【监管科学研究】人工智能与真实世界数据赋能药品安全—基于监管科学的视角

2024-07-10

摘要近几十年来，人工智能（artificial intelligence，AI）和真实世界数据（real world data，RWD）应用等基础研究取得了重大进展。2021年的全球监管科学峰会上，英国、美国、日本、瑞士、新加坡等国的监管机构、行业和学术界的专家学者，共同围绕RWD和AI的最新进展、新兴技术对监管科学的影响，以及全球监管机构应如何应用这些新兴技术来实现监管现代化、提高监管效能、促进监管国际协作等创新与监管话题进行了深入交流。作者简介赵艳蛟，中国药科大学国家药物政策与医药产业经济研究中心；杨依晗，上海市药品和医疗器械不良反应监测中心目录引言一、AI和RWD正助力各国药品安全监管科学二、AI技术在监管科学研究中的应用三、数据科学工具在药品监管中的应用四、监管科学研究的展望引言人工智能（artificial intelligence，AI）和真实世界数据（real world data，RWD）等新兴技术赋能药物研发，提高药物的安全性和可评价性，同时也可应用于药品监管，需要持续地进行监管科学研究。为促进监管者对新兴技术的理解，以及全球监管机构进行有效地交流与协作，2013年全球监管科学研究联盟（Global Coalition for Regulatory Science Research，GCRSR）在美国食品药品监督管理局（FDA）的领导下成立。该联盟由10多个成员国组成，其主要目标之一是通过每年在不同国家举办全球监管科学峰会（Global Summit on Regulatory Science，GSRS）来促进全球监管机构围绕新兴技术（如生物信息学、纳米技术等）及其在监管领域的应用进行沟通交流。 2021年10月4—6日，由FDA和GCRSR联合举办的第11届GSRS年会（GSRS21）以“利用真实世界数据（RWD）和人工智能（AI）推进监管科学助力食品药品安全”为主题，邀请了来自巴西、加拿大、印度、意大利、日本、德国、瑞士、新加坡、英国和美国等成员国的监管机构、行业和学术界的专家学者，共同围绕RWD和AI的最新进展、新兴技术对监管科学的影响以及全球监管机构应如何应用这些新兴技术来实现监管现代化、提高监管效能、促进监管国际协作等创新与监管话题进行了深入交流。一、AI和RWD正助力各国药品安全监管科学（一）将AI和RWD应用于药品监管研究证明，将AI和RWD应用于药品监管，将帮助科学家们理解海量数据，从而提高我们对疗效测定以及药物安全性和毒性评估的理解。例如，在上市后监管方面，瑞士联邦统计局从医院管理端全面收集了所有瑞士医院中所有住院患者的数据，瑞士药品监督管理局（以下简称“Swissmedic”）探讨了使用住院数据中的严重药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）数据作为RWD，将有助于开发自动化的药物警戒信号检测。（二）建立数据开放原则推动社会共治为了有效地将数据科学工具应用于药品安全监管实践，各监管机构既要考虑采用科学数据开放原则，如FAIR原则（findable, accessible, interoperable and reusable，可查找、可访问、可互操作和可重复使用），还要考虑所有与数据安全相关的因素。此外，各监管机构也可以考虑选择共享监管数据，以提高信息透明度，促进监管问题的有效解决。例如，巴西卫生监管机构——巴西国家卫生监督局（Agência Nacional de Vigilância Sanitária，ANVISA），正在建立29个健康监测产品和服务数据库。FDA建立了数据仪表板，以促进新的、更准确的监管科学研究，改善基于科学的监管决策。（三）欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）协调小组的建立为了满足广泛利益相关者的需求，EMA也相当重视AI和机器学习（machine learning，ML）在推动监管科学发展上的重要作用，并为此成立了几个跨机构协调小组，同时明确了各协调小组的专长、角色和职责，以进行监督和协调。其中，数字业务转型工作组是数字业务转型各阶段（从战略规划和设计、测试和试点到全面实施）的创新、实验和合作枢纽。在该AI技术小组的计划下，通过采取设立卓越分析中心（Analytics Center of Excellence，ACE）等措施，不断在市场上寻找有前景的新型数字解决方案，并探索了如何利用这些解决方案实现EMA的业务价值。除此之外，EMA还通过了解如何利用AI、ML和新型数字技术来揭示混乱数据的隐藏规律，深入洞察医疗保健数据，以支持医疗保健数据分析工作。二、AI技术在监管科学研究中的应用当前监管机构是否拥有正确的科学知识和评估方法，用以应对AI快速发展带来的挑战，是行业广泛关注的话题。以下从临床前和临床研究两个阶段来介绍。（一）临床前研究阶段：推动AI/ML算法减少或替代动物试验临床前研究阶段，为促进AI在药物安全评估和开发中的应用，监管机构制定了相应的框架和指南。例如，FDA建立了“新药创新科学和技术方法”（innovative science and technology approaches for new drugs，ISTAND）认证项目，侧重于将AI/ML等依据人体生物学来预测人体结果，从而减少或取代一部分药物研发中动物试验的新方法和新技术应用于药物开发和监管决策。认证过程主要包括提交意向书（letter of intent，LOI）、进行认证计划（qualification programme，QP）、获得完整认证文件包（full qualification package，FQP）3个部分。