A Multi-Center Phase III, Randomized, Open-Label Trial of Vigil (Bi-shRNAfurin and GMCSF Augmented Autologous Tumor Cell Immunotherapy) in Combination With Irinotecan and Temozolomide as a Second-Line Regimen for Ewing's Sarcoma

The goal of this clinical trial was to compare participants with first relapse or refractory Ewing's sarcoma when treated with investigational product (Vigil) in addition to the standard treatment of irinotecan and temozolomide compared to the standard treatment of irinotecan and temozolomide alone. The main question it aimed to answer is "Will participants who receive Vigil in addition to irinotecan and temozolomide have a prolonged time to progression and improved quality of life compared to the participants who receive irinotecan and temozolomide alone?".

开始日期2018-08-21

申办/合作机构

Gradalis, Inc.

NCT03073525

/ Completed临床2期

A Randomized, Intra-patient Crossover, Safety, Biomarker and Anti-Tumor Activity Assessment of the Combination of Atezolizumab and Vigil in Patients With Advanced Gynecological Cancers (A Companion Study to CL-PTL-119)

The clinical trial was a companion study to protocol CL-PTL-119 (A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Trial of Vigil Engineered Autologous Tumor Cell Immunotherapy in Subjects with Stage IIIb-IV Ovarian Cancer in Clinical Complete Response following Surgery and Primary Chemotherapy (VITAL) NCT02346747). Participants who had investigational product (Vigil) successfully made but were not eligible to enroll onto the VITAL study or previously randomized to placebo were given the opportunity to participate in this protocol. The main goal of this clinical trial was to determine the safety of combining Vigil therapy with atezolizumab.

开始日期2017-05-31

申办/合作机构

Gradalis, Inc.

[+1]

100 项与 Gemogenovatucel-T 相关的临床结果

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100 项与 Gemogenovatucel-T 相关的转化医学

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100 项与 Gemogenovatucel-T 相关的专利（医药）

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项与 Gemogenovatucel-T 相关的文献（医药）

2025-02-01·JOURNAL OF NEURAL TRANSMISSION

Therapeutic drug monitoring in children and adolescents with schizophrenia-spectrum, affective, behavioural, tic and other psychiatric disorders treated with aripiprazole: results of the TDM-VIGIL pharmacovigilance study

Article

作者: Fekete, Stefanie ; Schneider-Momm, Katja ; Plener, Paul L ; Taurines, Regina ; Wewetzer, Christoph ; Rock, Hans ; Schulte-Körne, Gerd ; Gerlach, Manfred ; Karwautz, Andreas ; Walitza, Susanne ; Correll, Christoph U ; Briegel, Wolfgang ; Clement, Hans-Willi ; Fleischhaker, Christian ; Kaess, Michael ; Kölch, Michael ; Rexroth, Christian ; Correll, Christoph U. ; Banaschewski, Tobias ; Hellenschmidt, Tobias ; Unterecker, Stefan ; Egberts, Karin Maria ; Scherf-Clavel, Maike ; Renner, Tobias ; Antony, Gisela ; Heuschmann, Peter ; Malzahn, Uwe ; Plener, Paul L. ; Riegger, Jessica ; Romanos, Marcel

Abstract:

Aripiprazole is approved for various severe mental disorders in adults and adolescents. However, off-label prescribing is common, especially in children and adolescents (youth) in whom aripiprazole therapeutic serum level reference ranges are lacking for any disorders. The aim of the study was to evaluate the relationship between aripiprazole dose and serum concentrations and provide further knowledge on the use of aripiprazole in order to improve drug safety and effectiveness in the treatment of minors. The clinical course of youth treated with aripiprazole in the multicentre pharmacovigilance study TDM-VIGIL was systematically followed and serum concentrations measured. Sex, age, weight and comedications were analysed to identify possible effect modifiers. A preliminary therapeutic reference range was estimated for youth with schizophrenia-spectrum disorders, affective disorders and behavioural/emotional/tic disorders coded as treatment responders based on a Clinical-Global Impressions-Improvement (CGI-I) score of much or very much improved. In 93 youth (mean age = 15.2 ± 2.6, range = 7.4–18.2 years, females = 53%, CGI-Severity = 4.4 ± 1.1, responders = 64%), a positive, moderate correlation between the weight-normalized daily dose (WNDD) and aripiprazole serum concentration (=0.791, p < 0.0001) was found. The WNDD and co-medications that interact with CYP2D6 and CYP3A4 affected aripiprazole serum levels, explaining 64% of the variance. In patients within the preliminary therapeutic ranges determined by interquartile ranges (IQRs), slightly better outcomes and fewer adverse drug reactions were found versus patients within preliminary therapeutic ranges determined by the mean ± SD. The preliminary reference range for paediatric patients with schizophrenia-spectrum disorders calculated by the IQR showed an identical lower threshold (100–230 ng/ml) compared to adult schizophrenia-spectrum disorders patients (100–350 ng/ml). The preliminary therapeutic ranges for patients with affective disorders was: 60–160 ng/ml and for patients with behavioural/tic disorders 60–140 ng/ml. The therapeutic reference ranges for aripiprazole in youth estimated via the 25th and 75th IQRs may result in more clinically relevant therapeutic windows. Further studies need to confirm these results, especially in patients with affective and behavioural/tic disorder diagnoses.

2025-01-01·GYNECOLOGIC ONCOLOGY

Repair Assisted Damage Detection (RADD) as a predictive biomarker for immunotherapy response in ovarian cancer

Article

作者: Hedlich-Dwyer, Jenna ; Sonavane, Manoj ; Rocconi, Rodney P ; Dal Zotto, Valeria L ; Gassman, Natalie R ; Nemunaitis, John ; Walter, Adam ; Bognar, Ernest ; Tang, Min ; Stanbery, Laura

OBJECTIVE:

Genomic instability has been proposed as a predictive biomarker for immunotherapy in ovarian cancer. We tested a method for measuring DNA damage, a direct measure of genomic instability, in ovarian tumors and its ability to predict immunotherapy response to Vigil (gemogenovatucel-T).

