Gemogenovatucel-T

摘要 “肺与大肠相表里”是中医藏象学说的核心理论之一，深刻阐述了肺与大肠在生理功能与病理变化上的相互关联，对理解呼吸与消化系统共患疾病具有重要指导意义。随着现代医学的发展，该理论的科学内涵正通过多学科研究被逐步揭示。本文旨在系统综述该领域的现代研究进展，重点从神经-内分泌-免疫网络调控、微生物-肠-肺轴的双向通讯、关键炎症介质及相关信号通路的作用机制，以及慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病等临床实证研究等多个维度，深入探析其潜在的生物学基础。通过整合传统中医理论与前沿医学证据，本综述期望为呼吸系统与消化系统疾病的交互影响机制提供新的科学见解，并为相关疾病的综合防治策略提供创新的思路与理论依据。关键词：肺与大肠相表里；肠-肺轴；微生物组；神经免疫；中医理论；慢性阻塞性肺疾病；炎症性肠病前言 “肺与大肠相表里”理论是中医整体观念和脏腑相关学说的具体体现，源自《黄帝内经》。该理论认为肺与大肠通过经络相互络属，在生理上相互协调，在病理上相互影响。现代医学研究发现，呼吸系统与消化系统在胚胎起源、神经支配、免疫调节及微生物生态等方面存在深刻的内在联系，这为传统理论提供了新的科学注解。从胚胎发育角度看，呼吸系统与消化系统均起源于原始前肠，具有共同的胚胎学基础[1]。在解剖与生理层面，胸腹壁的发育、筋膜系统的形成以及神经支配模式，共同构成了肺与大肠在结构上的联系基础[2][3]。这种胚胎与解剖上的同源性，为理解二者在功能上的相互影响奠定了基础。 随着对肠-肺轴、肠道微生物组等前沿领域的深入研究，肺与大肠之间的双向通讯机制日益清晰。大量研究表明，肠道微生物群及其代谢产物通过“肠-肺轴”对肺部免疫稳态和疾病进程产生深远影响[4]。例如，肠道菌群失调可导致短链脂肪酸等有益代谢物减少，进而通过血液循环影响肺部，加剧炎症反应[5]。反之，肺部疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和社区获得性肺炎（CAP）患者的肠道菌群也常发生显著改变，表现为多样性降低和特定菌群丰度变化[6][5]。这种双向影响揭示了肺与大肠之间通过免疫和代谢途径进行的紧密对话。具体而言，肠道微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFAs）能够调节肺泡巨噬细胞等肺部免疫细胞的功能，影响其代谢重编程和炎症因子分泌，从而调控肺部免疫基调[7]。在病理状态下，如流感病毒感染或肺纤维化模型中，肠道菌群的紊乱可通过增加脂多糖（LPS）入血、激活全身性炎症等机制，加重肺组织损伤[5][8]。这些发现从现代微生物生态学和免疫学角度，为“肺与大肠相表里”理论中病理相互影响的论述提供了机制性解释。 除了微生物生态的联系，肺与大肠在病理上的直接关联也在临床观察中得到印证。肺癌与结直肠癌作为全球高发恶性肿瘤，不仅在流行病学上关联密切，在分子机制和临床转归上也存在交互影响[9][10]。例如，肺癌细胞可发生结肠转移，虽然较为罕见，但一旦发生常提示预后不良[11][12]。反之，结肠癌术后也可能出现迟发的肺转移[13]。这种肿瘤细胞的跨器官“定植”现象，涉及复杂的细胞自主适应和肿瘤-宿主相互作用，例如癌细胞通过表观遗传重编程、与肺上皮细胞相互作用等机制实现在肺部的存活与增殖[14]。此外，在诸如心肌梗死等心血管疾病模型中，也观察到心脏分泌的特定因子可促进结肠癌、肺癌等肿瘤的生长，提示不同系统疾病间可能存在更广泛的病理生理联系[15]。这些临床与基础研究证据共同表明，肺与大肠并非孤立运行的器官，而是在健康与疾病状态下均存在多层次、双向的动态交流网络。1. 理论源流与经典阐释1.2 历代医家的发挥与临床实践 张仲景在《伤寒论》中运用承气汤类方通腑泻热以治疗肺热喘满，是“肺病治肠”的典范。这一经典治法深刻体现了“肺与大肠相表里”理论在临床实践中的早期应用。其核心思想在于，当肺热壅盛，出现喘满、咳逆等症状时，通过通导大肠腑气，使邪热从下而泄，从而达到清泻肺热、平喘止咳的目的。现代医学研究为这一古老治法提供了新的视角。例如，研究发现，在流感病毒（H1N1）感染的小鼠模型中，基于麻杏石甘汤化裁的清肺饮能够通过调节肠道菌群，下调包括MAPK、TNFα在内的肺部炎症通路，从而减轻肺损伤、降低病毒载量并提高生存率[16]。这提示，通过干预肠道（即“通腑”）可以系统性地调节肺部免疫炎症反应。另一项研究利用人胚胎干细胞来源的肺类器官和结肠类器官模型，发现两者均对SARS-CoV-2病毒易感，并且通过该模型筛选出的药物（如伊马替尼）能同时抑制病毒在这两类器官中的感染[17]。这从细胞和器官水平证实了肺与结肠在病理生理上的紧密关联，为“肺病治肠”提供了现代生物学基础。此外，针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的研究发现，补肺健脾方（Bufei Jianpi Formula）能通过重塑肠道菌群、增加短链脂肪酸（如丁酸、丙酸）的产生，进而抑制肺部的NLRP3炎症小体通路，改善肺功能和黏膜免疫[18]。这些证据共同表明，张仲景所开创的通过调理肠道来治疗肺疾的思路，其现代机制可能涉及“肠-肺轴”的微生物-代谢物-免疫网络调控。 明清温病学家提出“肺与大肠相表里”是温病传变的重要途径，并创立了宣白承气汤等著名方剂。温病学派将这一理论应用于外感热病的辨证论治体系，认为肺卫之邪可循经下传于大肠，导致腑气不通，进而加剧肺气壅滞，形成肺肠同病的复杂局面。宣白承气汤等方剂正是为此而设，旨在宣肺化痰与通腑泻热并举。现代研究从感染与免疫的角度为这种传变关系提供了佐证。例如，在流感病毒继发肺炎链球菌感染的小鼠模型中，改良的宣白承气汤（Modified Xuanbai Chengqi Decoction）能够显著降低肺部细菌负荷，同时恢复肠道菌群平衡，并调节宿主代谢谱[19]。多组学关联分析显示，药物调节后的肠道微生物变化与药效指标及代谢物显著相关，证实了其通过调控“微生物群-肠-肺轴”来防治继发感染的机制。这为“温邪由肺及肠”的传变理论提供了“肠-肺”双向免疫沟通的现代解释。另一项关于溃疡性结肠炎（UC）相关肺损伤的研究也支持这一观点。该研究建立了一种免疫-TNBS乙醇大鼠模型，模拟了UC及其肺部表现，发现黄芪桔梗汤和黄芪黄连汤能通过抑制肺和结肠组织中的TLR4/NF-κB/MIF炎症正反馈环路，减轻肺部炎症和纤维化[20]。该模型揭示了肠道炎症可通过免疫机制引发远端肺损伤，这与温病学中“肺热移肠”或“肠热上蒸于肺”的病机描述有相通之处。此外，针对儿童肺热证的研究发现，小儿肺热清颗粒能改善肺炎链球菌诱导的肺部病变，同时调节结肠水通道蛋白AQP3的表达并影响特定肠道菌群（如[Eubacterium]_ruminantium_group）的丰度[21]，体现了方剂对肺、肠两脏的协同治疗作用。 现代中医临床常采用通腑法治疗肺炎、哮喘、肺源性心脏病等，取得了显著疗效，积累了丰富的实践经验。这一疗法已从经典方剂的应用扩展到多种呼吸系统疾病的综合管理，其疗效得到了临床观察和部分机制研究的支持。在哮喘治疗方面，研究证实了基于“肠-肺轴”的治疗策略的有效性。例如，姜制厚朴能够显著改善卵清蛋白诱导的哮喘小鼠的肺部炎症、黏液高分泌和气道高反应性[22]。其机制涉及调节肺部和肠道菌群、增加结肠短链脂肪酸水平，并下调肺和结肠中的TRP通道及PI3K/AKT通路蛋白表达，体现了器官间（肺-肠-微生物群）和蛋白质间（TRPs、连接蛋白、PI3K/AKT通路蛋白）的交互对话在抗炎中的作用。对于慢性咳嗽痰阻，苏黄止咳胶囊可通过促进结肠依赖性的肝细胞生长因子（HGF）分泌，经血液循环到达肺部，从而激活EGFR-ERK信号通路，缓解气道黏液高分泌[23]，这为“肺病治肠”提供了“肠源性因子调节肺功能”的具体分子途径。在支气管扩张症的治疗中，中西医结合疗法被强调用于应对铜绿假单胞菌定植、反复感染等挑战[24]，通腑法作为中医重要治法之一，可能通过调节全身免疫和局部微环境发挥作用。此外，药代动力学研究为中药复方作用于肺与大肠提供了物质基础证据。例如，补肺方（Bufei Formula）中的多种活性成分在口服后广泛分布于多个器官，且在肺和结肠中积累最为显著[25]，这从药物分布角度揭示了该方“归肺与大肠经”以及可能同时作用于这两个靶器官的特性。这些现代研究从微生物组学、代谢组学、免疫学和药理学等多维度，为通腑法治疗肺系疾病的临床经验提供了初步的科学阐释，揭示了其背后复杂的“肠-肺轴”调控网络。2. 现代医学的关联性解剖与生理学基础2.1 胚胎发育与组织同源性 呼吸道上皮和肠上皮在胚胎发育上具有共同的起源，均起源于原始前肠的内胚层，这种胚胎学上的同源性为理解“肺与大肠相表里”理论提供了现代生物学基础[26]。在哺乳动物胚胎发育的早期，前肠内胚层细胞在转录因子如NKX2-1和SOX家族的调控下，沿着头尾轴分化，分别形成呼吸系统和消化系统的上皮组织[26]。研究表明，NKX2-1在建立肺气道近端与远端边界中发挥关键作用，其缺失会导致外周肺结构完全缺失，而通过胚胎干细胞互补可以恢复外周肺组织的形成，这揭示了肺上皮细胞命运决定的自主性[26]。这种从共同祖细胞分化而来的过程，意味着肺和肠的黏膜上皮在发育早期共享了相似的基因调控网络和细胞命运决定程序。 这种胚胎起源的同源性直接导致了肺与大肠在组织结构上的显著相似性。两者均含有杯状细胞和分泌黏液的细胞，共同构成保护性的黏膜屏障[27]。例如，单细胞RNA测序分析显示，小肠和结肠的肠上皮细胞（如肠上皮细胞和杯状细胞）与肺部的特定细胞类型，在表达冠状病毒进入相关因子方面具有相似的易感性模式，这间接反映了它们在细胞表面受体和分子特征上的保守性[27]。此外，利用成人上皮干细胞建立的类器官培养技术，已成功培育出具有复杂三维结构和功能的肠类器官与肺类器官，这些类器官再现了各自来源器官的关键结构和功能特性，进一步证实了两种上皮组织在自我组织和分化能力上的内在相似性[28]。 组织结构的相似性为肺与大肠共享某些关键的受体、信号分子和病理反应模式奠定了物质基础。研究发现，多种在胚胎发育和组织稳态中至关重要的信号通路，如Notch、Wnt/β-catenin、Sonic hedgehog (SHH)和骨形态发生蛋白2 (BMP2)通路，在肺和肠组织中均被激活并发挥调节作用[29][30][31]。例如，Notch信号通路在多种组织的正常发育和稳态维持中高度保守，其核心组分在肺癌和结肠癌等肿瘤中均呈现异常表达，提示该通路在两种器官的病理过程中可能扮演相似角色[29]。同样，SHH信号通路在成年哺乳动物组织中通常处于静息状态，但在肺和结肠等多种组织的癌症中会出现异常激活，参与肿瘤微环境的建立和癌症干细胞的自我更新[30]。此外，β-catenin作为Wnt信号通路的核心效应分子，不仅调控胚胎发育和组织稳态，其稳定性在肺癌和结肠癌的发生发展中均受到精细调控[32]。这些共同的信号分子和受体，使得肺与大肠在面对相似刺激（如病原体感染、损伤或致癌因素）时，可能启动类似的细胞反应和修复机制，从而在病理生理层面体现出“相表里”的密切联系。2.2 神经内分泌联系：迷走神经的核心作用 现代医学研究为“肺与大肠相表里”理论提供了神经内分泌层面的有力证据，其中迷走神经扮演了核心角色。自主神经系统，特别是副交感神经的主要分支——迷走神经，对肺和肠道均进行密集的支配，构成了两者间信息传递的高速通路[33]。