当技术工具获得认证后，便可用于所有药物研发项目，甚至可以不用考虑FDA的需求及适用性而直接应用于药物审批流程（即新药临床试验申请、新药上市许可申请、生物制品许可申请等）。（二）临床研究阶段 1.FDA：基于AI/ML的医疗器械软件行动计划在临床研究阶段，FDA等监管机构在促进AI的临床应用方面，发挥着非常积极的作用。例如，FDA发布了一份包含500多项使用AI/ML技术获批上市的涉及不同医学学科的医疗器械清单，如用于检测肺部微小致癌病变的AI软件等。为此，FDA就“监管AI/ML医疗器械的创新方法”向广泛的利益相关者征求意见，采用了一种协作创新的方法来制定AI医疗器械的监管框架。主要包括以下措施：（1）2019年4月发布《人工智能医疗器械软件变更监管框架提议（讨论稿）》并公开征求意见；（2）多次召开公开研讨会，包括患者参与咨询委员会（Patient Engagement Advisory Committee，PEAC），重点关注患者对AI/ML技术的信任；（3）发布一套国际统一的良好机器学习质量管理规范（Good Machine Learning Practice，GMLP）；（4）2021年1月发布《基于人工智能/机器学习的医疗器械软件行动计划》，并确定了以下5项具体行动：鼓励以患者为中心的方法、加强FDA在协调GMLP方面的作用、支持关注偏见和健康公平等方面的监管科学工作、更新拟议的AI/ML框架以及推动使用RWD以了解产品性能。 2.EMA：计算机模拟仿真项目与AI/ML模型相比，“基于机理的模型”并不依赖于软件“学习”大数据，而是基于已有的知识（生物学、医学、免疫学）来预测“计算机实验”或“计算机试验”结果，进而辅助药物发现或临床决策。在这种情况下，通用免疫系统模拟器（universal immune system simulator，UISS）作为一个免疫系统模型，被用于不同病症的免疫学知识建模和支持计算机试验，并特别关注尚未解决的监管问题。在欧洲联盟（以下简称“欧盟”）资助的项目研究中，用UISS对结核病进行疾病建模，需要提交给EMA征求其认证意见。“计算机模拟仿真”项目的目标之一是针对监管适用性需求提供一种精确且适用的监管路径，并根据EMA的要求制定一个公认的统一标准以支持计算机模拟仿真试验的监管活动。由此，监管科学能够在为AI应用评估搭建监管架构方面发挥关键作用，从而提高AI技术的可信度和可靠性。三、数据科学工具在药品监管中的应用监管机构审查所涉及的海量申请材料和/或原始数据大多数是以文档的形式呈现，且在审查过程中还会产生许多非结构化、非标准词汇使用的文档。针对这一问题，AI通过自动化技术可大幅缩减药品安全有效性审评过程中的人工阅读环节，对于缩短审查时间具有重要意义。为此，GSRS21大会中特设“应用于全球监管机构的药品审查数据分析工具”主题研讨会，FDA、EMA以及Swissmedic分别介绍了各自采用的数据科学工具的功能以及应用。这些工具能够满足监管工作的特定需求，如提供系统综述，评估数据的适用性，进行数据的搜索－提取－协调－验证等。（一）FDALabel系统 FDALabel系统作为一个功能强大的网络数据库工具，不仅能够利用FDA的SPL（structured product labeling，结构化产品标签）对人用处方药、非处方药和生物制品的标签进行灵活、定向搜索，还能够定期对标签数据进行更新。截至目前，该系统已累计超过14万条标签数据。不仅如此，FDALabel相关章节的医学术语与《国际医学用语词典》（medical dictionary for regulatory activities，MedDRA）的标准相统一，能够对药品标签的相关章节进行自动化高级检索，有助于ADR研究。FDALabel的标签数据对说明书中的药品名称、药物相互作用、药物不良反应（ADRs）、上市日期等内容，标记了约80000个数据标签。它的全文搜索功能允许对基于特定的任意组合的标签进行查询，是一个强大的搜索工具。例如，FDA通过对说明书提示的药物基因组学生物标志物和ADR进行检索，可研究相关药物在特定人群中的不良反应发生规律。（二）欧盟电子产品信息（electronic product information，ePI）系统在欧盟，药品的产品信息包括产品特性概述、标签和包装说明书等，是为医疗保健人员提供规范、科学信息的重要来源。为此，欧盟基于欧盟通用标准采用半结构化格式开发了药品ePI系统。ePI系统通过中央授权（EMA）和成员国认证（成员国当局），可实现对药品产品信息的电子化处理，并支持通过网络、在线平台以及文本进行传播。（三）基于AI的ADR信息自动搜索引擎（LiSA） Swissmedic正在开发一个基于AI的搜索引擎LiSA，它能够基于特定主题从已发表的各种文献自动识别ADR相关信息，同时确定纳入文献与ADR的相关性，并且还能够从用户对搜索质量和相关性的反馈中学习，该搜索引擎的开发有助于自动确定生物医学文献中的相关安全信号，从而帮助审评人员快速识别ADR。四、监管科学研究的展望 AI能够推动监管科学的发展已得到了证实，但如何使其运行良好以充分发挥作用是全球面临的难题。当前，数据库中的数据碎片化、数据代码不统一等挑战都为数据整合增添了诸多困难，因此除了推进数据库共享，也有必要进行全球的数据治理。鉴于此，西班牙联合研究中心（Joint Research Center，JRC）提出创建单一数据市场，允许数据在欧盟内部和跨部门间自由流动；欧盟也提出了几项关于AI的监管框架建议。展望未来，类似的方法可在全球范围内实施，以大大提高可供AI使用的数据，从而进一步改善监管科学的应用。来源 | 上海药物警戒