METHODS:

Eighty-two formalin-fixed paraffin-embedded tumors from the VITAL trial (NCT02346747) underwent DNA damage assessment using Repair Assisted Damage Detection (RADD). VITAL tested maintenance Vigil therapy vs. placebo for stage IIIB-IV newly diagnosed ovarian cancer in clinical complete response. DNA lesion levels determined by RADD were scored and assessed against patient survival outcomes, expression of CD39, and gene expression signatures.

RESULTS:

A graduated distribution of RADD scores occurred across all 82 ovarian samples. RADD scores were able to predict HR status (p < 0.001). RADD demonstrated a significant Pearson's correlation with suggested Vigil biomarker CD39 (r = 0.473; p < 0.001), specifically within HRP tumors (r = 0.57; p = 0.002). High RADD scores correlated with worse recurrent free survival (RFS) in the placebo arm of the trial (7.9 vs. 14.7 months, high vs. low; p = 0.066). High RADD scores were also predictive of significant RFS over 39.4 months with Vigil compared to placebo (25.1 vs. 11.7 months, p = 0.005) and improved, but not significantly, OS with 38.8 vs. 31.8 months.

CONCLUSIONS:

RADD revealed DNA repair proficiency without mutation signatures or expression profiling. High DNA damage levels show improved survival for Vigil maintenance therapies and are correlated with immune evasion proteins. The persistence of DNA lesions in the genomic DNA offers a new biomarker for immunotherapy patient stratification.

2024-09-13·Future Oncology

Gemogenovatucel-T (Vigil): bi-shRNA plasmid-based targeted immunotherapy

Review

作者: Stanbery, Laura ; Brun, Scott ; Monk, Bradley J ; Horvath, Staci ; Rocconi, Rodney P ; Nemunaitis, Alexander ; Ghisoli, Maurizio ; Wallraven, Gladice ; Rao, Donald ; Bognar, Ernest ; Engle, Steven ; Nemunaitis, John ; Walter, Adam ; Coleman, Robert L

We describe in this review the historical evidence leading up to the concept and design of Vigil and subsequent clinical applications including safety and efficacy in a randomized, controlled Phase IIB trial. Vigil (gemogenovatucel-T) is a unique triple function targeted immunotherapy that demonstrates preclinical and clinical systemic anticancer activity. Construction of Vigil involves harvest of autologous malignant tissue for neoantigen targeting (ideally containing clonal neoantigens) followed by a two-day process involving transfection with a plasmid to provide a permissive 'training environment' for the patient's immune system. Transfected plasmid components contain an expressive human GMCSF DNA segment to enhance anticancer immune functional response and a second component expressing bi-shRNA^furin which reduces TGFβ isomers (TGFβ1 and TGFβ2) thereby reducing cancer inhibition of the targeted immune response. Results generated to date justify advancement to confirmatory clinical trials supporting product regulatory approval.

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项与 Gemogenovatucel-T 相关的新闻（医药）

