that 6d has a balanced profile of cytotoxicity (IC₅₀ = 21 ± 1 nM, SI = 12.14) and T-type calcium channel blocking activity (⁓60% at 10 μM). It exhibited moderate ROS scavenging activity and nanomolar MMP-9 inhibition (IC₅₀ = 90 ± 7 nM) surpassing NNGH with MMP-9 over -2 and MMP-10 over -13 selectivity. Docking and MDs simulated its receptor binding mode. Combination studies confirmed that 6d synergized with cisplatin (CI = 0.69 ± 0.05) lowering its IC₅₀ by 6.89 folds. Overall, the study introduces potential lead adjuvants for NSCLC platinum-based therapy.

2024-11-01·International Reviews of Immunology

Single-cell RNA sequencing of peripheral blood mononuclear cells from pregnant women with Systemic lupus erythematosus

Article

作者: Li, Yuezhen ; Liu, Congcong ; Liu, Juntao ; Song, Yijun ; Zhang, Xiaojie ; Li, Mengtao ; Yu, Zeyang ; Zhao, Jiuliang ; Yu, Qian

Systemic lupus erythematosus (SLE), an autoimmune condition, presents pregnancy-related risks, impacting maternal and fetal health. The immune cell composition and gene expression profiles in pregnant SLE patients, as well as the molecular mechanisms of active SLE patients during pregnancy, remain unclear. In our study, we enrolled 12 patients: three active SLE individuals (SLE-AT group, SLEDAI > 12, non-pregnant women), three inactive SLE individuals (SLE-NP group, SLEDAI ranging 0 to 6, non-pregnant women), three pregnant women with active SLE (SLE-C group, SLEDAI > 12), and three pregnant women with inactive SLE (SLE-NC group, SLEDAI range 0 to 6 score). Transcriptome analysis of peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was conducted using the 10x Genomics technique. We observed upregulation of genes like CCDC15 and TRBV4-2 in T cells and CMPK2, IFIT1, and OAS2 in monocytes in the SLE-C group. Notably, gene sets related to Cell Cycle and IFN Response showed significant differences between the SLE-C and SLE-NC groups in naïve CD8 T cells. Our comparison of immune cell type ratios and transcriptional patterns between active and inactive SLE during pregnancy sheds light on the single-cell level changes in SLE status during pregnancy, offering insights for future SLE prediction and treatment strategies.

2024-10-12·Journal of Biomolecular Structure and Dynamics

Bioinformatics and systems biology analysis revealed PMID26394986-Compound-10 as potential repurposable drug against covid-19

Article

作者: Ahmad, Ashfaq ; Shahid, Samiah ; Anwar, Faria ; Nisar, Wardah ; Sadaf, Saima ; Nisar, Haseeb ; Saeed, Amir ; Wajid, Bilal ; Attique, Syed Awais ; Javaid, Anum

The global health pandemic known as COVID-19, which stems from the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), has become a significant concern worldwide. Several treatment methods exist for COVID-19; however, there is an urgent demand for previously established drugs and vaccines to effectively combat the disease. Since, discovering new drugs poses a significant challenge, making the repurposing of existing drugs can potentially reduce time and costs compared to developing entirely new drugs from scratch. The objective of this study is to identify hub genes and associated repurposed drugs targeting them. We analyzed differentially expressed genes (DEGs) by analyzing RNA-seq transcriptomic datasets and integrated with genes associated with COVID-19 present in different databases. We detected 173 Covid-19 associated genes for the construction of a protein-protein interaction (PPI) network which resulted in the identification of the top 10 hub genes/proteins (STAT1, IRF7, MX1, IRF9, ISG15, OAS3, OAS2, OAS1, IRF3, and IRF1). Hub genes were subjected to GO functional and KEGG pathway enrichment analyses, which indicated some key roles and signaling pathways that were strongly related to SARS-CoV-2 infections. We conducted drug repurposing analysis using CMap, TTD, and DrugBank databases with these 10 hub genes, leading to the identification of Piceatannol, CKD-712, and PMID26394986-Compound-10 as top-ranked candidate drugs. Finally, drug-gene interactions analysis through molecular docking and validated via molecular dynamic simulation for 80 ns suggests PMID26394986-Compound-10 as the only potential drug. Our research demonstrates how in silico analysis might produce repurposing candidates to help respond faster to new disease outbreaks.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