这种神经支配并非单向，而是构成了一个动态的双向通讯网络，使得肠道与肺部能够进行实时的功能协调[33]。在肿瘤微环境中，神经与癌细胞之间也存在类似的交互作用，提示神经输入能够主动影响疾病进程，这为理解非肿瘤性肺肠交互提供了类比[33]。迷走神经作为最大的颅神经，其功能输入对多个器官的生理病理过程具有显著影响，其作用既可以是直接的，也可以通过调节交感神经系统间接实现[33]。这种复杂的神经调控网络，为解释肺部疾病与肠道功能紊乱常相伴发生的临床现象提供了潜在的生理学基础。 肠道刺激可通过迷走神经传入纤维影响中枢神经系统，进而调节肺部功能。具体而言，来自肠道的信号经由迷走神经传入纤维上传至脑干孤束核，随后通过迷走神经传出纤维下行，调节支气管张力、黏液分泌及局部炎症反应[33]。这种“肠-脑-肺”轴的存在，意味着肠道状态的变化可以直接、快速地影响呼吸道生理。研究指出，迷走神经的不同分支为多个器官提供功能性输入，并与交感神经系统相互作用，影响疾病过程的不同阶段[33]。在肿瘤学领域，类似的神经调控机制已被证实，例如神经生长因子等介质驱动的正反馈回路可以动态影响癌症进展[33]。这提示在非恶性疾病中，迷走神经介导的反射弧同样可能是连接肠道炎症（如炎症性肠病）与气道高反应性（如哮喘）的关键环节。迷走神经的间接抗肿瘤作用部分通过免疫调节/炎症途径实现，这也侧面印证了其连接免疫器官（如肠道相关淋巴组织）与远端器官（如肺）的桥梁功能[33]。 肠道内分泌细胞，特别是肠嗜铬细胞，是连接肠道与肺部的另一重要枢纽。这些细胞分泌的神经递质和激素，如5-羟色胺，不仅可以通过血液循环这一体液途径远距离影响肺功能，还可能通过局部神经丛或迷走神经通路发挥作用[34]。在结直肠癌，尤其是粘液性结直肠癌中，肠内分泌细胞的分化显著富集，其分化过程受到STAT3等转录因子的精密调控[34]。这种神经内分泌分化现象并非肠道独有，神经内分泌肿瘤最常见于胃肠道和肺部，提示这两个系统在细胞起源或分化通路上存在内在联系[35]。研究进一步发现，介导肠内分泌细胞分化的表观遗传调控机制，例如由LSD1和CoREST2介导的STAT3去甲基化，不仅影响原发肿瘤生长，还与肺转移灶的形成密切相关[34]。这表明，起源于肠道的神经内分泌信号或细胞特性，可能通过循环系统或神经途径，特异性地影响肺部微环境，为“肺与大肠相表里”提供了细胞与分子水平的解释。3. 核心机制：微生物-肠-肺轴3.1 肠道微生物组对肺部免疫的塑造 肠道微生物组通过其代谢产物、菌体成分以及易位的活菌，系统性调节宿主的免疫状态，构成了“肠-肺轴”双向通讯的核心机制。肠道菌群失调与多种肺部疾病的病因或发展密切相关[36]。这种影响是系统性的，肠道菌群不仅能在局部塑造肠道免疫，还能影响远端器官如肺部的免疫反应[37]。例如，肠道菌群紊乱可导致全身性低度炎症和免疫失衡，从而增加肺部对感染、过敏和慢性炎症的易感性[38]。在流感病毒感染中，肠道菌群失调会加剧疾病的严重程度[39]。这种系统性调节部分是通过肠道来源的免疫细胞迁移实现的，有证据表明肠道免疫细胞可以迁移到远处的肺部发挥抗感染作用，而肠道菌群及其代谢物能够影响这些肠道免疫细胞[37]。此外，肠道菌群成分和微生物衍生代谢物在局部和系统层面影响宿主的免疫稳态[38]。在肺部感染期间，肠道菌群失调与下游宿主-病原体相互作用、炎症信号和细胞因子产生的改变有关，进而影响疾病进程和结局[36]。这种肠-肺双向通讯在塑造炎症和免疫方面起着关键作用[36]。 短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群发酵膳食纤维产生的一类关键代谢产物，在调节肺部免疫中扮演着至关重要的角色。其中，丁酸等SCFAs能增强肺部巨噬细胞和树突状细胞的抗炎功能，并促进调节性T细胞（Treg）的分化，从而减轻过敏性气道炎症[40]。具体而言，SCFAs，特别是丁酸，可以通过激活GPR41/43受体和抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）来增强Treg分化，同时抑制Th2/Th17反应[40]。在过敏性哮喘中，SCFAs水平的降低与免疫耐受受损和气道重塑相关[40]。除了对适应性免疫的调节，SCFAs对先天免疫也有深刻影响。研究表明，富含纤维的饮食能够富集产SCFA的肠道细菌，并通过SCFA（如丙酸盐）调节肺部先天免疫基调[7]。体外实验证实，丙酸盐能够降低肺泡巨噬细胞的免疫基调（通过抑制IL-1β和IL-18），并在LPS刺激后对其进行代谢重编程（从糖酵解转向氧化磷酸化）[7]。因此，SCFAs作为连接微生物群与肠-肺轴的关键环节，通过激活G蛋白偶联受体和抑制HDAC来抑制肺部炎症，从而影响急慢性呼吸系统疾病的严重程度[41]。这些发现为通过饮食干预（如高纤维饮食）来维持或增强宿主肺部免疫提供了理论依据[7]。 肠道菌群紊乱，即菌群失调，是导致肺部疾病易感性增加的重要驱动因素。这种失调通常表现为微生物群落多样性降低、免疫调节类群（如双歧杆菌、粪杆菌）耗竭以及潜在致病菌富集[40]。在哮喘患者中，这种微生物失衡会破坏短链脂肪酸和色氨酸代谢，使Th17/Treg平衡向Th2主导的炎症和气道高反应性倾斜[40]。菌群失调会耗竭调节正常免疫功能的细菌物种，降低宿主对病原体的抵抗力[42]。在结核分枝杆菌感染中，菌群失调导致的免疫细胞功能失调，表现为重要病原体识别受体（如MINCLE）和杀菌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α、IL-17）表达减少，吞噬能力受损[42]。此外，菌群失调还会减少SCFAs的产生，而SCFAs的减少会影响免疫细胞并增加结核分枝杆菌的增殖[42]。在肺癌背景下，肠道菌群失调通过基因毒性、系统性炎症和免疫监视缺陷参与肺癌的发生和进展[38]。同样，在肺动脉高压中，微生物失调和肠道通透性增加可能通过微生物诱导的免疫反应促进疾病的炎症病理和进展[43]。因此，恢复微生物平衡，例如通过益生菌、益生元、高纤维饮食或粪便微生物移植，成为缓解哮喘等疾病严重程度的有前景的策略[40]。这些干预措施旨在重塑常驻微生物群落的组成，通过调节免疫细胞的成熟和对病原体的抵抗力来恢复健康[44]。3.2 肺部疾病对肠道微生物组的影响 大量临床观察与研究表明，多种肺部疾病与肠道菌群失调密切相关，形成了“肺病及肠”的病理现象。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，肠道微生物组的多样性显著降低，且特定菌群丰度发生改变[45]。哮喘患者，尤其是儿童患者，其肠道菌群组成与健康人群存在显著差异，表现为益生菌减少和条件致病菌的相对增加[46]。肺炎等急性呼吸道感染，包括由呼吸道合胞病毒（RSV）或流感病毒引起的感染，同样会通过诱导食欲不振等机制，导致肠道微生物组发生显著变化[47]。此外，在非结核分枝杆菌肺病（NTM-PD）患者中，也观察到了肠道菌群丰富度和多样性的降低[48]。这种跨器官的微生物组扰动并非孤立现象，例如在囊性纤维化（CF）患者中，肺部铜绿假单胞菌的慢性感染不仅改变了肺微生物组，也对肠道微生物组的分类组成产生了影响[49]。这些发现共同证实，从慢性炎症性疾病到急慢性感染，多种肺部病理状态均伴随着肠道微生态的失衡。 肺部疾病影响肠道微生物组的机制复杂且多元，涉及全身性炎症、局部缺氧及药物治疗等多重因素。首先，肺部持续的炎症反应会释放大量促炎细胞因子和炎症介质进入全身循环，这些系统性炎症信号可以远程影响肠道环境，改变其免疫状态和微生物定植条件，从而导致菌群失调[45]。其次，许多肺部疾病，如COPD和严重肺炎，常伴随不同程度的低氧血症。缺氧可直接或间接损伤肠道上皮屏障功能，增加肠道通透性，破坏有利于共生菌生长的厌氧环境，为条件致病菌的过度生长创造条件[50]。再者，治疗肺部疾病广泛使用的药物，特别是广谱抗生素和糖皮质激素，对肠道微生物组有直接的、深远的影响。抗生素会无差别地杀灭细菌，严重破坏菌群结构和多样性；而糖皮质激素则通过调节宿主免疫，间接改变微生物的生存环境[51]。这些机制并非孤立作用，而是相互交织，共同驱动了肺部疾病状态下肠道菌群的紊乱。 肠道菌群的这种改变并非被动结果，它可能进一步加剧肠道屏障功能障碍，从而形成一个自我强化的“肺病及肠”恶性循环。肠道菌群失调，特别是产短链脂肪酸（SCFAs）等有益代谢物的细菌减少，会削弱对肠上皮细胞的营养支持及其抗炎信号的传递，导致肠道屏障完整性受损[41]。肠道屏障功能一旦破坏，肠道内毒素、活菌及其代谢产物更易易位进入门静脉循环和体循环。这些物质作为持续的免疫刺激源，可加剧全身性低度炎症状态[52]。这种全身性炎症又通过循环系统反馈至肺部，加重原有的肺部炎症和免疫损伤，使得肺部疾病更难缓解或更易急性加重[53]。例如，在肺纤维化模型中，肠道菌群的紊乱通过影响免疫细胞（如CD4+ IL-10+ T细胞）的分布和功能，加剧了肺部的纤维化进程和死亡率[54]。同样，在肺癌发展中，肠道菌群失调可通过基因毒性、系统性炎症和免疫监视缺陷等机制参与癌变和进展[38]。因此，初始的肺部疾病引发肠道菌群失调，而失调的菌群又通过破坏肠屏障、加剧全身炎症，反过来恶化肺部病情，构成了一个难以打破的病理循环。4. 免疫与炎症的共享通路4.1 黏膜免疫系统的统一性 肺和肠道作为人体与外界环境直接相通的两大重要黏膜界面，其免疫防御体系展现出高度的结构相似性与功能协同性。两者均拥有丰富的黏膜相关淋巴组织（Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, MALT），构成了抵御病原体入侵的第一道防线。在呼吸道，鼻咽部和肺部存在如鼻相关淋巴组织（NALT）和支气管相关淋巴组织（BALT）等结构[55]。而在肠道，派尔集合淋巴结（Peyer‘s patches）和肠系膜淋巴结等是关键的免疫诱导部位。这种结构上的相似性为免疫细胞和信号分子在肺-肠轴之间的双向交流提供了解剖学基础。研究表明，肠道微生物群的早期定植对于远端肺部免疫系统的正常发育和功能成熟至关重要，这一过程被称为“肠-肺轴”[56]。例如，在新生仔猪模型中，早期营养（如母乳喂养）和母体接触不仅影响肠道菌群，也直接促进了肺部生长、免疫细胞（如髓系细胞）的激活以及肺内微生物群的丰富度，从而确保正常的肺部免疫成熟[57]。这揭示了肺和肠黏膜免疫在发育起源和稳态维持上共享着深刻的统一性。 这种统一性进一步体现在免疫细胞的动态迁移与归巢上。活化的免疫细胞，特别是T淋巴细胞亚群，可以在肠道被激活后，通过循环系统特异性归巢至肺部黏膜，影响局部的免疫应答。例如，在百日咳疫苗的研究中，通过系统免疫（如皮下或肌肉注射）结合黏膜加强（如鼻内免疫）的“prime-pull”策略，可以诱导产生肺部和鼻腔驻留的记忆性T细胞（Tissue-Resident Memory T cells, TRM），尤其是产生IL-17的CD4+ T细胞（Th17）[58]。这些细胞并非在肺部原位激活，而是可能在其他部位（如引流淋巴结）被激活后，被特定的趋化因子信号招募并长期驻留在肺部组织[55]。类似地，针对肺炎链球菌的鼻内疫苗能够诱导肺部和鼻咽部产生IFN-γ和IL-17的非循环CD4+ T细胞，这些组织驻留细胞对于清除呼吸道病原体至关重要[59]。这种细胞在黏膜组织间的迁移和定位，是肺与肠共享“公共黏膜免疫系统”概念的核心体现，即在一个黏膜部位诱导的免疫反应可以保护其他远端黏膜部位[60]。 