2025-11-23

·药事纵横

精准“捕靶”：化学蛋白质组学如何重塑药物研发新范式

药物研发是一个漫长而复杂的过程，其中药物靶标的发现和确证是至关重要的一环。靶标决定了药物的作用机制，也直接影响着药物的安全性和有效性。传统的药物靶标发现方法往往效率低下，且难以应对复杂的生物系统。随着化学蛋白质组学技术的兴起，药物靶标的发现和确证进入了一个全新的时代。接下来，我们将深入解析化学蛋白质组学技术的原理，并通过实际案例展现其在药物靶标发现中的强大应用。 (一)药物靶标发现的技术方法药物靶标是指药物在体内作用的关键生物分子，如蛋白质、基因等。明确药物靶标有助于理解疾病发病机制，为药物设计提供方向，提高药物疗效和安全性，降低研发成本和风险。发现潜在靶标后，需通过分子生物学、细胞生物学和动物模型验证其功能。如Western blot检测蛋白表达，基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）敲除或过表达靶基因，观察细胞表型和药物作用变化，确证靶标与疾病的关系。 1.1 基于亲和力的Pulldown方法通过将小分子与亲和标签（如生物素）偶联，与细胞裂解物孵育后，利用亲和纯化技术分离结合蛋白，再通过质谱鉴定靶标。该方法需对小分子进行化学修饰，可能影响其活性，但操作相对简便。 1.2 无标记方法 l DARTS（药物亲和反应靶点稳定性）：小分子与靶蛋白结合后稳定性增加，抗蛋白酶降解。通过蛋白酶处理细胞裂解液，对比加药与对照组的蛋白条带差异，质谱鉴定靶标。无需标记小分子，但可能受蛋白丰度和酶解条件影响。 l CETSAT（细胞热位移测定）：小分子结合靶蛋白后热稳定性增强，通过加热细胞或裂解液，检测蛋白熔解曲线变化，确定靶标。适用于活细胞和裂解液，但对膜蛋白和低丰度蛋白检测有限。 1.3 基因组学与蛋白质组学方法 l 基因芯片技术：分析基因表达谱，筛选与疾病相关的差异表达基因，作为潜在靶标。 l 蛋白质组学技术：比较疾病与正常组织的蛋白质表达差异，结合质谱鉴定靶标蛋白。可发现低丰度蛋白，但操作复杂。 1.4 生物信息学方法利用大数据分析基因和蛋白质相互作用网络，预测靶点及其功能。结合机器学习算法，构建预测模型，提高靶点发现效率，但需高质量数据支持。 1.5 化学蛋白质组学方法设计标记探针（如生物素、炔基等），与细胞裂解液孵育后富集结合蛋白，通过质谱鉴定。探针类型包括固定化探针、活性探针、点击化学探针和光亲和探针，各有优缺点。图1. 化学探针的结构 (二)修饰与非修饰并举：化学蛋白质组学药物靶标发现的双轨策略 2.1 非修饰目标分子的药物靶标发现技术应用 l 药物亲和致靶点稳定性（DARTS）技术 DARTS通过对比药物处理组与对照组蛋白质酶解片段的差异，鉴定药物作用靶点。该技术无需修饰目标分子，适用于天然状态的生物体系，但对结合亲和力较弱或构象变化不显著的靶标检测能力有限。例如，在研究某些天然药物成分时，DARTS可快速筛选出潜在靶点蛋白，为后续研究提供方向。 l 细胞热转变分析（CETSA）技术 CETSA利用药物与靶蛋白结合后热稳定性增强的原理，通过检测蛋白质在不同温度下的溶解度变化，确定药物作用靶点。该技术可在细胞或组织水平进行，无需修饰目标分子，但对高度不均匀的蛋白质或特定结合域结构展开的情况不适用。如在抗癌药物研发中，CETSA可快速验证药物与靶蛋白的结合，加速药物筛选进程。 l 蛋白有限水解质谱（LIP-MS）技术 LIP-MS通过有限蛋白酶水解和质谱分析，鉴定药物结合后构象变化的靶标蛋白。该技术可提供结合位点信息，但对低丰度靶标检测能力有限，且可能产生假阳性结果。在研究复杂生物样本中的药物作用机制时，LIP-MS有助于揭示药物与靶蛋白的相互作用细节。 l 基于氧化速率的蛋白稳定性测定（SPROX）技术 SPROX通过检测药物结合后蛋白质甲硫氨酸残基的氧化速率变化，确定靶标蛋白。该技术无需修饰目标分子，但需靶蛋白含甲硫氨酸残基，且对样品量要求较高。在代谢物与蛋白质相互作用研究中，SPROX可快速筛选出潜在靶点蛋白。 2.2 基于修饰目标分子的药物靶标发现技术应用 l 亲和纯化色谱技术通过将化学修饰的药物分子固定在亲和基质上，富集与药物结合的蛋白质，再用质谱鉴定靶标。该技术可高效分离靶蛋白，但化学修饰可能影响药物活性，且部分小分子难以修饰。在药物研发中，亲和纯化色谱常用于验证已知靶点或筛选新的结合蛋白。 l 基于亲和力的蛋白质分析（ABPP）技术 ABPP通过设计合成小分子探针，引入报告基团或光亲和基团，实现靶蛋白的富集和鉴定。该技术可直接鉴定药物与蛋白的结合靶点，但探针设计复杂，可能影响药物活性。在天然药物成分的靶点研究中，ABPP可快速筛选出潜在靶点蛋白，为药物作用机制研究提供依据图2. ABPP技术示意图 (三)驱动多领域药物靶标发现与验证化学蛋白质组学作为一门前沿交叉学科，正以前所未有的深度和广度推动着现代药物研发进程。该技术通过系统性地研究小分子药物与蛋白质组的相互作用，能够精准地发现、验证并量化药物靶标，从而为攻克重大疾病提供关键的科学依据。 l 在癌症治疗领域，该技术成功揭示了紫杉醇等经典药物的直接靶标——微管蛋白，并通过测定纳摩尔级（10-9 M）的高亲和力结合常数，为药物的特异性作用提供了坚实的量化数据，指导着药物的优化设计。 l 面对复杂的神经系统疾病，如阿尔茨海默病，化学蛋白质组学利用光亲和探针等技术，在复杂的病理网络中筛选出关键作用靶点（如Tau蛋白），并发现其在疾病模型中的结合效率显著提升，为开发针对性疗法开辟了新路径。 l 在心血管疾病的治疗策略中，该技术通过验证血管内皮生长因子受体（VEGFR）在心肌修复中的核心作用，为相关抑制剂的开发提供了直接证据，动物实验数据显示其能有效促进血管新生并显著改善心功能。 l 面对日益严峻的耐药菌感染挑战，化学蛋白质组学能够快速锁定细菌生存所必需的新型靶标（如RNA聚合酶），其研发的新型抑制剂在体外展现出对超级细菌（如MRSA）的高效抑制活性，为解决抗生素耐药性问题带来了希望。 l 此外，在自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）的治疗中，该技术精准鉴定了细胞因子信号通路中的关键蛋白（如JAK激酶），临床前研究证实，针对该靶标的抑制剂能有效抑制炎症反应，改善疾病症状。由此可见，化学蛋白质组学凭借其高通量、高精度的优势，已成为连接基础生物学研究与临床药物开发的桥梁。它不仅加速了从靶标发现到药物验证的整个流程，更在癌症、神经退行性疾病、心血管疾病、感染及免疫性疾病等多个关键领域展现出巨大的应用潜力，是未来精准医疗和药物创新不可或缺的核心技术。表1. 不同疾病领域的具体实践案例 (四)化学蛋白质组学在药物靶标发现中的应用及挑战化学蛋白质组学技术实现了从纯蛋白到活细胞体系的革命性跨越，通过精准定位药物在活细胞中特异性结合的靶标蛋白，甚至可达氨基酸残基水平，极大地提升了靶标发现的生物学相关性与临床转化潜力。这种以靶标为核心的发现模式，显著缩短了从苗头化合物到候选药物的研发周期，有效加速了新药研发进程。目前，主流技术如靶标垂钓和靶标稳定性漂移，虽各有优势，但均面临特异性不足、灵敏度有限或结果潜在等挑战，制约了其应用的广度与深度。为克服单一技术的局限性，未来的靶标发现将依赖于多技术交叉验证的综合策略，以确保结果的可靠性。同时，研究正迈向更深层次的探索，旨在揭示靶标蛋白与药物结合后其功能状态的动态变化，例如对外界刺激耐受性的改变。这一前沿方向不仅能更全面地阐明药物作用机制，也为创新药物设计开辟了全新的思路与路径表2. 化学蛋白质组学在药物靶标发现中的应用及挑战 (五)总结综上所述，化学蛋白质组学通过精准解析药物-蛋白质相互作用，正重塑药物研发范式。其非修饰与修饰双轨策略结合多技术交叉验证，显著提升了靶标发现的效率与可靠性，在癌症、神经退行性疾病等领域展现出广阔应用前景。尽管面临特异性与灵敏度等挑战，但随着技术迭代与多组学融合，该技术将持续推动精准医疗发展，为攻克复杂疾病提供核心支撑，引领药物研发迈向更高效、更靶向的新时代！参考文献： [1] Sawada R, Iwata H, Mizutani S, Yamanishi Y. Target-Based Drug Repositioning Using Large-Scale Chemical-Protein Interactome Data. J Chem Inf Model. 2015 Dec 28;55(12):2717-30. doi: 10.1021/acs.jcim.5b00330. [2] Zou M, Zhou H, Gu L, Zhang J, Fang L. Therapeutic Target Identification and Drug Discovery Driven by Chemical Proteomics. Biology (Basel). 2024 Jul 23;13(8):555. doi: 10.3390/biology13080555. 作者介绍：Ketty，主要从事药物研发和科普，制药行业政策和发展研究工作。立即扫码加入药事纵横交流群