192

项与 OAS2 相关的新闻（医药）

2024-02-27

·生物探索

Nat Cell Biol | β细胞保护机制的突破：m^6A甲基化在1型糖尿病中的关键作用

引言1型糖尿病(T1D)的特征是胰腺β细胞的破坏。一些观察结果重新引起了人们对β细胞RNA传感器和编辑器的兴趣。2024年2月26日，芝加哥大学何川及哈佛医学院Rohit N. Kulkarni共同通讯在Nature Cell Biology 在线发表题为“Redox regulation of m6A methyltransferase METTL3 in β-cells controls the innate immune response in type 1 diabetes”的研究论文，该研究发现N6 -甲基腺苷(m6 A)是一种适应性β-细胞保护机制，在T1D发病时控制抗病毒先天免疫反应的幅度和持续时间。m6 A“书写者”甲基转移酶3 (METTL3)水平在T1D发病时在β-细胞中急剧升高，但随着疾病进展迅速下降。m6 A测序结果显示，在T1D发病时，人胰岛和EndoC-βH1细胞中几种关键的先天免疫介质(包括OAS1、OAS2、OAS3和ADAR1)的m6 A高甲基化。METTL3沉默通过增加2 ' -5 ' -寡聚腺苷酸合成酶mRNA的稳定性来提高其水平。与此一致的是，在非肥胖糖尿病小鼠T1D模型中，延长β细胞中Mettl3过表达的体内基因治疗延迟了糖尿病的进展。从机制上讲，活性氧的积累阻止了METTL3响应细胞因子的上调，而生理水平的一氧化氮增强了METTL3的水平和活性。此外，还报道了METTL3蛋白锌指结构域C276和C326位置的半胱氨酸对S-亚硝基化敏感，并且对METTL3介导的人β细胞低聚腺苷酸合成酶mRNA稳定性的调节很重要。总之，该研究报告了m6 A在人类T1D发病期间在β细胞水平调节先天免疫反应。区分自我与非自我DNA或RNA的能力是先天免疫系统的一项基本功能。因此，一些自身免疫性疾病是由先天免疫系统的过度激活引发的。此外，大量证据表明，在1型糖尿病(T1D)发病前，介导先天免疫系统的多个基因被激活。这一点具有重要意义，因为参与先天免疫反应的核酸传感器在T1D发病时在胰岛素胰岛中上调。上调的基因包括2 ' -5 ' -寡腺苷酸合成酶(OAS)家族，这是一类核苷酸转移酶，一旦被激活，要么独立起作用，要么产生2 ' -5 '连接的寡腺苷酸来激活RNase L。值得注意的是，OAS基因簇的多态性与T1D的易感性有关。有趣的是，β-细胞在胰岛细胞中是独一无二的，它具有上调OAS表达的能力到干扰素(IFN)-α或聚(I:C)(双链RNA (dsRNA)模拟物)。在dsRNA诱导的T1D小鼠模型中，OAS在β-细胞中的过度表达导致增殖阻滞和凋亡，而RNase L缺失的小鼠可免受糖尿病的影响，这与OAS-RNase L通路的过度激活导致β-细胞死亡和T1D14的观点一致。m6 A是信使RNA中最丰富的修饰。腺苷甲基化水平由甲基转移酶3 (METTL3)和14 (METTL14)等“书写”蛋白调节。几种RNA结合蛋白，“阅读器”，包括YT521-B同源家族蛋白(例如，YTHDF)，识别甲基化腺苷并调节mRNA生物学的几个方面，包括mRNA衰变。METTL3是m6 A书写复合物中唯一具有催化活性的酶。最近的研究表明，METTL3的活性可以通过SUMOylation和磷酸化来调节。然而，半胱氨酸氧化修饰如S-亚硝基化(SNO)的作用尚未被探索。SNO在控制METTL3功能和OAS mRNA衰变中的作用（Credit: Nature Cell Biology）最近的发现表明，m6 A机制通过促进腺苷向肌苷(A-to-I) RNA编辑调节ADAR1或阻断内源性异常dsRNAs的合成的转变，加速成纤维细胞中I型IFN基因的周转，从而调节先天免疫反应。然而，m6 A在T1D中的生物学作用，更具体地说，它们对介导β细胞先天免疫反应的贡献尚不清楚。该研究发现METTL3水平在T1D发病时升高，然后迅速下降。此外，OAS基因的m6 A高甲基化，并证明了METTL3在人pseudoislets 和EndoC-βH1细胞中的下调会导致OAS蛋白的上调。还观察到，m6 A通过氧化还原敏感的METTL3锌指结构域的半胱氨酸残基(C276和C326)的SNO加速了OAS mRNA的衰变。β细胞中Mettl3的持续过表达能够限制Oas的上调，并保护非肥胖糖尿病(NOD)小鼠模型的T1D不发生糖尿病，这支持了这些发现的翻译意义。该研究确定了m6 A作为一种适应性β细胞保护机制，在T1D发病时控制先天抗病毒免疫反应。原文链接https://www.nature.com/articles/s41556-024-01368-0责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