共同的细胞因子网络是连接肺和肠黏膜免疫的分子桥梁，其中IL-17、IL-22、IL-10等细胞因子在两地防御与稳态维持中均发挥关键作用。IL-17A是Th17细胞的主要效应因子，在哮喘和结肠炎共病的小鼠模型中，IL-17A的中和能同时显著减轻气道和肠道炎症，减少黏液过度分泌，并下调促炎细胞因子的表达，证明IL-17A是协调肺-肠轴多器官炎症的系统性免疫调节剂[61]。在抗真菌免疫中，上皮细胞通过响应IL-17信号，释放抗菌肽，从而对黏膜表面（如消化道和阴道）的念珠菌定植产生抵抗[62]。IL-22与IL-17协同作用，参与黏膜屏障的修复和防御。在结肠炎模型中，大麻素受体2（CB2）的激活通过抑制抗原呈递细胞，阻断了致病性IL-22和IL-17A在结肠的释放，从而缓解炎症[63]。IL-10则作为重要的抗炎细胞因子，在维持免疫耐受中起作用。例如，与光滑型布鲁氏菌相比，粗糙型犬布鲁氏菌感染小鼠后，脾脏中IL-10水平升高而IFN-γ降低，这与炎症反应的减弱相关[64]。这些细胞因子网络在肺和肠的交互作用，使得任一部位的免疫失衡都可能通过循环的细胞因子影响另一部位的稳态。例如，在哮喘小鼠模型中，CpG寡脱氧核苷酸的治疗不仅能改善肺部炎症和结构，还能同步改善肠道组织的损伤和菌群失调，富集有益菌如Oscillospira和Clostridium，这体现了通过调节共同的免疫-微生物轴来达成协同治疗的效果[65]。因此，肺与肠黏膜免疫在细胞因子层面的深度交织，是“肺与大肠相表里”理论在现代免疫学中的一个生动诠释。4.2 炎症介质的双向传播 肠道与肺部之间通过炎症介质进行的“交叉对话”是“肺与大肠相表里”理论在现代医学中的重要分子基础。肠道作为人体最大的免疫器官，其屏障功能受损时，肠道来源的炎症介质可进入循环系统，进而影响远端器官。例如，在支原体肺炎小鼠模型中，感染不仅导致肺部炎症，还通过肺-肠轴介导了结肠损伤，并引起肠道菌群失调，导致潜在致病菌如毛螺菌科NK4A136组和大肠杆菌-志贺氏菌属丰度增加[66]。这种菌群紊乱伴随着结肠内容物和血液中脂多糖水平的异常升高[66]。LPS作为典型的肠道来源炎症介质，可通过激活TLR4/NF-κB等信号通路，引发全身性炎症反应，从而加重肺部炎症损伤[66]。此外，肠道菌群代谢产生的三甲胺-N-氧化物等物质也被认为可通过循环系统影响全身炎症状态。这种由肠道至肺部的炎症介质传播，在脓毒症模型中得到了进一步印证。研究表明，脓毒症大鼠的肠系膜淋巴液可诱导肺微血管内皮细胞凋亡，并上调TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎因子的表达，而引流肠系膜淋巴管则能显著减轻肺部的炎症损伤[67]。这直接证明了肠道来源的淋巴液在脓毒症相关急性肺损伤中充当了炎症介质传播的关键载体。 反之，肺部发生的感染或炎症同样能对肠道产生深远影响。肺部产生的促炎因子可以破坏肠道上皮的紧密连接，增加肠道通透性，形成所谓的“肠漏”。在溃疡性结肠炎（UC）模型中，结肠的炎症常伴随肺部并发症，研究发现UC小鼠的结肠和肺部组织中促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的表达均显著上调[68]。这表明肺部炎症并非孤立事件，其产生的炎症环境可能通过系统循环影响肠道。更为直接的证据来自对SARS-CoV-2病毒的研究。SARS-CoV-2的包膜（E）蛋白能够在肺和结肠细胞中诱导炎症和坏死性凋亡[69]。重要的是，表达E蛋白的细胞所产生的条件培养基，能够在胃肠-肺轴中诱导炎症反应，其炎症标志物的表达谱与直接转染细胞有所不同[69]。这提示肺部病毒感染产生的特定蛋白或炎症因子，可以通过分泌途径进入循环，进而调节远端肠道细胞的炎症状态。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中，细菌和病毒感染引发的肺部炎症反应，通过复杂的分子通路加剧疾病进程，这种系统性的炎症状态很可能波及肠道等器官[70]。 这种炎症介质在肺与肠之间的双向“交叉对话”，构成了两者在病理上相互影响的基石。它不仅体现在促炎细胞因子的循环传播上，还涉及更复杂的免疫细胞迁徙和局部微环境重塑。例如，在哮喘合并结肠炎的小鼠模型中，IL-17A被证明是协调肺-肠轴多器官炎症的关键系统性免疫调节剂，其中和抗体能同时减轻气道和肠道炎症[61]。此外，髓系细胞（如中性粒细胞、炎症性单核细胞）在结肠和肺组织中的募集，是连接两者炎症的关键环节[68]。肠道菌群及其代谢产物的变化，如短链脂肪酸的减少，也会通过影响免疫细胞（如炎症性ILC2细胞）的功能，参与肺部炎症的调节[71]。因此，肺与大肠之间的相互作用是一个动态、双向的网络，炎症介质作为信使，将局部的病理事件转化为系统性的免疫与炎症应答，这为理解许多共病现象（如炎症性肠病伴发肺部病变、呼吸道感染伴随消化道症状）提供了重要的分子机制解释，也为从整体角度干预相关疾病提供了新的靶点。5. 临床实证研究：呼吸系统疾病中的肠道表现与干预5.1 慢性阻塞性肺疾病与肠道 慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者常合并胃肠道症状，如消化不良、腹胀和便秘，这与肠道菌群结构的显著改变密切相关。多项研究证实，COPD患者的肠道菌群多样性与健康人群存在显著差异[72][73]。一项针对不同严重程度COPD患者的队列研究发现，患者的肠道微生物整体多样性和组成均发生改变，其特征是普雷沃氏菌（Prevotella）主导的肠道菌型以及短链脂肪酸水平的降低[72]。另一项研究通过计算机断层扫描（CT）验证的肺气肿状态进一步细分患者，发现肺气肿患者的肠道菌群组成（β多样性）与对照组存在差异，并且有27个菌属的丰度存在差异，其中9个属于毛螺菌科（Lachnospiraceae）[73]。此外，一项针对COPD合并功能性腹胀/胀气（FABD）患者的研究也发现，与健康对照相比，COPD患者和COPD合并FABD患者的粪便菌群α多样性显著升高，并且存在特定的生物标志物，如粪肠球菌（Enterococcus faecium）在患者中高度富集而在健康人中缺失[74]。这些发现共同表明，COPD患者的肠道微生态处于失调状态，这种失调可能与疾病的临床表现，包括胃肠道症状，存在关联。 研究显示，COPD的急性加重与肠道屏障功能受损的标志物升高相关，提示肠道通透性增加可能在疾病恶化中扮演重要角色。肠道菌群失调可直接增加肠道通透性，促进病理细菌的易位[75]。这种肠道屏障的破坏可能导致内毒素等微生物产物进入循环系统，进而加剧全身和肺部的炎症反应。虽然直接测量连蛋白（zonulin）或内毒素在COPD急性加重期变化的研究在所提供的参考文献中未明确提及，但有多项研究从不同角度支持了肠道屏障功能与COPD整体病情的关联。例如，研究发现COPD患者存在“肠漏”，血浆连蛋白水平升高，且与肌肉力量下降、炎症和氧化应激标志物相关[76][77]。此外，在COPD大鼠模型中，观察到结肠组织病理损伤、炎症反应增强以及肠道屏障破坏，表现为顶端连接蛋白表达下降和血清二胺氧化酶水平升高[78]。这些证据共同构建了肠道屏障完整性丧失与COPD病理生理之间的联系，为理解疾病急性加重的机制提供了新的视角。 针对肠道的干预措施，如补充益生菌、益生元或膳食纤维，在部分研究中显示出改善COPD患者肺功能、减少急性加重的潜力。这些干预主要通过调节肠道菌群及其代谢产物，进而影响全身炎症和免疫状态来发挥作用。一项文献综述指出，通过益生菌、益生元、合生元、抗生素、膳食纤维和粪菌移植等方式调节肠道菌群，可以影响全身炎症、黏膜免疫和代谢过程，从而在预防COPD急性加重、保护肺功能和改善患者生活质量方面展现出潜力[79]。具体而言，膳食纤维被肠道菌群发酵产生的短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸，在连接肠-肺轴、发挥抗炎和免疫调节作用方面至关重要[80]。动物实验表明，补充白及多糖（BSP）可以通过上调肠道菌群中的Bacteroides intestinalis及其下游的NR1H4/FXR通路来缓解COPD[81]。传统中药如沙棘五味散（SWP）也能通过塑造肠道菌群、增加SCFAs产生和增强肠道屏障功能来改善大鼠的肺功能和抑制炎症反应[82]。此外，一项横断面研究发现，反映肠道菌群多样性的饮食指数（DI-GM）与COPD患病率呈负相关，提示促进肠道菌群健康的饮食模式可能对COPD具有保护作用[83]。这些研究为通过靶向肠道微生态来管理COPD提供了有前景的治疗策略。5.2 哮喘与肠道菌群早期定植 生命早期肠道菌群的建立模式对免疫系统的发育具有决定性影响，并与儿童哮喘风险密切相关[84]。人类肠道微生物的定植始于出生，并在出生后的前2-3年内经历一系列分类群丰度的演替，直至达到类似成人的多样性和比例[84]。这一过程受到多种因素的深刻影响，包括胎龄、分娩方式、出生体重、喂养类型、抗生素暴露、母体微生物组和饮食等，这些因素共同塑造了早期肠道菌群的多样性、丰度和功能[84]。肠道微生物通过协助消化食物释放营养、控制病原体、刺激或调节免疫系统，并影响肝脏、大脑和内分泌系统等多个系统，在维持宿主健康中扮演着不可或缺的角色[84]。研究表明，早期肠道菌群的失衡，即生态失调，与特定的儿童期或成年期疾病结局相关，包括哮喘、特应性皮炎、糖尿病、过敏性疾病、肥胖、心血管疾病和神经系统疾病[84]。这支持了人类肠道菌群可能在早期生命编程的疾病风险中发挥基础性作用的观点[84]。婴儿期是肠道菌群发育的关键时期，其组成和功能受到分娩方式、喂养模式、抗生素使用以及环境微生物暴露等多种因素的调控[46]。因此，理解早期肠道菌群发育及其影响因素，对于预防哮喘等慢性疾病具有至关重要的意义。 “卫生假说”认为，早期微生物暴露不足是导致免疫调节失衡和哮喘发病率上升的重要原因之一[85]。城市化进程与哮喘和特应性特征负担的增加有关，其潜在机制被认为是生命早期对有益微生物的暴露不足，从而导致免疫失调[85]。一项针对哥本哈根儿童哮喘前瞻性研究2010母婴队列的研究发现，生活在不同城市化程度地区的婴儿，其气道和肠道微生物群的组成存在差异[85]。具体而言，城市婴儿的气道和肠道微生物群结构呈现出“城市化”特征，这种结构与婴儿1月龄时的免疫介质浓度相关，并且与6岁时哮喘、湿疹和致敏风险的增加存在一致性关联[85]。这些发现表明，城市化相关的婴儿微生物群变化可能通过与发育中的免疫系统进行对话，从而升高哮喘和特应性疾病的风险[85]。气道可能促进了这一效应，因为它们对环境中空气传播的微生物定植开放，并作为免疫界面发挥作用[85]。此外，生命早期的微生物暴露是决定呼吸道疾病易感性或保护性的关键因素[86]。出生队列研究已经确定了新生儿鼻气道和肠道的细菌定植与呼吸道感染和儿童哮喘风险之间存在密切联系[86]。因此，早期微生物-免疫相互作用，特别是“先天免疫训练”这一新兴范式，对于理解呼吸系统在健康和疾病状态下的免疫发育至关重要[86]。 通过优化早期菌群来预防哮喘的潜在策略，主要包括饮食干预、益生菌补充以及避免不必要的剖宫产和抗生素使用[87]。母体微生物组构成了婴儿肠道微生物的最初接种物，围产期因素（如孕期饮食和抗生素使用）和/或新生儿因素（如产时抗生素、胎龄和分娩方式）都可能影响微生物的定植[87]。