2025-11-21

·优麦医生服务号

大疱性类天疱疮治疗的演进和挑战

仅供医学专业人士阅读前言：流行病学特征与危险因素大疱性类天疱疮（Bullous Pemphigoid, BP）是最常见的自身免疫性大疱性疾病，主要累及老年人，发病高峰在60至70岁之间，无明显性别差异，儿童及青少年患者极为罕见[1]。全球范围内，BP发病率呈上升趋势，人口老龄化是其主要原因。汇总数据显示，BP的全球粗发病率约为19.6例/百万人/年（年龄标准化后为16.9例/百万人/年）；值得注意的是，85-90岁高龄人群的发病率显著上升至262例/百万人/年，这进一步证实年龄是其核心风险因素[2]。中国研究亦表明，BP患者以高龄为主（平均年龄80.9岁），且常合并多种慢性疾病，如神经系统疾病和糖尿病[3]。 BP患者死亡率显著高于普通人群，主要死因包括感染（尤其是长期使用免疫抑制剂所致）、高龄相关并发症及基础疾病恶化[4, 5]。该疾病严重影响患者生活质量，剧烈的瘙痒和广泛的皮肤损伤导致生活质量显著下降[4, 5]。此外，患者常因活动受限、社交障碍及心理压力而出现焦虑、抑郁等情绪问题[6]。此外BP治疗费用较高，标准疗法（如系统性糖皮质激素）通常需要长期维持，并需密切监测药物相关副作用，如感染和骨质疏松[5]。其合并症管理尤为复杂，约70%-85%的患者同时患有神经系统疾病（如痴呆、帕金森病）、自身免疫性疾病或糖尿病，这大大增加了治疗难度[7, 8]。综上所述，中国BP患者群体呈现出高龄比例高、多病共存普遍以及治疗相关副作用风险显著等特点，面临独特的临床挑战。因此，亟需优化个体化治疗方案并探索新型靶向药物。临床概述过去十年间，BP的临床管理策略经历了深刻变革。在诊断方面，血清学检测（特别是BP180/230 ELISA及间接免疫荧光）的普及显著降低了对皮肤活检的依赖，从而提升了早期诊断率[9]。对疾病异质性认识的深化，明确了非水疱型（以顽固性瘙痒为主要表现）和IgE介导型（重症风险较高）等亚型特征，推动了个体化治疗的发展[5]。在BP治疗领域，2022 EADV指南大疱性类天疱疮的管理（更新版）推荐治疗采取基于疾病严重程度的分级策略。局限性病变主要依赖高效局部糖皮质激素（如丙酸氯倍他索）单药治疗，控制后需逐步减量。轻中度患者（BPDAI<57）的一线选择是高效局部激素或中等剂量口服泼尼松，也可考虑多西环素、甲氨蝶呤或氨苯砜作为替代或联合方案。重度患者（BPDAI≥57或日新疱≥10个）则需强化局部激素联合中高剂量口服泼尼松，无效时可增加激素剂量或联用免疫抑制剂。对于存在激素禁忌、合并症或属于复发/难治性的患者，二线治疗包括个体化选择硫唑嘌呤、霉酚酸酯或甲氨蝶呤（需严密监测）；环孢素因缺乏疗效证据及毒性风险不推荐。生物制剂（如利妥昔单抗、IVIG、奥马珠单抗、度普利尤单抗等）证据尚不充分，通常作为非一线选择或在特定情况下考虑。所有方案在起效后均需遵循阶梯减量原则，复发时需重新强化治疗。我国大疱性类天疱疮诊疗专家共识（2025版）探讨BP的临床特征、诊断标准、治疗方案及糖尿病管理，特别强调全身单独化治疗在诊断方面，需结合临床表现、组织病理、直接免疫荧光及血清学检查，以提高诊断准确性。治疗上，除传统的糖皮质激素和免疫应答，推荐生物制剂等新型药物，并根据病情严重程度制定个性化方案。同时，仍关注BP综合征如糖尿病、肾病、恶性肿瘤等的管理，为临床医生提供全面指导，提升BP治疗效果和患者的生活质量。 BP治疗演进过程中，靶向生物制剂展现出巨大潜力。例如，IL-4/13抑制剂度普利尤单抗在III期临床试验中显示可将激素用量减少70%；补体通路抑制剂（如抗C1s单抗）在II期试验中也取得了显著疗效（疾病活动度评分改善≥50% [5, 10]。预测复发风险的模型（如基于BP180抗体滴度的BRAT量表）正处于开发阶段。尽管BP治疗领域取得了重大进展，但当前研究仍未能充分满足临床需求：约30%的患者持续受顽固性瘙痒困扰，且BP与神经退行性疾病（如痴呆，两者共病率高达30%）的潜在机制关联尚未阐明[6]。 BP的诊断和治疗策略在国内外存在一定差异，主要体现在流行病学特征与医疗资源分配上。中国BP发病率（约2.4/10万人年）低于西欧地区（6-13/10万人年），但重症患者比例可能更高。欧美国家床旁快速检测应用广泛，而中国基层医疗机构病理诊断能力相对薄弱，更依赖转诊体系。新型生物制剂（如度普利尤单抗）在中国的高昂费用（年治疗费用超过10万元）及医保覆盖不足，严重限制了其临床应用。未来十年，需着力构建适合中国人群特点的诊疗路径，加快本土靶向药物的研发并提高其可及性，同时深入探究神经-免疫交互机制以应对共病挑战，推动BP诊疗模式由经验性治疗向精准医疗转变。研究热点近年来，大疱性类天疱疮（BP）在基础研究与临床治疗领域均取得了显著进展。基础与临床研究的突破主要集中在病理生理机制、流行病学、生物标志物和疾病表型等方面。在治疗方面，新方法和生物制剂的引入旨在减少传统糖皮质激素的副作用并改善患者预后。病理生理机制的深入解析是当前BP基础研究的核心内容。现已明确，靶向半桥粒结构成分BP180（XVII型胶原）和BP230的自身抗体（主要为IgG类）是关键的致病因子。