信使RNA基因疗法

2023-12-16

·生物制品圈

ISAC临床接连失利，我们能学到什么？

迄今为止，超过260款ADC已在临床中针对各种肿瘤适应症进行研究，其中92款已终止(图1)[1]，主要归因于以下三个原因中的一个或多个：1)由于无法耐受的毒性而导致治疗效果不足。2)由于疗效不足而导致治疗效果与当前护理标准相比无优势。3)商业考量/发展决策。图1. 已终止临床研究的ADC简要概况(按Payload及临床进展分类)“ADC终止”系列将对已终止研究的ADC相关局限性进行分析，助力后续该系列药物的的设计与开发。第一期我们分析了Upifitamab Rilsodotin (2016→2023；Mersana公司)、Enapotamab vedotin (2016→2020；Genmab公司) 的结构设计、临床数据、终止原因。第二期分析了Glembatumumab Vedotin (2006→2018；Celldex Therapeutics公司)、Depatuxizumab Mafodotin (2013→2019；Abbvie公司) 的相关数据及终止开发原因。第三期分析了PF-06263507 (2013→2015；Pfizer公司)、SC-004/003/002/005/006/007 (AbbVie公司)的终止开发原因。本期我们将分享免疫刺激抗体偶联物(Immune-stimulating antibody conjugate, ISAC)的相关开发及终止原因： 01 NJH395[2]NJH395由Novartis开发，产品管线生存期为2018-2020年。NJH395属于免疫刺激抗体偶联物(ISAC)，靶向于HER2，用于非乳腺HER2+恶性肿瘤的治疗。NJH395由IgG1 MIW338与免疫刺激性TLR7激动剂组成。MIW338是一种结合HER2的人源化单克隆抗体，属于IgG1/κ同种型亚类，具有与曲妥珠单抗(Trastuzumab)相似的序列。经过基因工程化技术在MIW338中引入四个半胱氨酸(Cys)残基，所选位点避免破坏其与HER2和FcγR结合；通过马来酰亚胺与TLR7激动剂进行位点特异性偶联，采用非可裂解Linker以最大限度地降低在与HER2+肿瘤细胞结合之前Payload释放的风险来提供稳定性，降低全身暴露并最大程度地减少免疫相关毒性。NJH395可特异性结合人和食蟹猴的HER2 (Kd= 0.33/5.0 nmol/L），并且与T-DM1具有相似的结合亲和力，以此强调NJH395的临床相关性。图2. NJH395结构及其相关代谢物活性利用NJH395及MIW338处理HER2+乳腺癌细胞HCC1954，实验数据表明二者可与靶细胞结合，而同型对照分子则不会；同时也可观察到NJH395在HCC1954细胞中的内化，但未观察到同种型对照ISAC (NJH397)的内化。NJH395与N87胃癌细胞的体外孵育可打开马来酰亚胺环，这表明NJH395在内化后被溶酶体加工产生活性分解代谢物，主要由MIM697 (Cys-Linker-Payload)和次要分解代谢物YFB712组成(图2B)。利用这些分解代谢物在体外测定TLR激活效果，该两种分解代谢物均在表达TLR7的HEK293T细胞中诱导NF-κB报告基因的表达，其最大激活程度与对照TLR7/8激动剂瑞喹莫德相当(图2C)。此外，MIM697在HEK-TLR8报告基因测定中没有表现出显着的活性，表明TLR7特异性。由于TLR7诱导促炎细胞因子(TNFα、IL6、IL8和IL1β)的转录，因此通过测定这些细胞因子评估TLR7的激活水平。MIM697和YFB712诱导IFNα和IL6分泌，表明人PBMC中TLR7的强烈激活(图3A)。来自健康供体的全血与NJH395或MIW338共孵育，qPCR显示NJH395处理组的TNFα、IL6和IL1β基因上调，但MIW338处理组则没有上调，表明这种效应是由TLR7激动作用所驱动的(图3B)，同时TLR7下游信号通路中的OAS1和OAS2也上调，进一步支持了这一点。通过HER2+ HCC1954肿瘤细胞和HER2- THP-1巨噬细胞的共培养进一步评估NJH395的药效活性，与NJH395或对照孵育后评估上清液的IL1β产量。