出生后，当主要定植发生时，微生物多样性增加，并在生命的前3-5年趋于稳定的成人样微生物群[87]。然而，在生命早期，肠道菌群可能受到其他产后因素的干扰，如婴儿喂养方式、抗生素使用和各种环境因素，从而产生生态失调状态[87]。因此，理解正确的母体-婴儿微生物传递以及良好的婴儿早期定植和成熟过程对终身健康的影响，将有助于降低早年和晚年疾病的风险[87]。饮食和营养在孕期和生命最初几个月对微生物群的塑造具有重要影响[87]。例如，一项评估产前益生元摄入对高风险婴儿特应性皮炎预防效果的多中心随机临床试验发现，尽管补充益生元未能预防1岁时特应性皮炎的发生，但这提示了针对生命早期微生物群进行干预的复杂性[88]。此外，早期使用抗生素会破坏肠道菌群的稳态，增加哮喘风险[44]。抗生素诱导的生态失调会损害结肠调节性T细胞的发育，并导致不适当的T细胞反应，这与免疫耐受受损有关[89]。因此，避免不必要的剖宫产和抗生素暴露，提倡母乳喂养，以及通过饮食和益生菌干预来优化早期微生物定植，被认为是预防哮喘的潜在策略[90]。5.3 重症肺炎与肠源性感染 重症肺炎患者常伴随肠道屏障功能的严重损害，导致肠道内细菌和内毒素易位，进而引发或加重脓毒症及多器官功能障碍综合征。这一病理过程为“肺与大肠相表里”理论提供了现代医学的佐证。研究表明，肠道菌群失调与肺炎的严重程度密切相关[91]。在重症肺炎患者中，肠道微生物的多样性和丰富度显著降低，同时潜在致病菌如肠球菌属（Enterococcus）的相对丰度增加，而有益菌如粪杆菌属（Faecalibacterium）和巨单胞菌属（Megamonas）则减少[91]。这种肠道菌群紊乱，即生态失调，可能削弱肠道屏障的完整性。具体而言，肠道屏障衰竭使得原本定植于肠道的条件致病菌，如肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）和铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa），得以穿过肠黏膜进入血液循环[92]。一项针对重症社区获得性肺炎（SCAP）患者的研究发现，其肠道菌群结构发生显著改变，且这种改变与临床结局相关[93]。更直接的证据来自对呼吸机相关性肺炎（VAP）患者的研究，通过全基因组比较分析，证实了患者肺部分离出的大肠杆菌（Escherichia coli）和洋葱伯克霍尔德菌（Burkholderia cenocepacia）与其自身肠道中的菌株在基因上完全一致，明确指出了肠道至肺部的细菌易位路径[94]。这种易位不仅加重了肺部感染，其释放的内毒素和细菌成分还可触发全身性炎症反应，导致脓毒症。例如，铜绿假单胞菌感染肺部时，其释放的细菌外膜囊泡（OMVs）可进入循环系统，直接导致严重的心脏功能障碍，模拟了脓毒症状态下的多器官损伤[92]。此外，在肺炎克雷伯菌引起的肺炎中，脾脏巨噬细胞被发现是菌血症的主要来源，而非肺部，这进一步揭示了感染从局部（肺/肠）向全身扩散的复杂机制[95]。因此，重症肺炎患者的肠道屏障衰竭是导致感染恶化、引发全身性炎症反应和多器官功能障碍的关键环节。 针对肠道屏障的保护性干预措施，如肠内营养和选择性消化道去污，已被证实有助于降低呼吸机相关性肺炎的发生率并改善重症患者的预后。肠内营养对于维持肠道黏膜完整性、支持局部免疫和防止细菌易位至关重要。研究显示，在急性重症卒中患者中，与单纯全肠内营养相比，早期补充性肠外营养联合肠内营养的策略可以显著延迟新发肺炎和医院获得性感染的发生时间[96]。这表明，通过优化营养支持，保障肠道能量供应，可以增强肠道屏障功能，减少感染风险。对于存在严重吞咽困难的老年患者，长期的肠内营养支持同样重要，营养状况指标如淋巴细胞-白蛋白指数（LA）与包括脓毒症和肺炎在内的感染相关死亡率独立相关[97]。选择性消化道去污（SDD）旨在通过局部使用不吸收的抗生素，清除口咽部和胃肠道的潜在致病菌，从而预防其易位至下呼吸道。虽然直接的SDD研究未在提供的文献中详述，但其原理与维护肠道微生态平衡、减少致病菌负荷的理念一致。肠道菌群移植（FMT）作为一种更极端的微生态调节手段，在治疗重症肺炎合并泛耐药菌感染中显示出潜力。例如，一例95岁重症肺炎合并泛耐药肺炎克雷伯菌感染的患者，在常规治疗失败后，接受FMT治疗，其临床症状显著改善，肠道有益菌丰度增加，致病菌受到抑制，最终成功出院[98]。这提示重建健康的肠道菌群可以恢复肠道屏障功能和免疫稳态，间接帮助控制肺部感染。此外，益生菌和合生元也被探索用于调节危重病患者的肠道菌群，以降低腹泻和呼吸机相关性肺炎的发生率[99]。这些干预措施的核心在于通过维护或修复肠道微生态及物理屏障，阻断“肠-肺轴”上病原体的传播和炎症信号的放大，从而降低继发性肺部感染的风险，改善患者整体预后。这从治疗学角度印证了通过调理肠道来辅助治疗肺部疾病的“肺与大肠相表里”理论的实践价值。6. 临床实证研究：肠道疾病中的肺部表现6.1 炎症性肠病与肺部并发症 炎症性肠病（IBD）患者发生肺部并发症的风险显著高于普通人群，这些并发症构成了IBD重要的肠外表现（EIM）。流行病学研究证实，IBD患者中多种呼吸系统疾病的患病率增加。一项基于美国全国再入院数据库的大型回顾性队列研究显示，与年龄和性别匹配的非IBD对照组相比，IBD患者发生支气管扩张、肺血管炎和间质性肺炎、肺结节、肺纤维化以及哮喘的风险分别高出46%、52%、35%、16%和5.5%[100]。另一项基于英国生物银行的前瞻性队列研究进一步支持了这一关联，该研究发现IBD患者发生慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘的风险分别增加了54%和52%[101]。这些数据表明，IBD与肺部疾病之间存在明确的流行病学关联，肺部受累是IBD患者中一个常见但可能被低估的问题[102]。肺部表现形式多样，可累及气道、肺实质、胸膜和血管系统[103]。气道疾病最为常见，特别是支气管扩张和慢性支气管炎[102][104]。肺实质病变虽然相对少见，但可能包括机化性肺炎、间质性肺病（ILD）和肺肉芽肿等，这些病变可能具有致残性且诊断困难[105][106]。此外，IBD患者发生肺栓塞（PE）的风险也显著增高，是普通人群的1.5至3.5倍，这与IBD活动期伴随的高凝状态和全身性炎症有关[107][108]。因此，临床医生需要对IBD患者的呼吸系统症状保持高度警惕，以实现早期识别和管理。 这些肺部病变的病因复杂，既可能是IBD本身的肠外表现，也可能与治疗IBD的药物不良反应有关。作为肠外表现，肺部炎症被认为与肠道炎症共享免疫病理机制。有理论认为，肠道来源的活化免疫细胞（如中性粒细胞和T淋巴细胞）可能发生“错误归巢”，攻击肺肠共享的抗原，从而导致肺部炎症[109]。此外，全身性炎症的扩散以及共同的胚胎起源（均来源于前肠）也被认为是可能的机制[109]。另一方面，用于治疗IBD的药物本身也可能引起肺部损伤。例如，美沙拉嗪（5-氨基水杨酸类药物）和柳氮磺胺吡啶有诱发药物性肺炎的报道[110]。即使是新型的生物制剂也可能与肺部并发症相关。有病例报告显示，使用维多珠单抗（一种肠道选择性的抗整合素生物制剂）治疗克罗恩病时，可能通过上调某些促炎因子而导致肺部肉芽肿性疾病的发生[105]。此外，使用肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗）虽然能有效控制肠道炎症，但可能诱发罕见的 paradoxical 反应，如肺结节病[111]，或增加机会性感染（如肺结核、肺组织胞浆菌病）的风险，从而表现为肺部病变[112]。因此，在评估IBD患者的肺部症状时，必须仔细鉴别是疾病活动的一部分还是药物不良反应，这对治疗决策至关重要。 其共同机制可能与自身免疫反应攻击共享的肺肠抗原，或全身性炎症扩散有关，这背后涉及复杂的“肺-肠轴”交互作用。肺和肠道作为与外界环境直接接触的最大黏膜表面，在胚胎学、结构和生理上具有相似性，共同构成了黏膜免疫系统的一部分[113][114]。这种紧密的联系使得一个器官的炎症能够影响另一个器官的功能。在IBD中，慢性的肠道炎症和黏膜屏障破坏可能导致肠道菌群失调（微生态失衡），产生并释放大量的促炎介质和细菌产物[113]。这些物质可以通过血液循环到达肺部，激活肺部的免疫细胞，如巨噬细胞，从而引发或加剧肺部炎症[115]。此外，活化的肠道免疫细胞也可能迁移至肺部。研究表明，肠道来源的活化T细胞可能错误地归巢至肺部，攻击共享的抗原表位，导致组织损伤[109]。全身性炎症状态的扩散是另一个关键机制。IBD活动期伴随的全身性炎症反应，包括细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）水平升高，不仅驱动肠道病变，也可能远程影响肺组织，导致肺泡毛细血管屏障功能障碍和炎症细胞浸润[116]。这种炎症状态的扩散可以解释为何IBD疾病活动度与肺功能损害程度呈正相关，并且抗TNF-α治疗在控制肠道炎症的同时，也能改善患者的肺功能指标[116]。总之，肺-肠轴通过免疫、炎症和微生物等多重途径的交互对话，构成了IBD相关肺部并发症的病理生理学基础[117]。深入理解这些机制，对于开发针对这一轴线的靶向治疗策略具有重要意义。6.2 肠易激综合征与重叠的呼吸症状 肠易激综合征（IBS）作为一种常见的功能性胃肠病，其临床表现已超越传统的胃肠道症状范畴。越来越多的临床观察发现，部分IBS患者会报告咳嗽、胸闷等非典型的呼吸系统症状，这提示肠道与呼吸系统之间可能存在共享的病理生理机制。一项针对IBS患者的呼吸功能研究发现，高达50%的患者报告有咳嗽症状，此外，咳痰（67.5%）、喘息（30%）和呼吸困难（37.5%）也较为常见[118]。该研究进一步通过肺功能检测证实，与健康对照组相比，IBS患者的用力肺活量、第一秒用力呼气容积等多项呼吸功能指标均显著下降[118]。这种呼吸功能的损害可能与内脏高敏感性同时累及肠道和支气管有关。内脏高敏感性是IBS的核心特征之一，表现为对正常生理刺激的疼痛感知增强。当这种高敏状态不仅局限于肠道，也扩展到呼吸道的平滑肌和感觉神经时，就可能引发异常的支气管收缩反应和咳嗽反射，从而表现为呼吸系统症状。例如，瞬时受体电位锚蛋白1（TRPA1）通道在呼吸系统和胃肠道的感觉神经、上皮细胞中均有广泛分布，其激活可介导气道刺激物的感知、咳嗽反射和内脏疼痛，其功能失调与哮喘、IBS等多种疾病相关[119]。此外，过敏反应也被认为是连接肠道与呼吸系统症状的重要桥梁。有研究指出，季节性花粉暴露会显著加重IBS-腹泻亚型患者的胃肠道症状负担，而这些患者常伴有呼吸道过敏表现[120]。这表明，共同的免疫-过敏机制可能同时驱动了肠道和呼吸道的炎症与高反应性，导致症状重叠。 脑-肠轴与脑-肺轴的功能紊乱可能存在重叠，中枢神经系统对来自不同内脏的信号处理异常是解释IBS与呼吸症状共病的另一关键机制。脑-肠轴是一个复杂的双向通讯网络，连接着中枢神经系统、自主神经系统和肠道神经系统，在IBS的发病中起核心作用。类似地，脑-肺轴也调控着呼吸功能和对气道刺激的反应。当这两个轴系的功能发生紊乱时，中枢神经系统可能无法正确整合和处理来自肠道和肺部的传入信号，导致信号放大或错误解读，从而引发跨器官的症状。这在感染后IBS（PI-IBS）的模型中尤为明显，例如在新型冠状病毒感染（COVID-19）后。