这些自身抗体与靶抗原结合后，激活补体级联反应（主要经由经典途径），进而募集并活化炎症细胞，特别是嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。活化的炎症细胞释放多种蛋白酶（如基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶）及炎症介质，直接破坏半桥粒完整性及基底膜带结构，最终导致特征性的真皮-表皮分离及水疱形成[11]。研究进一步揭示，除抗体介导的直接损伤外，T淋巴细胞，特别是T辅助细胞（Th）亚群的参与至关重要。其中，Th2细胞轴在BP的炎症微环境中占据主导地位，其分泌的细胞因子（如IL-4, IL-5, IL-13）不仅驱动B细胞产生致病性自身抗体，也强力促进嗜酸性粒细胞的活化、组织浸润及脱颗粒过程。同时，Th17细胞轴（涉及IL-17, IL-23等因子）的激活也被证实参与疾病进程，可能通过加剧局部炎症反应和组织破坏推动病情发展。这一复杂的炎症网络不仅是水疱形成的病理基础，也被认为是BP患者剧烈且顽固性瘙痒的重要根源。上述信号通路的阐明，为开发靶向特异性炎症分子的新型治疗策略提供了重要的理论基础[2, 5, 12]。流行病学研究揭示大疱性类天疱疮（BP）的发病呈现显著的年龄依赖性特征，并与特定环境因素及药物存在关联。全球数据显示，BP总体发病率相对较高，例如年发病率报告约为19.6例/百万人年。其最突出的流行病学特征是发病率随年龄增长呈指数级上升，在85-90岁高龄人群中尤为显著，可急剧攀升至约262例/百万人年，凸显了该病是老年人群面临的一项重大健康挑战[8, 13, 14]。观察性研究提示，城市地区的BP发病率可能高于农村地区[14]，表明城市化进程中的某些环境暴露因素可能潜在地增加疾病风险。在药物诱因方面，广泛应用于2型糖尿病治疗的二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4抑制剂），已被明确识别为BP的重要诱发因素，可导致特征性的药物相关BP表型；及时停用相关药物通常对疾病控制至关重要[15-17]。此外，流行病学调查一致发现，BP患者罹患其他自身免疫性疾病及炎症性皮肤病的风险显著增高，尤其常与糖尿病、甲状腺疾病（如Graves病、桥本甲状腺炎）共存，这反映了潜在的共同免疫易感背景或相互关联的病理生理通路[15-17]。生物标志物的探索与遗传易感性研究为深入理解BP的异质性和个体风险提供了新视角。除经典的循环抗BP180/BP230 IgG自身抗体外，研究聚焦于免疫球蛋白E（IgE）自身抗体的病理意义。证据表明，针对BP180等抗原的IgE自身抗体存在于相当比例的患者血清中，其可能通过与皮肤中肥大细胞和嗜酸性粒细胞表面的高亲和力IgE受体（FcεRI）结合，触发细胞活化与脱颗粒，释放组胺、类胰蛋白酶、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白等介质，直接参与瘙痒的发生以及局部炎症反应和水疱形成的放大过程。因此，血清总IgE水平及特异性IgE自身抗体有望成为评估疾病活动度或识别特定临床表型（如以顽固性瘙痒为主要表现）的潜在生物标志物[18, 19]。在遗传学层面，人类白细胞抗原（HLA）等位基因与BP易感性的关联得到证实。特定人群研究（如意大利人群）发现，某些HLA II类等位基因（例如HLA-DQβ1）在BP患者中的频率显著高于健康对照，这为解释疾病发生的个体差异性提供了重要的遗传学依据[15, 19]。对大疱性类天疱疮（BP）疾病临床表型多样性的深入认识，显著提升了其诊断精准度。现已明确 BP 的临床表现具有高度异质性，形成了若干特征性表型。除经典的泛发性张力性水疱伴炎性红斑基底外，还包含多种特殊表现形式：非炎症性 BP 患者的水疱或糜烂周围常缺乏显著红斑或风团，炎症反应轻微，易与非炎症性水疱病混淆[20, 21]；格列汀相关 BP 由 DPP-4 抑制剂诱发，其皮损表现可能更具不典型性或呈现某些药物相关特征[19, 22]；非水疱性 BP 患者在疾病早期或整个病程中可仅表现为剧烈、顽固的瘙痒，伴发荨麻疹样斑块、丘疹、湿疹样皮损或广泛抓痕，而无明显水疱形成，此型极易误诊为慢性荨麻疹、结节性痒疹或其他瘙痒性皮肤病[20-22]。对此表型谱系的认知强调，在临床实践中，对于不明原因瘙痒的老年患者，尤其是有相关药物（如 DPP-4 抑制剂）使用史或合并自身免疫性疾病者，即使未见水疱，亦需将 BP 纳入鉴别诊断。及时的血清自身抗体检测（包括 IgG 及必要时 IgE）以及皮肤活检（含直接免疫荧光检查）对于确诊这些非典型 BP 至关重要，有助于避免延误诊断，实现早期干预和更精准的个体化管理[19-22]。专家简介陈柳青主任医师武汉市第一医院武汉市第一医院皮肤科主任，博士研究生导师湖北省皮肤科医疗质量控制中心主任皮肤感染和免疫湖北省重点实验室主任湖北省感染性皮肤病临床医学研究中心主任湖北省楚天英才中国中西医结合学会皮肤性病委员会副主任委员中华医学会皮肤科分会委员中国医师协会皮肤科分会常委参考文献 1. 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2025-11-21