与同种型NJH397相比，当表达TLR7+ THP-1巨噬细胞和HER2+ HCC1954共培养时，NJH395诱导更多的IL1β产生，而使用MIW338或同型对照人IgG1处理组未观察到IL1β的产生(图3C)，但NJH395在单独与HCC1954肿瘤细胞孵育后不会诱导IL1β的产生。此外，后续实验还表明FcγR的结合对其活性有一定影响，但不是主要驱动力。图3. NJH395作用机制研究在HER2+异种移植模型(皮下人胃癌N87、原位人乳腺癌HCC1954和皮下人卵巢癌SKOV-3)中评估NJH395的体内活性。与对照相比，NJH395在所有三种模型中均能显著抑制肿瘤生长(图4A-C)。在N87和HCC1954肿瘤中，NJH395剂量≥3 mg/kg观察到完全缓解(图4A/B)。MIW338或NJH397没有观察到显着的抗肿瘤作用(图4B/C)，这表明HER2靶向和TLR7激动作用都有助于NJH395体内功效的发挥。图4. NJH395体内抗肿瘤活性为了评估骨髓细胞的活性贡献，使用含有氯膦酸盐的脂质体将吞噬细胞耗竭[3]。在携带N87肿瘤的SCID (severe combined immune deficency)小鼠中，单剂量静脉注射NJH395与每周两次腹膜内注射氯膦酸盐脂质体同时进行，并与对照组(未经治疗或用单一给药)进行比较。与未治疗的小鼠或用氯膦酸盐脂质体和NJH395治疗的小鼠相比，单独用NJH395治疗的小鼠在第28天的肿瘤明显更小(图4D)，这表明巨噬细胞在NJH395功效中发挥作用；单独使用一或两剂氯膦酸盐脂质体后，Iba-1+巨噬细胞的肿瘤浸润减少；但在NJH395治疗后增加，甚至NJH395与氯膦酸盐脂质体联合治疗也会引起浸润增加(图4E)；即使采用氯膦酸盐预处理，巨噬细胞浸润也会增加。NJH395在食蟹猴中进行单剂量和重复剂量毒理学研究。经NJH395治疗的食蟹猴细胞因子增加，NJH395、NJH397和MIM697诱导高细胞因子表达，与人全血中的TLR7激动作用一致。临床前PK数据表明，NJH395总ISAC (DAR≥1)与总抗体(DAR 0~4)的PK曲线具有可比性。当单次静脉推注剂量为30 mg/kg时出现神经炎症(一只)。炎症在辐射冠中最为明显，但也影响灰质(大脑皮层)和脑膜的血管。此外，NJH395会产生抗药抗体(Antidrug antibodies, ADA)。基于上述临床前实验数据，NJH395于2018年12月进行I期临床试验(NCT03696771)，用于非乳腺HER2+恶性肿瘤的治疗。作为第一个在人体中测试ISAC的临床试验，其结果不如人意。来自单次剂量递增的18名患者的数据表明，TLR7激动剂在HER2+肿瘤细胞中诱导I型IFN反应，这与肿瘤微环境中的免疫调节相关，但其在耐受剂量下疗效不足，客观缓解率(ORR)为0%。NJH395诱导快速而强大的全身免疫激活，细胞因子释放综合征(55.6%, Gr≥2)是常见的药物相关不良事件。高剂量给药会产生ADA和神经炎症，成为重大的临床挑战。ISAC概念的提出引起各大药企对免疫调节ADC的广泛关注，但ISAC究竟能不能解决TLR激动剂自身的副作用问题值得商榷。通俗一点讲，“加油门”远比“踩刹车”难得多。 02 SBT6050/6290除上述NJH395外，采用TLR8激动剂作为有效载荷的SBT6050/6290 (Silverback，DAR~4)也出师不利。SBT6050SBT6050在中/高HER2表达的情况下激活骨髓细胞，从而诱导多种抗肿瘤免疫机制，包括促炎细胞因子和趋化因子的产生、炎性体激活、树突状细胞(DC)的直接激活以及间接T细胞和自然杀伤细胞(NK)细胞的激活。SBT6050还可以诱导巨噬细胞杀死肿瘤细胞，诱导树突状细胞促进肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞反应。SBT6050共进行两项临床试验(NCT05091528/NCT04460456)，用于HER2+实体瘤的治疗。NCT05091528 (Phase I/II)因投资组合优先级的考虑终止[4]。NCT04460456 (Phase I)旨在评估皮下注射SBT6050剂量递增的安全性、耐受性和活性，单独使用或与PD-1阻断剂(Pembrolizumab/Cemiplimab)联用治疗局部晚期(不可切除)和/或转移性HER2+实体瘤的成年患者，结果表明SBT6050在耐受剂量下治疗效果不佳，所有剂量水平的初步数据显示部分缓解(n=1)、疾病稳定(n=3)和疾病进展(n=10)，7%部分缓解(PR)[5]。