COVID-19不仅是一种呼吸道疾病，其病毒（SARS-CoV-2）通过血管紧张素转换酶2受体也能感染胃肠道上皮细胞，导致持续的肠道微炎症、屏障功能障碍和菌群失调[121]。这种肠道病理改变可通过脑-肠轴影响中枢神经系统。同时，急性感染期的呼吸道症状和炎症也可能通过脑-肺轴影响中枢。中枢神经系统在接收并处理这些来自不同内脏的异常信号后，可能产生广泛的功能失调，不仅导致腹痛、腹泻等IBS症状，也可能引起持续的咳嗽、胸闷等呼吸系统不适[122]。一项大型回顾性研究也发现，在COVID-19感染前即患有IBS是后续发展为长期症状（PASC）的风险因素之一，这提示既有的脑-肠轴功能不稳定可能使个体在遭受新的呼吸道病毒感染后，更容易出现涉及多系统的、持续的症状[123]。此外，共同的神经递质通路，如5-羟色胺系统，在肠道和呼吸道的动力、分泌及感觉调节中均发挥重要作用，其失调可能同时参与IBS和某些呼吸系统疾病的发生[121]。因此，IBS与呼吸症状的重叠，很可能源于共享的内脏高敏感性机制以及脑-肠轴与脑-肺轴在中枢层面的功能整合与紊乱。7. 实验模型研究进展7.1 动物模型的构建与应用 动物模型的构建是验证“肺与大肠相表里”理论现代机制的关键环节，通过模拟临床共病状态、验证因果关联及探索通路机制，为理论提供了坚实的实验证据。采用香烟烟雾暴露联合高脂饮食构建慢性阻塞性肺疾病（COPD）合并肠道菌群失调的复合动物模型，能够更真实地模拟临床常见的共病状态。研究表明，流感病毒感染不仅会损伤肺部，还会破坏肠道微生态平衡，导致肠道菌群失调，并伴随肺部和结肠紧密连接蛋白表达的显著下降，证实了肺-肠轴屏障结构的损伤[124]。这种复合模型揭示了呼吸道疾病与肠道功能障碍之间的双向联系，为研究COPD等慢性肺部疾病伴随的全身性并发症，特别是肠道菌群紊乱，提供了理想的平台。通过此类模型，可以系统观察肺部炎症如何远程影响肠道屏障功能与菌群组成，反之亦然，从而深入理解肺肠共病的病理生理基础。 粪菌移植（FMT）技术的应用，为直接验证肠道菌群在肺部疾病发生中的因果作用提供了强有力的工具。通过将肺部疾病患者的肠道菌群移植给无菌或抗生素处理过的小鼠，可以直接观察特定菌群变化对肺部表型的影响。例如，有研究利用婴儿恒河猴作为模型，发现胃部幽门螺杆菌的定植与肺部和口腔微生物组的组成改变相关，并且肺部IL-8浓度与胃部幽门螺杆菌载量及肺部微生物组成有关联[125]。这提示，远端胃肠道（胃）的感染可以影响呼吸道微环境。此外，通过调节母鼠肠道微生物组，可以预防子代小鼠早期过敏性气道疾病，这进一步证明了肠道微生物群对肺部免疫发育的因果性影响[126]。这些研究通过FMT或早期微生物干预，直接证实了肠道菌群是调控肺部免疫和疾病易感性的关键上游因素，而非仅仅是伴随现象。 迷走神经切断或刺激实验，则直接证明了神经通路在肠-肺轴对话中的必要性。虽然提供的参考文献未直接描述迷走神经实验，但基于现有模型的研究为理解肠-肺双向通讯的复杂网络奠定了基础。例如，在化学致癌物诱导的小鼠肺癌和结肠癌模型中，循环游离DNA的分析揭示了肿瘤负荷与cfDNA动态之间的关联，这种系统性信号可能涉及神经或体液通路进行器官间通讯[127]。此外，卵清蛋白（OVA）诱导的过敏性气道炎症不仅导致肺部炎症，还会引起结肠缩短、髓过氧化物酶活性增加以及结肠黏膜完整性丧失等肠道稳态失衡表现[128]。这种远程效应暗示了在过敏原刺激下，肺部产生的炎症介质可能通过循环系统或神经反射（如迷走神经介导的胆碱能抗炎通路）影响肠道。因此，未来的研究需要整合迷走神经干预实验，以直接证实神经反射弧在连接肺部炎症与肠道功能紊乱中的不可或缺的作用，从而完整阐释“肺与大肠相表里”理论中的神经生物学机制。7.2 分子机制探析利用单细胞测序技术，比较肺部和肠道在疾病状态下免疫细胞的转录组特征，发现共享的激活或耗竭通路。 单细胞测序技术的应用为揭示“肺与大肠相表里”理论的现代分子机制提供了前所未有的分辨率。在疾病状态下，特别是与肺肠轴相关的癌症中，对肺部和肠道免疫细胞转录组特征的比较分析，揭示了二者间存在深刻的免疫学联系。例如，在结直肠癌肺转移的研究中，对肿瘤微环境的深入分析发现，肺转移灶中的免疫细胞组成和状态与原发性结直肠肿瘤存在显著关联[129]。研究表明，肿瘤相关微生物群在结直肠癌、乳腺癌和肺癌的启动和进展中扮演重要角色，其组成在不同癌症类型和疾病阶段表现出独特的特征，提示可能存在共享的微生物模式，这些模式可能通过影响局部免疫环境，在肺部和肠道之间建立联系[129]。进一步的研究聚焦于免疫抑制性细胞在转移过程中的作用。例如，在结肠癌肺转移中，与原发性肿瘤相比，肺转移灶表现出更高的CD163（M2型巨噬细胞标志物）和SOCS3表达，且高SOCS3表达更可能与高CD163表达相关[130]。SOCS3作为JAK-STAT信号通路的负反馈调节因子，其高表达与多种癌症的不良预后相关，并正相关于主要免疫细胞的浸润，尤其是在结肠癌中[130]。这表明，在肺转移灶中，可能存在一个由特定免疫细胞（如M2巨噬细胞）和信号分子（如SOCS3）构成的免疫抑制微环境，这一环境可能与原发性肠道肿瘤的免疫特征存在延续性或共享通路。此外，对乳腺癌肺转移的研究也揭示了类似的机制，即转移起始细胞诱导并利用成纤维细胞生态位来促进肺部的恶性定植，其中涉及JNK-IL-1-CXCL9/10-CXCR3轴等关键的细胞间信号串扰[131]。这些发现共同指向一个核心观点：在肺部和肠道相关的疾病（尤其是转移性疾病）中，免疫细胞经历着共享的转录重编程，这些重编程可能涉及促转移的炎症通路、免疫抑制通路的激活或效应T细胞的耗竭，从而为肿瘤细胞在远端器官（如肺）的定植和生长创造了有利条件。代谢组学分析揭示了SCFAs、胆汁酸等肠道代谢物在肺组织中的具体受体和下游信号通路（如G蛋白偶联受体GPR41/43, GPR109a）。 代谢组学的发展极大地深化了我们对肠道代谢物如何远程调控肺部生理和病理过程的理解，为“肺与大肠相表里”提供了直接的分子证据。肠道菌群发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs），如丁酸、丙酸和乙酸，这些代谢物不仅局部作用于肠道，还能进入循环系统，影响远端器官包括肺部。SCFAs主要通过结合G蛋白偶联受体（GPCRs），如GPR41（FFAR3）、GPR43（FFAR2）和GPR109a（HCAR2），来发挥其免疫调节和抗炎作用。在肺部，这些受体广泛表达于上皮细胞、巨噬细胞等多种细胞类型。研究表明，SCFAs通过激活这些受体，能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），从而调节基因表达，减轻肺部炎症和纤维化。例如，在溃疡性结肠炎（UC）模型中，UC常伴有肺部炎症这一肠外表现，而中药葛根芩连汤（Gegen Qinlian Decoction）被证明可以通过重塑结肠和肺部之间的微生物群，并减少过度的炎症性髓系细胞和细胞因子，来缓解结肠炎相关的肺部炎症[68]。这一过程很可能涉及肠道来源的SCFAs对肺部GPR41/43等受体的调节。除了SCFAs，胆汁酸也是重要的肠道衍生信号分子。初级胆汁酸在肠道内经菌群代谢转化为次级胆汁酸，它们可以通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1/TGR5）等，参与调节全身代谢和免疫。在肺部疾病背景下，胆汁酸代谢紊乱可能与慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘等疾病相关。尽管直接探究胆汁酸在结直肠癌肺转移中作用的研究有限，但肠道菌群组成的改变（如结直肠癌中厚壁菌门丰度的变化[129]）必然会影响胆汁酸的代谢谱，进而可能通过循环影响肺部微环境，为转移创造条件。此外，从中医药干预的角度看，阳和汤（Yanghe Decoction）被证明能够抑制炎症诱导的结直肠癌肺转移，其作用机制包括调节肿瘤微环境以利于抗肿瘤免疫，并影响肠道菌群，增加有益菌如芽孢杆菌属，减少有害菌如颤螺旋菌属[132]。这种对肠道菌群的调节很可能伴随着SCFAs等代谢物谱的改变，进而通过上述受体通路影响肺部免疫状态。因此，代谢组学分析不仅揭示了SCFAs、胆汁酸等肠道代谢物在肺组织中的具体作用靶点，还勾勒出一条从肠道菌群生态变化到代谢物产生，再到远程肺部免疫与炎症调控的清晰信号轴线。基因敲除动物模型证实了特定分子（如芳香烃受体AhR）在同时维持肠黏膜和肺黏膜屏障完整性中的关键角色。 基因敲除动物模型是阐明特定分子在“肺与大肠相表里”中发挥桥梁作用的有力工具。尽管在所提供的参考文献中未直接涉及芳香烃受体（AhR）的基因敲除研究，但多项研究通过其他分子靶点，间接或直接地证实了特定信号通路在同时调控肠黏膜和肺黏膜屏障及功能中的核心地位。黏膜屏障是抵御病原体和有害物质的第一道防线，其完整性对于维持肺和肠道的稳态至关重要。例如，细胞因子信号抑制因子3（SOCS3）被发现在结肠癌肺转移中可能驱动转移进程[130]。虽然SOCS3主要参与免疫调节，但其表达失衡可能影响黏膜免疫稳态。更直接的证据来自对紧密连接蛋白和炎症通路的研究。在肺癌放疗诱导的旁观者效应模型中，放疗可引起结肠损伤，其机制可能与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的异常表达有关[133]。使用异甘草素（Isoliquiritigenin）干预，可以通过抑制TNF-α/Caspase-3信号通路，减轻结肠上皮细胞凋亡，改善结肠紧密连接功能，从而缓解辐射引起的结肠损伤[133]。这提示TNF-α等炎症因子是同时影响肠和肺屏障完整性的关键节点。另一项研究探讨了连接蛋白Ladinin-1（LAD1）与结直肠癌进展的关系，发现LAD1在大多数结直肠癌细胞中高表达，且与患者不良预后显著相关[134]。LAD1缺失会抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭，并在小鼠模型中导致肝转移缺陷。虽然该研究主要关注转移，但LAD1作为一种锚丝蛋白，参与上皮基底膜的结构组成，其功能可能与维持组织结构的完整性有关。此外，从多器官互作的角度，一项关于中药黄连炮制品的研究采用多器官代谢组学结合网络药理学，阐明了酒制、姜制、萸黄连分别对心/肺、胃/结肠、肝/结肠/胃的干预效应[135]。这体现了中药通过调节不同器官（包括肺和肠）的代谢网络和分子靶点（如PTGS2、TNF等）来发挥治疗作用，间接证实了肺与肠之间存在共享的、可被共同调控的分子通路。这些研究虽然未直接使用AhR敲除模型，但共同指向一个规律：特定的分子或通路（如炎症因子通路、细胞连接相关蛋白、代谢感应通路）的失调，可以同时破坏肺和肠的黏膜屏障或功能稳态；反之，针对这些靶点的干预（如使用中药成分或特定化合物）能够同时对这两个器官产生保护或治疗作用，这为“肺与大肠相表里”的现代生物学基础提供了坚实的实验依据。未来，利用AhR等特定分子敲除模型进行深入研究，将能更精确地揭示其在沟通肺肠免疫、代谢及屏障功能中的具体机制。8. 基于该理论的现代治疗策略探索8.1 微生态疗法 微生态疗法旨在通过调节宿主微生物群落来治疗疾病，其核心策略包括应用益生菌、益生元、合生元、粪菌移植以及后生元。益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌菌株，以及益生元，如果寡糖和菊粉，通过直接补充有益菌或为其提供营养底物，旨在纠正菌群失调，从而减轻全身和肺部炎症[136]。