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Nature:超越CAR-T,TRBC1 ADC来了
2024-03-28
·
医药魔方Pro
抗体药物偶联物
细胞疗法
免疫疗法
多肽偶联药物
患有
T细胞白血病
和
淋巴瘤
(统称
T细胞癌
)的成年人存活时间较短,目前尚缺乏对这类疾病的靶向治疗。临床前研究表明,靶向T细胞受体β-链恒定区1(T cell receptor β-chain constant region 1,
TRBC1
)可以杀死癌变的T细胞,同时保留健康T细胞以维持免疫,所以
TRBC1
是治疗
T细胞癌
的重要靶点。然而,AUTO4(一种
TRBC1
CAR-T细胞疗法)的首次人体临床试验显示,该药物应答率低,且有无法解释的CAR-T细胞损失现象。3月27日,一篇发表在Nature的论文显示,研究人员发现,CAR-T细胞是被患者的正常T细胞杀死的,所以降低了疗效。为了解决这个问题,他们开发了一种靶向
TRBC1
的ADC药物,可以在体外杀死
TRBC1
癌细胞,并在小鼠模型中治愈人类
T细胞癌
。
TRBC1
-ADC可能为靶向
TRBC1
提供最佳形式,并在
T细胞癌
患者中产生高效应答。具体来说,研究人员首先证明了正常T细胞会杀死
TRBC1
CAR-T细胞,反之亦然(双向杀伤)。图1. 正常T细胞会杀死
TRBC1
CAR-T细胞接下来,研究人员想开发一种不同的策略,来靶向
TRBC1
杀死癌细胞。考虑到ADC可以通过内化并释放细胞毒药物杀死靶细胞,所以他们测试了抗
TRBC1
抗体在与T细胞上的
TRBC1 TCR
结合后是否也被内化。结果显示抗
TRBC1
抗体被转运到溶酶体中,可以用于给药。图2. 抗
TRBC1
抗体与
TRBC1 TCR
结合导致抗体内化至溶酶体基于上述结果,研究人员将抗
TRBC1
抗体与细胞毒药物
SG3249
结合(
SG3249
作为有效载荷的安全性和有效性已经在临床试验中得到证实),得到了抗
TRBC1
–
SG3249
ADC,数据显示,该ADC药物IC50与其他FDA批准的ADCs相当。图3. 抗
TRBC1
–
SG3249
ADC在体外的性能此外,研究人员还测试该ADC在正常T细胞存在下杀死癌细胞的能力。结果显示,正常T细胞不影响ADC对三种TRBC1癌细胞系的毒性,且没有观察到对四种
TRBC1
+-癌细胞系的细胞毒性。此外,对正常T细胞TRBC1亚群有剂量依赖性细胞毒性,但对
TRBC2
亚群的毒性很小。图4. 抗
TRBC1
-
SG3249
ADC在正常T细胞存在下杀死癌细胞最后,为了评估体内疗效,研究人员在
TRBC1 T细胞癌
TRBC1
T细胞癌模型中测试了ADC(免疫缺陷小鼠注射Jurkat-
TRBC1
癌细胞,然后用单剂量ADC治疗)。结果显示,在接受抗
TRBC1
-MM
AE-ADC
治疗后,
癌症
最初消退,但此后复发;经抗
TRBC1
–
SG3249-ADC
治疗后,
肿瘤
未检出,未观察到复发。这说明抗
TRBC1
-
MMAE-ADC
延长了小鼠的生存期,抗
TRBC1
–
SG3249-ADC
治愈了小鼠。未观察到体重减轻或其他肝脏和皮肤毒性迹象。图5. 体内ADC的活性论文作者表示:“虽然与所有新的治疗药物一样,从临床前到临床应用之间的道路并不平坦、使用
SG3249
有效载荷时可能有副作用、
T细胞癌
可能在治疗过程中复发,但抗
TRBC1
–SG3249-ADC在小鼠模型中治愈了
T细胞癌
的能力为人体试验奠定了概念和基础。”注:文章配图均来自Nature参考资料:Tushar D. Nichakawade, et al. TRBC1-targeting antibody–drug conjugates for the treatment of T cell cancers. Nature(2024)医药魔方Pro新靶点 新技术 新疗法商务合作:13502093012媒体合作:15895423126Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用,引用时请在显要位置标明文章来源;如需转载,请给微信公众号后台留言或发送消息,并注明公众号名称及ID。免责申明:本微信文章中的信息仅供一般参考之用,不可直接作为决策内容,医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
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机构
-
适应症
T细胞白血病
淋巴瘤
肿瘤
靶点
TRBC1
TRBC2
药物
Antibody-drug conjugates based pyrrolobenzodiazepines
Ozuriftamab vedotin
Anti-CD79b-MMAE ADC (Araris Biotech)
标准版
¥
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