SBT6290SBT6290靶向肿瘤相关抗原Nectin-4。Nectin-4作为细胞表面粘附分子在正常组织中很少表达，但在多种癌症类型中过度表达，包括膀胱癌、头颈癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌。SBT6290于2022年3月开展I/II临床试验(NCT05234606)，单用或联用Pembrolizumab治疗Nectin-4+晚期实体瘤，但因投资组合优先级的考虑终止，管线生存期极为短暂，可谓胎死腹中[6]。 03 XMT-2056除TLR受体激动剂构建的ISAC外，Sting激动剂构建的ISAC也前途坎坷。2023年3月13日，Mersana宣布其ISAC管线XMT-2056的Ⅰ期临床试验(NCT05514717)被FDA叫停，原因是XMT-2056在剂量爬坡试验的第一个剂量组中就出现5级(致命)严重不良事件；2023年11月1日，Mersana宣布美国FDA已经解除MT-2056的临床搁置，重新启动针对HER2+实体瘤的Ⅰ期剂量递增研究。XMT-2056由该公司Dolaflexin技术平台[7]开发，其DAR值能够精确为8，本次ISAC解除临床搁置的消息，使得Mersana公司股票上涨，但涨幅不大。Mersana能否走出自己的至暗时刻，让我们拭目以待。图5 XMT-2056与BDC-1001 (根据CDDI数据绘制) 04 BDC-1001当然并非所有的ISAC都前途黯淡。由Bolt Biotherapeutics开发BDC-1001[8, 9]于2023年9月22日获得孤儿药资格(Orphan Drug Designation)，其由Trastuzumab生物类似物与TLR7/8激动剂通过不可裂解连接子(聚乙二醇链)偶联。BDC-1001于2020年2月进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT04278144)，用于晚期HER2+实体瘤的治疗；于2023年8月开展Ⅱ期临床试验(NCT05954143)，单用或联用Pertuzumab用于既往接受ENHERTU®治疗的HER2+转移性乳腺癌患者。或许，BDC-1001所含TLR7/8激动剂经PEGylation后对其副作用的减少有一定帮助，“油门”不一定越大越好，当然这只是笔者的猜测。 05 改善ISAC疗效的可行性策略关于ISAC。在临床前研究中，显示出有希望的结果。在临床试验中，疗效不佳且存在全身毒性。一方面，药效提升的同时毒性也将增大，在保证安全性的前提下提高药效确实不易。另一方面，机体会产生抗药物抗体，加快代谢，影响药物的疗效。①使用基于嘌呤的 TLR7 激动剂来提高 ISAC 抗肿瘤功效。在一项临床前研究中，将含有与曲妥珠单抗连接的基于嘌呤的 TLR7 激动剂的 ISAC 给予健康小鼠和患有胃癌的小鼠。该 ISAC 对患有胃癌的小鼠显示出功效，但不会导致健康小鼠体重减轻。②TLR激动剂的选择影响ISAC的疗效。 CL264-ISAC在激活髓系抗原递呈细胞方面的功效大于T785-ISAC。T785 是 TLR7/8 激动剂，CL264 是 TLR7 特异性激动剂。可以研究其他免疫刺激剂以开发新的有效 ISAC。③ISAC 会导致抗药物抗体的产生，从而影响药物的功效。抗药物抗体的产生取决于ISAC抗体的免疫原性。曲妥珠单抗的免疫原性率低于1%。其他免疫原性较低的单克隆抗体也可用于预防ISAC的这种不良反应。④基于免疫激动的特殊性，瘤内给药可以减少激动剂的全身渗漏，从而最大限度地减少脱靶毒性。该策略也需要较低的剂量来阻止肿瘤进展。然而，瘤内注射面临着技术挑战，包括尺寸、密度和可及性等。此外，目前尚不清楚在一个病变处给药是否可以产生全身保护[10]。 06 ISAC 还有未来吗？2021年9月至今，ISAC的一系列负面消息让制药企业和投资人都捏了一把冷汗。人们纷纷对ISAC的未来产生了担忧，ISAC真的是下一代ADC吗？就整体开发进度来看，ISAC的开发处于非常更早期的一个阶段，ISAC虽然理念清晰，但在临床试验中很难跨过剂量爬坡这一关。而TLRs、STING等激动剂本身开发常伴有治疗窗口窄、全身毒性的问题，在疗效提升的同时毒性也将增大，相较于ADC而言，ISAC的治疗窗口更难以把控。