研究表明，肠道菌群失调会增加宿主对肺部感染的易感性，而通过益生菌、益生元或合生元调节肠道菌群，可以预防病原体定植并调节免疫系统，从而减少呼吸道感染的持续时间和严重程度[136]。例如，在哮喘小鼠模型中，白藜芦醇通过调节肠道和肺部微生物群，增加了结肠内容物中丁酸的浓度和肺上皮中紧密连接蛋白的表达，同时降低了炎症细胞因子，从而改善了肺功能并减轻了哮喘症状[137]。这体现了通过肠道菌群干预影响肺部免疫的“肠-肺轴”机制。此外，在感染后咳嗽的幼年大鼠模型中，桑辛素通过富集有益菌属如乳杆菌（Lactobacillus）和Akkermansia，并减少促炎类群，重塑了肠道菌群，同时抑制了肺和结肠组织中的ERK信号通路，从而系统性改善了咳嗽症状[138]。这些发现表明，针对肠道微生物群的干预措施能够通过肠-肺轴双向通讯，对远端肺部疾病的病理生理产生积极影响。 粪菌移植作为一种强效的菌群重塑手段，通过将健康供体的粪便微生物群落移植到患者体内，旨在快速重建肠道微生态平衡。其在难治性哮喘或特定肺部感染中的治疗价值正在探索中[53]。在慢性阻塞性肺疾病的研究中，粪便微生物转移被证明可以减轻香烟烟雾诱导的小鼠COPD的标志性特征，包括炎症、肺泡破坏和肺功能受损，并且这种保护作用在戒烟后仍然具有叠加效应[139]。更有趣的是，将香烟烟雾相关的微生物群移植到抗生素清除微生物群的小鼠体内，足以在无烟雾暴露的情况下增加肺部炎症，同时抑制结肠免疫，这直接证明了肠道微生物群在COPD发病机制中的因果作用[139]。在囊性纤维化患者中，尽管CFTR调节剂疗法改善了临床症状，但常见呼吸道病原体的定植仍然持续，探索通过粪菌移植等策略调节微生物群以辅助治疗肺部感染是一个有前景的方向[140]。此外，在肺癌免疫治疗领域，从接受后生元MS-20治疗的小鼠进行粪菌移植，可以增加受体小鼠肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润，并与抗PD1疗法协同增强抗肿瘤活性[141]。这提示粪菌移植不仅可能用于感染性疾病，也可能通过调节全身免疫来增强对肺部肿瘤的治疗效果。 后生元，即灭活菌体及其代谢产物，因其安全性和稳定性，成为新的研究热点。与活菌制剂相比，后生元避免了活菌定植的风险和储存的严格要求。研究表明，特定的微生物代谢产物在调节免疫和维持屏障功能方面发挥关键作用[142]。例如，黏膜相关恒定T细胞的功能受到微生物代谢产物的显著影响，这些代谢物可以快速穿越上皮屏障并被呈递，从而影响MAIT细胞的分化和抗肿瘤反应性[142]。在肺癌治疗中，一种名为MS-20的后生元制剂，富含多种益生菌和酵母发酵大豆培养基产生的微生物代谢物，与抗PD1抗体联合使用时，在异种移植小鼠模型中抑制了结肠癌和肺癌的生长[141]。其机制涉及通过肠道微生物群重塑肿瘤免疫微环境，增加效应CD8+ T细胞并下调PD1表达[141]。此外，短链脂肪酸作为肠道菌群发酵膳食纤维产生的重要后生元，在维持免疫稳态中扮演重要角色。在哮喘模型中，姜制厚朴通过调节肺和肠道微生物群，增加了结肠中短链脂肪酸的水平，从而减少了炎症反应[22]。在鸡感染禽霉形体的模型中，肠道菌群失调导致短链脂肪酸和维生素A水平显著降低，而补充丁酸或维生素A则能通过增加TLR2/IL17/GM-CSF通路相关基因的表达，促进肺部病原体的清除[143]。这些证据共同表明，后生元作为微生态疗法的重要组成部分，通过提供确定的生物活性物质，为安全、有效地干预肠-肺轴相关疾病提供了新途径。8.2 中医药的现代化研究与复方应用 经典通腑方剂如宣白承气汤和凉膈散，在现代药理研究中被证实具有多靶点作用，尤其体现在调节肠道菌群、降低全身炎症反应以及保护肠道和肺脏屏障功能等方面。这些方剂通常由大黄、黄芩、石膏、杏仁等多味中药组成，其复杂的化学成分共同作用于肠-肺轴。例如，基于“肺与大肠相表里”理论衍生的宣白承气汤，其现代改良方剂（Modified Xuanbai Chengqi Decoction）在流感病毒继发细菌感染的模型中显示出显著的保护作用[19]。研究通过多组学分析发现，该方剂能够有效降低肺部细菌载量，同时恢复肠道菌群的平衡，其作用机制与调节“菌群-肠-肺轴”密切相关[19]。这体现了中药复方通过多成分协同，同时作用于肠道微生态和远端肺部炎症的独特优势。另一项研究探讨了经典方剂麻杏石甘汤的衍生方清肺饮（Qingfeiyin decoction）对H1N1流感病毒感染的影响，发现该方能部分恢复病毒引起的结肠缩短，并调节肠道菌群，增加如粪球菌属（Coprococcus）和瘤胃球菌属（Ruminococcus）等有益菌的相对丰度，同时下调肺部炎症通路[16]。这些研究共同证实，通腑类经典复方并非简单的泻下剂，而是通过重塑肠道微环境、减轻系统性炎症，进而对肺部疾病产生治疗作用，其多靶点、整体调节的特点与现代医学对肠-肺轴的认识高度契合。 中药单体成分，如大黄素（来源于大黄）和黄芩苷（来源于黄芩），是现代研究阐明中药作用机制的重要切入点。这些单体被证实可通过调节肠-肺轴相关的关键信号通路，发挥抗炎、抗纤维化等作用。例如，研究表明，从传统中药重楼中提取的活性单体重楼皂苷VII（polyphyllin VII）在乳腺癌、结肠癌、肝癌和肺癌等多种癌症中显示出抗癌活性[144]。其作用机制涉及下调SOS1蛋白并抑制MAPK/ERK信号通路，从而诱导癌细胞凋亡[144]。这提示源自通腑泻热类中药的单体成分可能通过干预与炎症和纤维化密切相关的信号通路（如MAPK）发挥作用。另一项研究聚焦于连翘提取物（Forsythiae Fructuse extracts）对脂多糖诱导的急性肺损伤的治疗作用，发现其能同时保护肺和结肠的上皮屏障，其抗炎效应与调节肺和结肠组织中PPAR-γ/RXR-α这一核受体通路有关[145]。这为黄芩苷等具有清热燥湿功效的单体成分可能通过类似通路调节肠-肺免疫提供了线索。此外，关于中药活性成分纳米递送系统的研究也显示，将姜黄素、没食子酸等TCM活性成分封装到纳米系统中，可以增强其生物利用度和靶向性，这为应用大黄素等单体更有效地干预肠-肺轴相关疾病（如前列腺癌、结肠癌）提供了新的技术思路[146]。这些研究从分子层面揭示了中药单体干预肠-肺轴通路的可能性，为中药现代化和精准治疗提供了科学依据。 中西医结合治疗模式，特别是在常规抗感染、平喘等西医治疗基础上加用通腑化痰类中药，在临床实践中显示出协同增效、缩短病程的显著优势。这种结合充分体现了“肺与大肠相表里”理论的临床价值。例如，在支气管扩张症的治疗中，由于存在铜绿假单胞菌定植、反复感染、黏液高分泌等诸多挑战，需要长期、个性化的管理[24]。综述指出，整合中西医治疗策略是未来的重要方向，通腑化痰类中药可能在减少耐药菌感染、调节气道免疫等方面补充现代医学的不足[24]。在病毒性呼吸道感染领域，中西医结合的优势更为明显。有研究通过文献计量学分析指出，中药与现代医学结合是当前肝癌等领域的研究热点和趋势[147]，这一模式同样适用于呼吸系统疾病。例如，在流感继发细菌性肺炎的防治中，中西医结合疗法显示出潜力。一项病例报告展示了中西医结合成功保守治疗胃癌术后完全性小肠梗阻的案例，在常规医疗措施效果不佳时，通过加用中药复方灌肠、口服等综合疗法，避免了手术[148]。这虽然直接针对肠道，但其“通腑”思想对于因肺部严重感染导致胃肠功能障碍的危重患者具有重要借鉴意义，通过改善肠道状态可能间接促进肺部炎症的消退。此外，针对溃疡性结肠炎及其并发的肺部损伤，研究发现黄芪桔梗汤和黄芪黄连汤等中药方能减轻肺部炎症和纤维化，其机制与抑制MIF/NF-κB正反馈环路和减少淋巴细胞向支气管黏膜归巢有关，从现代医学角度诠释了“肺与大肠相表里”及“异病同治”的理论[20]。这些临床和基础研究证据共同表明，在西医常规治疗基础上，辨证加用通腑宣肺、化痰祛瘀的中药，能够通过多环节干预肠-肺轴，实现减轻炎症、保护组织、调节免疫的综合效果，从而提升疗效、改善预后。9. 挑战与未来展望9.1 当前研究的局限性 尽管基于“肺与大肠相表里”理论的现代医学研究取得了显著进展，特别是在揭示肺肠轴在感染、炎症及肿瘤转移等过程中的分子与细胞机制方面，但当前研究仍存在诸多局限性，制约了理论的深入验证与临床转化。首先，多数临床研究为观察性研究，难以确定肺肠相互影响的因果关系。例如，在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和脓毒症等模型中，研究观察到肠道菌群失调与肺部炎症的关联[149][150]，以及细菌在结肠与肺组织间的动态易位[151]。然而，这些关联性研究无法明确是肠道微生态的改变导致了肺部疾病，还是肺部病理状态反向影响了肠道环境。同样，在肿瘤转移研究中，虽然发现了乳腺癌细胞与肺成纤维细胞[131]或结肠癌细胞与血小板[152]之间的相互作用促进了肺转移灶的定植，但这些发现大多基于动物模型或体外实验，其在复杂人体环境中的因果时序关系尚不明确。动物模型虽然提供了可控的研究条件，但其免疫系统、微生物组成及病理生理过程与人体存在差异，不能完全模拟人体内多器官、多系统相互作用的复杂网络[153]。例如，利用基因工程小鼠研究肉瘤肺转移[154]或利用大鼠研究电针干预COPD[155]，其结果的外推需谨慎。 其次，微生物组研究存在巨大的个体异质性，且受饮食、地理、药物等多因素干扰，难以确定核心功能菌群。研究表明，肠道和肺部微生物群的组成在健康与疾病状态下均呈现高度个体化差异[156]。在COPD、哮喘和流感等疾病中，虽然观察到特定菌群（如Coprococcus, Lactobacillus）的变化与疾病进程或中药干预效果相关[16][22]，但饮食、抗生素使用、地理环境等因素强烈影响微生物群落结构，使得识别出驱动肺肠轴功能失调或保护作用的关键、普适性功能菌群变得异常困难[157]。例如，囊性纤维化患者肺部微生物组多样性显著降低，且以铜绿假单胞菌等病原体定植为特征，但不同患者间的菌群构成差异巨大[158]。这种异质性使得基于微生物组的诊断标志物或治疗靶点的开发面临挑战。尽管有研究尝试通过转录组网络分析寻找肺癌、胃癌和结肠癌中共有的、与微生物网络互作的调控因子[159]，但要明确哪些特定菌种或菌群功能模块是疾病发生发展的核心驱动者，仍需更精细的纵向队列研究和多组学整合分析。 最后，中医证候的现代生物学指标界定模糊，使得“肺与大肠同病”特定证型的微观机制研究不够精准。“肺与大肠相表里”理论在临床上对应着特定的证候，如肺热移于大肠或肺气虚导致的肠腑不通。然而，现代研究在将这一理论转化为可量化的生物学指标时面临困难。当前研究多集中于疾病模型（如LPS诱导的急性肺损伤[160]、OVA诱导的哮喘[22]或溃疡性结肠炎相关肺损伤[20]）中观察肺肠共病的病理现象及药物干预效果，缺乏对中医“证”的生物学内涵（如寒、热、虚、实）的标准化、客观化界定。例如，虽然研究发现中药复方（如清肺饮、黄芪建中汤等）可通过调节肺肠轴发挥疗效[16][20]，但其作用机制（如调节PPAR-γ/RXR-α复合物[160]或TLR4/NF-κB通路[150]）与何种特定中医证型相对应尚不清晰。同样，肠道菌群被认为可能是表征中药药性（四气五味）的潜在生物标志物[161]，但将复杂的菌群变化模式精准映射到“肺气虚”或“大肠湿热”等具体证候上，仍缺乏统一的标准和共识。这种证候生物学基础的模糊性，阻碍了针对“肺与大肠同病”特定证型进行精准、深入的微观机制探索和靶向治疗策略的开发。