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大疱性类天疱疮综合管理新趋势

仅供医学专业人士阅读概述大疱性类天疱疮（BP）治疗的核心目标，是在有效抑制疾病活动性的同时，最大限度降低治疗相关不良反应风险，尤其需关注长期系统性糖皮质激素（GC）治疗可能引发的严重并发症（如感染、糖尿病、骨质疏松、心血管事件等）。近年来的主要进展体现在新型生物制剂的引入、疾病评估方法的优化、个体化治疗策略的完善以及不同治疗方案疗效比较的初步探索。用药进展与成果生物制剂的应用开启了BP靶向治疗的新纪元。利妥昔单抗 (Rituximab) 作为靶向B细胞表面CD20分子的单克隆抗体，通过耗竭B细胞显著减少自身抗体生成。目前其主要定位为中重度、难治性或激素依赖型BP的辅助治疗。临床研究显示，在标准免疫抑制治疗（通常包含系统性GC）基础上加用利妥昔单抗，可有效提高缓解率，表现为更快达到疾病控制、实现停药或仅需最小维持治疗的状态，并展现出明确的激素节约效应，显著降低累积GC剂量及相关毒性风险。然而，其长期使用的安全性（如感染风险）和最佳治疗方案仍需大型随机对照试验（RCT）进一步确认 [10, 23]。奥马珠单抗 (Omalizumab) 作为抗IgE人源化单克隆抗体，通过阻断游离IgE与肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面高亲和力受体（FcεRI）的结合，抑制下游炎症介质释放。基于其在IgE介导疾病中的疗效，该药被尝试用于治疗难治性BP，尤其适用于伴有高水平IgE自身抗体或对传统治疗（GC/免疫抑制剂）无效、不耐受或存在禁忌的患者。现有病例报告和小型回顾性研究提示其具有一定疗效，可改善症状并减少GC用量，但证据级别尚低，确切的疗效谱和适应症需更高质量研究支持[23, 24]。度普利尤单抗 (Dupilumab) 作为全人源化单抗，靶向白细胞介素-4受体α亚基（IL-4Rα），从而阻断关键Th2细胞因子IL-4和IL-13的信号传导。多项多中心观察性研究和回顾性分析一致证实，该药对各种严重程度的BP患者（包括新发、顽固性和激素依赖型）均有效，能显著改善BP疾病活动度指数（BPDAI）评分、快速缓解剧烈瘙痒、提升患者生活质量（如皮肤病生活质量指数DLQI），并有效促进系统性GC的减量甚至停用。其安全性总体良好，常见不良反应为注射部位反应和结膜炎，严重不良事件罕见。度普利尤单抗代表了针对BP核心Th2炎症通路的重要治疗突破[23, 25, 26]。此外，新兴靶向药物也展现出潜力：Nomacopan 是一种能同时抑制强效中性粒细胞趋化因子白三烯B4（LTB4）和补体末端成分C5的双靶点抑制剂，旨在更全面地阻断炎症细胞募集和活化。初步安全性研究显示其在BP患者中耐受性良好，疗效有待后续临床试验验证 [4, 27]。低剂量白细胞介素-2 (Low-dose IL-2) 疗法旨在扩增具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg），恢复免疫耐受，其在治疗免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）诱发的BP中显示出一定前景[28]。疾病评估方法疾病评估方法的标准化与优化是指导精准治疗的基础。广泛应用经过验证的评估工具至关重要：大疱性类天疱疮疾病面积指数 (Bullous Pemphigoid Disease Area Index, BPDAI) 通过对皮肤水疱/糜烂、荨麻疹样/红斑样皮损及粘膜损害的面积和活动度进行客观量化评分，为全面评估疾病整体负担和治疗反应提供了可靠、标准化的指标[4, 11]。针对BP患者的核心症状瘙痒，采用经过验证的评估量表（如5维瘙痒量表, 5-D Itch Scale）对其强度、频率、持续时间、生活质量影响和治疗反应进行量化，是全面管理这一痛苦症状的关键 [27]。此外，使用皮肤病生活质量指数 (Dermatology Life Quality Index, DLQI) 评估疾病对患者日常活动、社交、心理及症状感受等多维度的影响，以及治疗对生活质量的改善程度，对于全面评价治疗效果具有重要价值[4]。整合应用这些标准化工具，使临床医生能够更精确、动态地监测疾病活动性变化，客观评价新疗法的疗效，并据此及时调整治疗方案，目标是在确保有效控制疾病的前提下，加速药物减量，最终降低长期使用传统免疫抑制剂（尤其是GC）带来的累积毒性。 BP的全程管理优化BP全程管理需重视辅助治疗策略与个体化管理理念。合理使用免疫抑制剂（如霉酚酸酯 Mycophenolate Mofetil, MMF、硫唑嘌呤 Azathioprine, AZA、甲氨蝶呤 Methotrexate, MTX）作为激素助减剂与系统性GC联用，是一线或二线治疗的核心组成部分。其价值在于促进更快的GC减量和维持更低的GC剂量，从而显著减轻GC相关不良反应。具体免疫抑制剂的选择需个体化考量患者的肝肾功能、合并症、药物相互作用及潜在副作用谱[8, 29]。对于常规免疫抑制治疗（GC联合传统免疫抑制剂）反应不佳或不耐受的难治性BP患者，生物制剂（如利妥昔单抗、度普利尤单抗）已成为重要的挽救治疗选择，代表了当前治疗的重要进展[23, 30]。鉴于BP患者多为高龄且常合并多种基础疾病（如糖尿病、心血管病、神经系统疾病），主动识别和管理并发症对于改善整体预后至关重要。例如，合并糖尿病的BP患者需在GC治疗期间密切监测血糖；对DPP-4抑制剂相关BP，及时识别并停用相关药物构成治疗的关键环节 [8, 15]。贯穿始终的个体化治疗原则要求根据患者的年龄、整体健康状况、合并症、疾病严重程度（基于BPDAI等）、临床表型特征（如是否以瘙痒为主）、对初始治疗的反应以及不同治疗方案的潜在风险（副作用），制定高度定制化的治疗方案，其核心目标是精细平衡疗效与安全性，追求最优的长期预后[29, 30]。不同治疗方案效果的比较研究与优化探索是指导未来临床实践的关键。随着新疗法（尤其是生物制剂）的出现，现有初步研究证据提示，某些新型治疗方案（如早期引入靶向生物制剂或特定免疫抑制剂方案）在控制疾病活动度方面可能不劣于甚至优于传统高剂量泼尼松方案，并在降低严重不良事件（如感染、心血管事件）风险或死亡率方面展现出潜在优势。