虽然ISAC临床试验接连败北，但我们不必对其过于失望，试想，ADC最早在1913年就由Paul Ehrlich首次提出，但受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题，进行了多年试验和不断迭代，直到近几年ADC药物才迎来快速发展。所以回归到那句制药行业的至理名句“新药的研发本就是九死一生”，也就释怀了。而且最近几个月也有一些好消息：2023年9月22日，由Bolt Biotherapeutics开发的BDC-1001获得孤儿药资格；2023年11月1日，Mersana宣布美国FDA已经解除MT-2056的临床搁置，重新启动针对HER2+实体瘤的Ⅰ期剂量递增研究，国内也有一些公司在积极布局ISAC管线，如恒瑞医药、百济神州、信达生物、启德医药等。ISAC之外，为了走出ADC的差异化竞争之路，各种偶联药物也在层出不穷。比如，多肽偶联药物（PDC）、抗体片段偶联药物（FDC）、抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等。在这个万物皆可偶联的时代，总有一些设计方案可以或早或晚地带来如同ADC般的惊人效果，为数以百万计的病人带来治疗的希望。总体而言，ISAC道阻且长，但仍值得期待。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表个人立场，亦不代表个人支持或反对文中观点。本文并非治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。欲有所明，终有所蔽。欢迎各位批评指正(dyc21@mails.tsinghua.edu.cn)，谢谢！主要参考文献 1. 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Comeau, M.R., et al., SBT6290, a systemically administered Nectin4-directed TLR8 ImmunoTAC™ product candidate, is designed for tumor-localized activation of myeloid cells. Cancer Research, 2021. 81(13_Supplement): p. 1858-1858.7. Yurkovetskiy, A.V., et al., Dolaflexin: A Novel Antibody-Drug Conjugate Platform Featuring High Drug Loading and a Controlled Bystander Effect. Mol Cancer Ther, 2021. 20(5): p. 885-895.8. Li, B.T., et al., A phase 1/2 study of a first-in-human immune-stimulating antibody conjugate (ISAC) BDC-1001 in patients with advanced HER2-expressing solid tumors. Journal of Clinical Oncology, 2023. 41(16_suppl): p. 2538-2538.9. Sharma, M., et al., Preliminary results from a phase 1/2 study of BDC-1001, a novel HER2 targeting TLR7/8 immune-stimulating antibody conjugate (ISAC), in patients (pts) with advanced HER2-expressing solid tumors. J Clin Oncol, 2021. 39(15_suppl): p. 2549.10. Le Naour, J. and G. Kroemer, Trial watch: Toll-like receptor ligands in cancer therapy. 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临床结果抗体药物偶联物临床3期