9.2 未来研究方向开展大规模、前瞻性队列研究，并结合多组学技术，动态描绘肺病与肠病共发生发展过程中的生物标志物图谱。 未来研究的关键方向之一是开展大规模、前瞻性队列研究，以系统性地描绘肺病与肠病共发生发展过程中的生物标志物图谱。目前，关于肺癌与结直肠癌共病或相互转移的研究多为回顾性或病例报告，缺乏对疾病动态演变过程的系统性观察[11][162]。例如，结直肠癌肺转移是影响预后的重要因素，但其发生发展的分子机制和早期预测标志物尚不明确[163]。通过建立包含详细临床信息、影像学资料和生物样本的前瞻性队列，可以纵向追踪患者从原发肿瘤到转移灶形成的全过程。结合多组学技术，如基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学，能够全面解析驱动肺-肠共病的分子网络。例如，对结直肠癌原发灶和配对肺转移灶进行全外显子测序，已揭示了克隆起源和肿瘤异质性，但更深入的动态变化仍需大规模研究[163]。此外，利用人工智能和深度学习模型分析组织病理学图像，可以辅助识别与转移风险相关的微观特征，为生物标志物的发现提供新维度[164][10]。这种整合临床队列与多组学数据的策略，有望鉴定出可用于早期预警、预后分层和治疗反应预测的关键生物标志物，从而为“肺与大肠相表里”的现代医学阐释提供坚实的证据链，并推动精准医疗的发展。深入解析肠-肺轴中免疫细胞、代谢物、神经信号的具体通讯回路，并绘制其细胞类型特异性的相互作用网络。 深入解析肠-肺轴中复杂的通讯机制是未来研究的另一核心。现有证据表明，肠道微生物及其代谢产物可以通过免疫调节影响远端肺部疾病。例如，荔枝原花青素通过调节肠道菌群（如增加毛螺菌科UCG-006和瘤胃球菌属）及其短链脂肪酸代谢产物（如乙酸、丙酸、丁酸），进而增强肺部CD8+细胞毒性T淋巴细胞浸润并减少巨噬细胞数量，从而抑制结肠癌肺转移[165]。这清晰地展示了一条由肠道菌群代谢物驱动、免疫细胞介导的肠-肺轴通讯通路。然而，这一通路中具体的细胞间相互作用、信号分子的时空传递路径以及神经信号的参与（如迷走神经通路）仍知之甚少。未来研究需要利用单细胞测序、空间转录组学、活体成像等先进技术，在细胞分辨率水平上绘制肠-肺轴的相互作用网络。例如，研究特定免疫细胞亚群（如调节性T细胞、固有淋巴细胞）在肠道和肺部之间的迁移与功能转化；明确微生物代谢物如何被肠道细胞感知，并通过循环系统或神经途径影响肺部驻留细胞（如肺泡上皮细胞、成纤维细胞）和免疫微环境[166]。同时，应关注肿瘤转移前微环境的形成，探索原发结肠癌如何通过释放因子（如细胞外囊泡）远程“教育”肺部微环境，使其更易于肿瘤细胞定植[167][168]。绘制这些细胞类型特异性的通讯回路，将极大深化对肠-肺轴在生理和病理状态下作用机制的理解，并为开发靶向该轴的新型疗法奠定基础。基于精准医学理念，探索针对不同菌群特征或内型的个性化微生态干预方案。 基于精准医学理念，针对不同患者的肠道菌群特征或“微生物内型”开发个性化微生态干预方案，是具有巨大潜力的转化研究方向。研究表明，肠道菌群的组成与癌症的发生、发展及治疗反应密切相关。例如，不同癌症类型（如乳腺癌、结直肠癌、肺癌）及其不同分期，其肿瘤组织内的微生物群落结构存在显著差异[129]。这提示我们，微生物特征可以作为疾病分型和预后判断的生物标志物。未来研究应致力于通过宏基因组学等方法，对患有肺病（如肺癌、支气管扩张）或肠病（如结直肠癌）的患者进行肠道及呼吸道菌群的精细分型，识别出与疾病进展、转移风险或免疫治疗耐药相关的特定菌群特征[169][170]。在此基础上，可以设计个性化的干预策略，例如：针对缺乏特定有益菌（如产丁酸菌）的患者，补充相应的益生菌或益生元；对于含有促炎或促癌菌群的患者，考虑使用窄谱抗生素或噬菌体进行精准调控；或开发基于菌群代谢产物的补充剂[165]。此外，中医药复方在调节整体微生态平衡方面可能具有独特优势，其与个性化微生态干预的结合值得探索[24]。最终目标是实现“量体裁衣”式的治疗，通过重塑患者个体化的肠-肺轴微生态，增强抗肿瘤免疫或减轻肺部炎症，从而改善临床结局。这要求未来研究不仅停留在相关性分析，更要开展前瞻性干预试验，验证特定微生态调节方案的有效性和安全性。加强中医药复方与组分在调节肠-肺轴方面的系统药理研究，推动中西医理论的深度融合与创新药物研发。 加强中医药复方及其活性组分在调节肠-肺轴方面的系统药理研究，是推动中西医理论深度融合与创新药物研发的重要路径。中医“肺与大肠相表里”理论为从整体观认识肺肠疾病提供了独特视角，而现代研究正逐步揭示其潜在的生物学基础。例如，中药复方阳和汤已被证明能够抑制炎症诱导的结直肠癌肺转移，其机制涉及调节肿瘤免疫微环境（如增加NK细胞、IL-21，减少M2型巨噬细胞、IL-6）以及影响肠道菌群组成[132]。这为中医药通过肠-肺轴发挥治疗作用提供了实证。未来研究应运用系统药理学方法，对类似阳和汤这样的经典复方进行深入解析：首先，采用现代色谱-质谱联用技术全面鉴定其化学物质基础[132]；其次，利用网络药理学预测其多成分、多靶点、多通路的作用网络；进而，通过体内外模型（如类器官模型[17]）和基因敲除等技术，在分子、细胞、动物及临床多个层面验证其关键药效物质、核心靶点及作用通路。研究应特别关注中药对肠-肺轴关键环节的影响，如肠道屏障功能、菌群-免疫对话、全身性代谢物谱以及肺部微环境的重编程等[166]。此外，从中药中分离鉴定出的单体成分，如白杨素、异黄酮类、白藜芦醇等，也显示出对肺癌和结肠癌细胞的抑制活性，其作用机制涉及调控MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等信号通路[171][172][173]。对这些活性组分进行结构优化和剂型改良，有望开发出基于中西医结合理论的新一代抗癌药物或辅助治疗剂，从而将传统医学智慧转化为具有国际影响力的现代医学成果。结论 从现代医学视角审视，“肺与大肠相表里”这一古老中医理论已展现出其深刻的科学预见性。其核心生物学基础——微生物-肠-肺轴、共享的黏膜免疫系统、神经内分泌网络及共同的炎症介质通路——构成了一个精密的、双向的“肺肠对话”系统。大量临床与实验证据确凿地表明，以慢性阻塞性肺疾病、哮喘为代表的肺系疾病，与炎症性肠病、肠易激综合征等肠系疾病，在流行病学上高度共患，在病理生理上通过上述轴系相互驱动、恶性循环，并在治疗上呈现出“一损俱损，一荣俱荣”的紧密关联。 这一认知正在重塑我们对呼吸系统疾病防治的策略。基于肠道微生态的干预，如特定益生菌、益生元或饮食结构的调整，以及源于中医“通腑法”的方药治疗，已从理论和初步实践中显示出调节肺部免疫与炎症状态的潜力。这为传统治疗手段受限的呼吸系统疾病提供了全新的、着眼于全身调控的补充或替代治疗思路。然而，当前研究在机制阐释的深度、临床证据的等级以及干预方案的标准化方面仍存在不足。不同研究在特定菌群作用、信号通路主次及疗效评价上观点不一，提示肺肠互动的复杂性与个体差异性。 因此，未来的研究亟需以更严谨的跨学科合作范式推进。一方面，应借助多组学技术、无菌动物模型等先进手段，超越现象关联，深入解析肺肠之间信息传递的具体分子与细胞开关，厘清在不同疾病背景下的主导机制。另一方面，必须通过设计精良的前瞻性临床研究，严格验证各类干预措施（包括中西医结合方案）的有效性与安全性，并探索可预测疗效的生物标志物。唯有如此，才能将“肺肠相关”的理论洞见，转化为可重复、可推广的临床实践，推动医学模式从针对单一器官的“共病共治”，向基于系统生物学的“整体调控”跃迁，最终实现更精准、更根本的疾病管理。参考文献 [1] Scaal M. 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如果你或身边的人被银屑病困扰，一定对这些场景不陌生：明明好好的，熬个夜、生场气，身上的红斑鳞屑就突然加重；皮损总像照镜子一样，在身体两侧对称出现；试过各种调节免疫的药，总有几块顽固的斑块怎么都消不下去…… 长久以来，我们都把银屑病当成一种 “免疫系统乱了” 的单纯皮肤病，可很多临床现象，用 “免疫紊乱” 根本解释不通。直到近年来，神经免疫学的研究一步步揭开了它的真面目：银屑病的发病开关，藏在皮肤里密密麻麻的神经纤维里，而一个叫 ** 降钙素基因相关肽（CGRP） ** 的小分子，就是这场皮肤 “内乱” 的核心 “信号弹”。 2025 年，国际权威期刊《Brain, Behavior, & Immunity - Health》发表了一篇重磅综述，来自美国威尔康奈尔医学院的学者系统梳理了 CGRP 在银屑病发病中的核心作用，彻底刷新了我们对这种疾病的认知。今天，我们就用大白话，把这套 “ 皮肤神经 - 免疫对话 ” 的故事讲清楚，也告诉你为什么 “ 管住情绪、稳住神经 ”，对银屑病的控制真的不是一句空话。 一、你的皮肤，不只是一层 “皮”，更是一套精密的 “边境联防系统” 在讲银屑病之前，我们得先重新认识一下自己的皮肤。 很多人觉得，皮肤就是包裹身体的一层 “保鲜膜”，最多再带点防晒、锁水的功能。可实际上，皮肤是人体最大的 屏障器官 ，是我们身体和外界环境之间的 “边境城墙”，更是一套集 “预警、防御、修复” 于一体的超级联防系统。 我们可以把这套系统拆成三个核心角色，你一下子就能明白： 角质形成细胞：城墙的 “砖” 它们一层叠一层，构成了皮肤的表皮层，是边境最外层的物理屏障。正常情况下，这些 “砖” 会严格遵循 28 天的 “新旧更替” 周期：老细胞慢慢脱落，新细胞从底层长上来，严丝合缝地守住边境。 免疫细胞：城墙里的 “边防军” 皮肤里驻扎着大量免疫细胞：朗格汉斯细胞、树突状细胞是 “侦察兵”，负责识别入侵的细菌、病毒等 “敌人”；T 细胞、中性粒细胞是 “作战部队”，接到侦察兵的情报后，会立刻启动炎症反应，清除入侵者。我们平时皮肤划破了会红肿、发炎，就是这套边防系统在工作。 感觉神经纤维：埋在城墙里的 “通信光缆” 这是绝大多数人都忽略的关键角色。我们的皮肤里布满了密密麻麻的感觉神经，每平方厘米的皮肤里，就有几十米长的神经纤维，它们就像无数根埋在城墙里的光缆，一端连着我们的大脑和脊髓，另一端的末梢就贴在免疫细胞、角质形成细胞旁边。 过去我们总觉得，神经的作用就是 “给大脑传信号”：手碰到烫的东西会缩回来，皮肤痒了会想抓，都是神经把感觉传给了大脑。可科学家发现，这些神经还有一个逆天的功能： 它不仅能给总部（大脑）发电报，还能直接给身边的边防军（免疫细胞）发信号，就地启动防御反应 —— 这个过程，就是神经免疫学里的 “神经源性炎症”。 举个例子，你的手指不小心被木刺扎了一下，在你还没感觉到疼、大脑还没做出反应的时候，扎伤部位的神经末梢已经通过 “轴突反射”，向周围释放了大量信号分子，通知附近的血管扩张、免疫细胞立刻聚集到扎伤的位置。整个过程只需要几秒钟，比免疫细胞自己激活、启动防御快了几十倍。 而在这些神经释放的信号分子里， CGRP 就是最关键的那枚 “预警信号弹” 。 CGRP 是一个由 37 个氨基酸组成的小分子神经肽，它是血管的 “强力扩张剂”—— 皮内注射一点点，就能让局部皮肤立刻发红，效果比组胺还持久；更重要的是，皮肤里几乎所有的免疫细胞、角质形成细胞，都长着能识别 CGRP 的 “接收器”，只要接收到它的信号，就会立刻进入 “戒备状态”。 在正常情况下，这套 “神经 - 免疫联防系统” 是我们身体的 “保护神”：外界的病原体、损伤刚出现，神经就先一步拉响警报，让免疫系统快速反应，把危险扼杀在摇篮里。