然而，这些结论主要来源于观察性研究或小规模RCT。多篇文献明确指出，当前迫切需要更多设计严谨、大样本量、长期随访的随机对照试验和真实世界研究，以提供更高等级的证据，明确不同治疗方案（特别是不同生物制剂之间、生物制剂与传统方案之间）的相对疗效、安全性、成本效益，并最终确定最佳的治疗方案组合（包括药物选择、剂量、疗程、减停策略），从而系统性地优化BP患者的长期管理结局[23, 31, 32]。新干预策略的发展方向目前对大疱性类天疱疮（BP）发病机制的理解仍存在局限。未来机制研究应优先深化以下几个关键方向：首要任务是深入阐明致病性免疫细胞及其介导的信号通路的作用。虽然已知BP涉及自身抗体（如抗BP180和BP230）、补体系统激活、嗜酸性粒细胞与中性粒细胞浸润、蛋白酶释放以及Th2/Th17轴驱动的炎症反应[2, 5]，但CD4+ T细胞，特别是自身抗原特异性CD4+ T细胞在驱动异常免疫反应及免疫耐受破坏中的核心作用仍需深入探究[12, 33]。同时，补体非依赖性途径参与组织损伤和水疱形成的新证据[34, 35]，提示需系统解析水疱形成的多因素机制。其次，嗜酸性粒细胞在皮损中显著浸润，但其具体致病机制（包括细胞外陷阱EETs的形成）尚未明确[35]，未来研究需聚焦其激活、迁移过程及其与自身抗体的相互作用。此外，BP显著的临床表型异质性（如非炎症型、格列汀类药物相关型）及其与神经系统疾病、代谢性疾病等共病的关联[8, 21]，要求通过流行病学及免疫学模型解析不同亚型的独特发病机制，以支撑精准分型和个体化干预。鉴于现有主要治疗手段（如皮质类固醇和免疫抑制剂）的显著副作用[5]，新型干预策略的发展集中于靶向治疗和技术创新。在生物制剂研发方面，靶向B细胞（如rituximab[10]、致病性IgE（如omalizumab[24]）、Th2通路（如抗IL-4/IL-13制剂[36]）、补体及炎症介质（如nomacopan[4]）以及JAK-STAT信号通路[37]展现出潜力，但仍需更多设计严谨的随机对照试验验证其疗效，并解决选择偏倚和潜在副作用问题。探索新靶点，如低剂量IL-2 [27]及嗜酸性粒细胞/EETs通路[35]，也颇具价值。模型系统的优化至关重要，需开发更能模拟人类BP疾病表型异质性的临床前模型[33, 36]，以促进新靶点发现和基于科学假说的药物再利用（drug repurposing）。采用标准化评价指标（如BPDAI[4, 27]）的规范化临床试验设计将加速成果转化。鉴于BP患者常合并多种疾病，个体化及联合治疗是另一重点方向，例如基于临床表型和免疫学特征定制疗法，或探索利妥昔单抗联合皮质类固醇[10]以及针对不同炎症轴（如Th2/Th17）[5, 37]的联合靶向策略。综上所述，BP研究的未来发展关键在于深化机制认知与推进治疗策略的精准化。机制研究需着重突破CD4+ T细胞的核心作用、嗜酸性粒细胞的病理机制以及补体非依赖性途径[12, 33-35]；而新型干预则倚重于靶向生物制剂（如抗IgE、JAK抑制剂）、模型系统优化及个体化联合疗法[4, 10, 36, 37]。这些方向的突破有望克服现有治疗的局限性，显著改善患者预后，但新兴策略亟需通过更多设计严谨的临床研究加以验证。专家简介陈柳青主任医师武汉市第一医院武汉市第一医院皮肤科主任，博士研究生导师湖北省皮肤科医疗质量控制中心主任皮肤感染和免疫湖北省重点实验室主任湖北省感染性皮肤病临床医学研究中心主任湖北省楚天英才中国中西医结合学会皮肤性病委员会副主任委员中华医学会皮肤科分会委员中国医师协会皮肤科分会常委参考文献 1. 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Fulgencio Barbarin, J. Fernandez Vela, M. Lova Navarro, C. Martin Callizo, S. Martin-Sala, R. Ojeda, M.E.P. Amer, A.S. Puigdollers, R.M. Pujol, S. Podlipnik, J.M. Mascaro, Jr., and L. Curto-Barredo, Real-world evaluation of the effectiveness and safety of dupilumab in bullous pemphigoid: an ambispective multicentre case series. Br J Dermatol, 2025. 192(3): p. 501-509. 27. Zhang, Y., X. Cao, and J. Tong, Case report: Low-dose interleukin-2: a treatment of bullous pemphigoid with predominantly perifollicular blistering caused by PD-1/PD-L1 inhibitor. Front Immunol, 2024. 15: p. 1496413. 28. Ernst, N., M. Friedrich, K. Bieber, M. Kasperkiewicz, N. Gross, C.D. Sadik, D. Zillikens, E. Schmidt, R.J. Ludwig, and K. Hartmann, Expression of PD-1 and Tim-3 is increased in skin of patients with bullous pemphigoid and pemphigus vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2021. 35(2): p. 486-492. 29. Patel, P.M., V.A. Jones, T.N. Murray, and K.T. 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临床研究临床结果