2023-09-07

·生物制品圈

Moderna秋季迭代新冠mRNA疫苗触发针对BA.286的强烈免疫反应

美国疾病控制与预防中心的数据显示，自 7 月初以来，COVID-19 感染人数一直在上升。截至周四的一周，与前一周相比，住院人数增加了近 16%，死亡人数增加了近 17%，但总数仍远低于之前的峰值。根据 CDC 数据，EG.5 占美国 COVID-19 感染的 21% 以上；FL.1.5.1 为 14%以上；和两个 XB.1.16 变体总计 18%。美国公共卫生局还正在密切检测一种称为 BA.286 的高度突变新冠株，CDC 表示， BA.2.86 变体可能更容易在之前感染过 COVID-19 或接种过疫苗的人群中引起感染，并指出更新新冠疫苗可能会有效减少严重疾病和住院治疗的发生率。BA.2.86 的出现，加上 EG.5 和 FL1.5.1 变种的日益流行，使得升级新冠疫苗成为迫切的事情。有专家认为目前这一波新冠浪潮可能是由于对病毒的保护措施减弱以及缺乏戴口罩和保持社交距离等预防措施造成的。官员们敦促人们在今年秋天接种加强疫苗，特别是年龄超过 65 岁或有潜在健康问题的人，连拜登总统又开始戴口罩了。2023 年 8 月 17 号，Moderna 宣布初步临床数据证实接种秋季迭代的新冠 mRNA 疫苗可触发强烈的靶向 EG.5 和 FL 1.5.1 变异株的中和抗体，而且能产生针对 XBB 变异株的强烈免疫反应。2023 年 9 月 6 日，Moderna 再次宣布初步临床数据证实接种秋季迭代的新冠 mRNA 疫苗可将靶向 BA.286 的中和抗体滴度提升 8.7 倍。总的来说， Moderna 此次开发的秋季迭代更新新冠 mRNA 疫苗能够针对循环变异（包括 BA.2.86、EG.5 和 FL.1.5.1）产生强烈的免疫反应，他们已经向监管机构提交了最新的临床试验数据，全力备货，等待监管部门授权上市。关于 BA.2.86BA.2.86，又称为 Pirola，是已知的 Omicron1500 个突变株之一。与 BA.2 和 XBB.1.5 相比，Spike 蛋白存在超过 30 多个突变。BA.2.86 只在美国出现过少数几例，但是，仍然被 WHO 列为值得关注的变异株。据休斯顿卫理公会医院称，截至上周晚些时候，德克萨斯州是第四个报告 BA.2.86 病例的州，此外，在以色列、丹麦和南非等其他国家也出现了感染 BA.2.86 的病例。9 月 2 号，有研究者在 BioRxiv 提交的预印本文章：Sensitivity of BA.2.86 to prevailing neutralising antibody responses，研究发现，尽管 BA.286 对于当前的一些单抗耐受程度很高，但是，对于近期感染过 XBB 及其后代变异株的人群来说，血清中靶向 BA.2.86 的抗体滴度会得到显著提升。本周 9 月 4 号，有研究者在 BioRxiv 提交的预印本文章：Neutralization Escape by SARS-CoV-2 Omicron Subvariant BA.2.86，首先，他们发现分析了约 44 名接受二价 mRNA 加强免疫接种者的抗体滴度。针对 BA.2.86 的 NAb 滴度比 BA.2 低约 5-13 倍，但与针对 XBB.1.5、EG.5.1、FL.1.5.1 变体的 NAb 滴度相当。值得注意的是，针对 EG.5.1 和 FL.1.5.1 的 NAb 滴度更加低。但是，一旦发生 XBB 突破性感染，针对 BA.2.86 和 XBC.1.6NAb 滴度发生大幅增加，因此，XBB.1.5 疫苗有望诱导针对其他重组体和 BA.2.86 的交叉反应 NAb。接着，他们分析了约 22 名未接受二价 mRNA 疫苗作为加强疫苗的人。在 6 个月后的随访检测中，发现 XBB.1.5 和其他 XBB 亚变体的 NAb 滴度基本保持不变，但 XBB 突破性感染再次导致 XBC.1.6 和 BA.2.86 滴度增加（甚至包括 XBB 亚系）。这一数据再次说明，对于近期感染过 XBB 及其后代变异株的人群来说 BA.2.86 变得并没有那么可怕。此外，近期，北京大学曹云龙课题组发现，与 XBB.1.5 和 EG.5 相比，BA.2.86 表现出较低的细胞感染性。较低的传染性可能是由 K356T、V483del 和 E554K 造成的。BA.2.86 由于传染性较低，可能不会很快流行。所有这些新数据结合起来表明 BA.2.86 不会成为目前的主要威胁。但随着时间的推移，它可能会增加突变，变得更具传染性，免疫逃逸能力更强。今年是COVID-19大流行趋于稳定后的第一年，人民生活逐渐走向正轨，经济也在缓慢但有力的复苏之中，而各抗体企业也依然在不断奋进、不断突破、不断超越，使抗体领域蓬勃发展，硕果累累。为促进抗体行业的交流与创新，2023年10月14-15日第六届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间：2023年10月14-15日地点：苏州（酒店定向通知）规模：600-800人主办单位：生物制品圈、抗体圈指导单位：康维讯生物、夏尔巴生物会议费用：免费FREE!（仅收取50元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），9月15日报名定金提高到100元，先到先得，报完即止，超过9月20日预登记将收取会议费！报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。日程安排更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗信使RNA临床结果