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
外周性原始神经外胚层肿瘤	临床3期	美国	Gradalis, Inc.	2018-08-21
复发性尤文肉瘤	临床3期	美国	Gradalis, Inc.	2018-08-21
乳腺癌	临床3期	-	Gradalis, Inc.	-
乳腺癌	临床3期	-	Mary Crowley Cancer Research Centers	-
尤文肉瘤	临床3期	-	Mary Crowley Cancer Research Centers	-
卵巢癌	临床3期	-	Mary Crowley Cancer Research Centers	-
卵巢癌	临床3期	-	Gradalis, Inc.	-
宫颈癌	临床2期	美国	Gradalis, Inc.	2017-05-31
非小细胞肺癌	临床2期	美国	Gradalis, Inc.	2016-03-01
结肠癌	临床2期	美国	Gradalis, Inc.	2012-03-01

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03073525 (CTgov)	临床2期	卵巢癌 \| 复发性卵巢癌 \| 宫颈癌	25	Vigil+Atezolizumab	蓋鏇襯壓膚蓋積壓夢衊 = 齋鏇選顧鹹廠鬱獵廠構憲鬱廠壓廠襯壓製鏇築 (鹹膚衊獵蓋鑰齋觸襯積, 淵製選繭糧憲餘糧齋觸 ~ 鬱憲壓繭鬱艱願繭壓鹽) 更多	-	2023-04-05
NCT02346747 (VITAL, SITC2022)	临床2期	卵巢癌维持 ENTPD1/CD39	46	Vigil	夢積衊鹹鹽淵願鏇積觸(構鑰鹹選遞膚願蓋觸鑰) = 糧壓鏇餘製獵淵廠鬱願顧顧壓糧觸膚繭糧簾衊 (築鑰遞網築製築蓋齋鏇 ) 更多	积极	2022-11-07
				Placebo	夢積衊鹹鹽淵願鏇積觸(構鑰鹹選遞膚願蓋觸鑰) = 製廠艱糧膚範製範製淵顧顧壓糧觸膚繭糧簾衊 (築鑰遞網築製築蓋齋鏇 ) 更多
NCT02511132 (CTgov)	临床2期	尤文肉瘤	22	Vigil (Part 1: Vigil Alone)	鏇願鹹獵鹹憲積鏇窪簾 = 淵鏇願廠廠憲憲鏇夢製網繭齋膚顧襯壓構獵醖 (壓壓淵遞衊簾觸範製淵, 憲鏇積膚鏇窪築簾壓淵 ~ 積繭選構簾觸繭積艱餘) 更多	-	2022-07-22
				Gemcitabine+Docetaxel (Part 1: Gemicitabine and Docetaxel)	積窪艱窪範選鏇鹽製範 = 範遞醖鏇選網製襯構廠鬱夢鹹積選艱艱積願醖 (遞觸簾鹽製範淵製願積, 蓋淵鑰觸顧蓋夢選鹽鑰 ~ 淵憲壓鑰膚構鑰簾醖顧) 更多
Phase 2b VITAL study (Pubmed \| Gynecol Oncol)	临床2期	卵巢癌 homologous recombination proficient (HRP)	-	Vigil	壓簾網鏇遞鹽夢鏇鹽積(繭顧選願齋糧夢餘糧衊): HR = 0.342 (90% CI, 0.141 ~ 0.832), P-Value = 0.019 更多	积极	2021-06-01
				Placebo
NCT02346747 (VITAL, ASCO2021)	临床2期	卵巢癌维持 HRD score < 42	92	Vigil	憲艱觸糧鏇鏇鹹願選淵(遞鹹壓繭選觸顧齋築襯): HR = 0.69 (90% CI, 0.44 ~ 1.07) 更多	积极	2021-05-28
				Placebo
NCT01453361 (CTgov)	临床2期	黑色素瘤 \| 转移性黑色素瘤	18	Vigil™ Vaccine	鹹鏇鬱鏇鏇積遞糧餘淵 = 膚壓構鹽艱鹽醖廠醖簾顧簾繭簾淵醖鑰鹹簾鹽 (壓獵繭網衊壓鹽餘築醖, 壓齋餘糧顧顧艱夢鑰憲 ~ 蓋齋積襯選鑰鏇窪鹹壓) 更多	-	2018-05-11
NCT01867086 (CTgov)	临床2期	卵巢癌	1	Carboplatinum+Taxol+Vigil™ Vaccine	顧鏇網醖獵夢憲齋醖夢 = 衊夢糧鹽衊簾積蓋艱鹹艱鏇壓蓋餘衊鏇觸鏇網 (夢衊顧蓋鬱獵餘鏇築衊, 網簾鹹鑰顧鹽製醖餘窪 ~ 製願艱艱遞憲齋窪襯範) 更多	-	2018-05-01
NCT01551745 (CTgov)	临床2期	复发性卵巢癌	5	Vigil™ Vaccine+Bevacizumab	糧構鏇觸顧憲願積鑰選 = 選襯夢廠鑰鏇憲壓構築蓋衊繭壓齋繭齋餘齋廠 (鏇窪艱餘鬱願鹹鬱膚艱, 憲艱遞鑰鏇積壓夢醖構 ~ 窪醖蓋窪鏇淵窪膚顧選) 更多	-	2018-05-01
Ewing’s Sarcoma Phase I (SITC2016)	临床1期	复发性尤文肉瘤三线	-	Vigil vaccine	範鹽積夢積鑰網範構簾(糧膚夢獵遞選觸遞鑰鏇) = 願遞鑰襯窪襯觸遞積窪淵壓觸淵壓餘鬱簾餘鹽 (窪積衊艱齋構簾蓋糧鏇 )	积极	2016-11-16
				Vigil (No treatment)	範鹽積夢積鑰網範構簾(糧膚夢獵遞選觸遞鑰鏇) = 醖餘簾獵齋觸艱積鏇繭淵壓觸淵壓餘鬱簾餘鹽 (窪積衊艱齋構簾蓋糧鏇 )
ASGCT2014	临床2期	卵巢癌辅助	-	FANG vaccine	獵壓齋憲鬱鬱壓積網鹹(齋鹹憲積艱繭憲壓壓壓) = A higher rate of ELISPOT response has been elicited in this minimum disease population in comparison to that achieved in Phase I trial (92% vs 50%) 廠廠觸顧齋夢衊顧餘醖 (窪淵積夢膚積網製衊壓 )	积极	2014-05-01