可一旦这套系统失控，神经开始无休无止地乱发警报，原本的保护机制，就会变成一场无休止的皮肤 “内乱”—— 银屑病，就是这场内乱最典型的结果。 二、银屑病的真相：神经乱发的 “信号弹”，点燃了皮肤的炎症大火 银屑病的核心病理改变，我们可以用两句话概括：一是角质形成细胞疯狂增殖，正常 28 天的更替周期缩短到 3-4 天，大量未成熟的细胞堆在皮肤表面，形成了厚厚的鳞屑；二是免疫系统持续异常激活，IL-23/IL-17 炎症通路不停运转，大量炎症细胞聚集在皮肤里，让皮肤发红、肿胀、瘙痒。 过去我们总觉得，是免疫系统先 “疯了”，才导致了这一切。可这篇综述用大量的研究证据告诉我们： 在免疫系统失控的背后，是神经先乱了阵脚，不停释放的 CGRP，才是点燃炎症大火的那根火柴 。 我们来看看，这枚小小的信号弹，是怎么一步步把皮肤拖入银屑病的恶性循环的。 第一步：误导侦察兵，伪造 “敌人入侵” 的假情报 皮肤里的朗格汉斯细胞、真皮树突状细胞，是免疫系统的 “前沿侦察兵”，它们的核心工作，就是识别真正的病原体，给后方的作战部队传递准确的情报。而 CGRP，能直接把这些侦察兵 “带偏”。 研究发现，CGRP 和侦察兵表面的接收器结合后，会让它们大量分泌 IL-23 —— 这个分子，就是银屑病炎症通路里的 “总指挥官”。正常情况下，只有侦察兵发现了真菌、细菌等真正的敌人，才会分泌少量 IL-23，启动针对性防御；可在 CGRP 的持续刺激下，侦察兵会无休无止地分泌 IL-23，相当于不停向后方喊：“有敌人！快开火！” IL-23 这个总指挥官，会立刻激活 T 细胞、γδT 细胞等 “作战部队”，让它们大量生产 IL-17、IL-22 等炎症因子 —— 这些就是银屑病里最核心的 “炎症弹药”。现在临床上治疗银屑病的主流生物制剂，比如司库奇尤单抗、乌司奴单抗，都是瞄准了 IL-17 或 IL-23，想把这些弹药销毁。可很多人不知道，这些弹药之所以会源源不断地生产，根源之一是神经在不停让侦察兵发假情报。 更有意思的是，CGRP 还会让侦察兵 “拉偏架”： 它会抑制负责抗病毒、抗细菌的 Th1 型免疫反应，同时放大负责炎症的 Th2、Th17 型免疫反应，相当于让边防军放弃了正常的防御工作，一门心思搞 “内乱”。 第二步：逼疯 “城墙砖”，让皮肤自己 “堆起堡垒” 如果说误导免疫细胞是点燃了炎症的火，那 CGRP 对角质形成细胞的直接作用，就是让这场火越烧越旺。 角质形成细胞，也就是我们皮肤城墙的 “砖”，它们表面也长着 CGRP 的接收器。当神经释放的 CGRP 结合上来，这些原本安分守己的 “砖”，会立刻发生三个致命的改变： 疯狂增殖 ：CGRP 会直接给角质形成细胞按下 “加速键”，让它们不受控制地分裂、生长，原本 28 天的更替周期被压缩到极致，大量未成熟的细胞堆在皮肤表面，就形成了银屑病特征性的厚鳞屑； 主动 “煽风点火” ：被 CGRP 刺激的角质形成细胞，会自己分泌 TNF-α、IL-6 等大量促炎因子，还会释放趋化因子，把更多的免疫细胞招募到皮肤里，相当于城墙的砖自己往火里浇汽油，让炎症循环永远停不下来； 催生红斑血管 ：CGRP 会让角质形成细胞分泌血管内皮生长因子（VEGF），让皮肤里的血管不停扩张、增生，就像给炎症战场修了更多的高速公路，源源不断地运送炎症细胞和弹药，这也是银屑病皮损总是发红的核心原因。 第三步：放大压力的影响，让情绪成为病情的 “开关” 很多银屑病患者都有这样的体会：工作压力一大、和人吵一架、熬夜焦虑几天，皮损立刻就加重。过去我们总觉得，这是 “情绪影响免疫力”，可现在我们知道，这背后是 CGRP 在牵线搭桥。 这篇综述里明确提到，急性心理应激发生 24 小时后，人体皮肤里的 CGRP 阳性神经纤维就会显著减少 —— 不是神经消失了，而是它们把储存的 CGRP 全都释放到了皮肤里 。同时，心理压力会通过大脑的下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，让皮肤神经的敏感性变得更高，更容易释放 CGRP。 这就相当于，你的焦虑、压力、坏情绪，会直接给皮肤里的神经下命令：“多放信号弹！拉响最高警报！”，而这些信号弹，会立刻点燃皮肤里的炎症大火，让原本稳定的病情突然反弹。 除此之外，临床里很多无法解释的现象，也都能通过 CGRP 找到答案： 为什么银屑病皮损总是对称长？因为人体两侧的皮肤，神经支配是完全对称的，神经的异常信号同步出现，皮损自然就对称分布； 为什么皮肤去神经后，银屑病皮损会自行消退？因为切断了神经这条 “通信光缆”，CGRP 这个信号弹没法释放了，炎症的火源被掐断，皮损自然就慢慢好了； 为什么银屑病和偏头痛总是一起出现？因为偏头痛的核心发病机制，就是三叉神经释放的 CGRP 过多，两种病共享了同一个 “罪魁祸首”，自然就容易 “结伴而来”。 三、新认知带来新疗法：瞄准神经，我们能更好地控制银屑病 看到这里，你可能会问：既然 CGRP 是银屑病的核心 “火源”，那我们能不能瞄准它，开发出更有效的治疗方法？ 答案是肯定的。这篇综述的结尾，就明确提出了靶向 CGRP 治疗银屑病的巨大潜力，很多方法已经在临床上显示出了惊人的效果，还有更多疗法正在研发的路上。 1. 肉毒素：给信号弹的发射口 “上锁” 肉毒素，很多人对它的印象还停留在 “医美除皱” 上，可在皮肤科，它已经成为治疗顽固银屑病的 “秘密武器”。 肉毒素的核心作用，是切断神经末梢释放神经肽的过程，相当于给 CGRP 这个信号弹的发射口加了一把锁，让它没法释放到皮肤里。临床研究发现，对于那些全身用药效果很好，但总有几块顽固斑块消不下去的银屑病患者，在皮损局部注射肉毒素，能让斑块的红斑、鳞屑显著改善，PASI 评分（银屑病面积与严重程度指数）大幅下降，效果能持续好几个月。 这背后的原理，就是肉毒素阻断了局部神经的 CGRP 释放，掐断了炎症的源头，让局部的免疫细胞和角质形成细胞恢复正常。对于局限、顽固的银屑病斑块，这是一种安全、高效的局部治疗方案。 2. CGRP 抑制剂：给信号弹做 “拦截导弹” 目前，已经有多种靶向 CGRP 或其受体的单克隆抗体、小分子拮抗剂获批上市，用于偏头痛的预防和治疗，它们的作用原理，就像给 CGRP 做了专门的 “拦截导弹”：要么直接和血液里的 CGRP 结合，让它没法接触到细胞的接收器；要么堵住细胞表面的接收器，让 CGRP 的信号传不进去。 而在皮肤病领域，CGRP 抑制剂已经在玫瑰痤疮的治疗中取得了成功 ——2024 年的研究显示，靶向 CGRP 受体的单抗能显著改善玫瑰痤疮的潮红、红斑和炎症。这篇综述的作者明确提出： 既然 CGRP 是银屑病炎症的上游核心，那这些已经在临床上安全使用多年的 CGRP 抑制剂，完全有潜力成为银屑病治疗的全新方案。 更重要的是，这类疗法和现有的 IL-23/IL-17 生物制剂能形成完美的 “机制互补”： 现有药物是销毁炎症的 “弹药”，而 CGRP 抑制剂是掐断炎症的 “火源”，二者联合使用，很可能实现更持久、更稳定的病情控制，甚至给那些对现有生物制剂耐药的患者，带来新的希望。 3. 比吃药更重要的事：稳住你的神经，就是稳住病情 看到这里，你应该已经明白，为什么医生总跟银屑病患者说 “ 要少熬夜、少生气、调节情绪 ”—— 这真的不是一句无关痛痒的叮嘱，而是有扎实科学依据的病情管理核心。 你的情绪、压力、作息，都会直接影响皮肤里神经的状态，决定了它会不会乱发 CGRP 这个警报信号。很多患者病情稳定了很多年，就因为一次亲人离世、一场工作变故，病情全面反弹，根源就在这里。 所以，对于银屑病患者来说，除了遵医嘱用药，做好这几件事，和吃药一样重要： 学会调节情绪，找到适合自己的减压方式，比如散步、冥想、听音乐，别让长期焦虑成为炎症的 “燃料”； 保证规律的作息，熬夜会让神经系统的敏感性大幅升高，更容易释放 CGRP，加重炎症； 避免皮肤的局部刺激，比如反复搔抓、外伤，这些刺激会直接激活局部神经，释放 CGRP，诱发新的皮损（也就是银屑病的 “同形反应”）。 四、写在最后：银屑病不是 “不治之症”，我们对它的认知一直在刷新 直到今天，还有很多人觉得银屑病是 “不治之症”，甚至因为它自卑、焦虑，不敢社交、不敢正常生活。可随着神经免疫学的发展，我们对银屑病的认知，已经从 “单纯的皮肤病”，到 “免疫紊乱性疾病”，再到现在的 “神经 - 免疫 - 皮肤轴异常性疾病”，每一次认知的刷新，都带来了治疗的新突破。 这篇关于 CGRP 和银屑病的综述，给我们最大的启示就是：银屑病从来不是单一环节出了问题，而是皮肤的神经、免疫、角质形成细胞组成的整个系统失衡了。我们治疗的目标，从来不该只是 “消掉红斑鳞屑”，而是让这套失衡的系统，重新回到稳定、平衡的状态。 现在，我们已经有了越来越多的武器：从外用激素、维生素 D3 衍生物，到靶向 IL-23/IL-17 的生物制剂，再到未来即将到来的靶向 CGRP 的全新疗法，银屑病的治疗已经进入了 “精准化、个体化” 的时代。绝大多数银屑病患者，都能通过规范的治疗和科学的管理，实现皮损的完全清除或基本清除，正常工作、正常生活、正常社交。 而比药物更重要的，是我们对这个疾病的正确认知。它不是你的 “错”，不是你 “免疫力低”，更不是什么 “不治之症”，只是身体的一套防御系统暂时失衡了。 稳住神经、稳住情绪、遵医嘱规范治疗 ，你完全可以和它和平共处，拥有高质量的生活。 皮肤感觉神经元（伤害性感受器）的轴突末梢中，调控 CGRP（降钙素基因相关肽）释放的关键分子通路，以及这些通路在银屑病发病、潜在治疗中的核心作用 Kotlyar J, Granstein RD. Neuroimmunology of psoriasis: Possible roles for calcitonin gene-related peptide in its pathogenesis. Brain Behav Immun Health. 2025 Jan 30;44:100958. doi: 10.1016/j.bbih.2025.100958. PMID: 40008232; PMCID: PMC11851231. 述评 从进化生物学视角来看，CGRP 在银屑病中的作用，本质是脊椎动物数亿年进化中形成的 屏障保护适应性机制，在现代环境与遗传背景下的过度激活与功能错配 。这一视角不仅能从底层逻辑解释银屑病的发病本质，更能为靶点开发与临床治疗提供根本性的指导。 1. CGRP 介导的神经 - 免疫 - 皮肤轴，是脊椎动物屏障防御的核心进化创新 CGRP 的基因序列、受体系统与核心功能，在脊椎动物中呈现出极致的保守性，从 4 亿年前的硬骨鱼到哺乳动物，其配体 - 受体结合的核心结构域几乎未发生改变，这直接印证了该系统对物种生存的不可替代性。 在脊椎动物从水生到陆生的进化过程中，机体面临的外界威胁发生了根本性改变：陆地环境中更复杂的病原体感染、机械损伤、紫外线辐射、温度变化，对皮肤屏障的防御能力提出了极高的要求。先天免疫的激活需要数小时的细胞趋化与活化，而感觉神经元通过轴突反射释放 CGRP，可在数秒内完成三个核心防御动作： 一是快速扩张局部血管，提升皮肤血流灌注，为免疫细胞募集提供条件；二是直接调控局部免疫细胞，快速启动抗病原体防御；三是通过痛觉信号让机体快速规避持续的损伤刺激。 这种 **“ 神经预警先于免疫激活 ” 的快速防御机制 **，是脊椎动物进化出的核心生存优势，而 CGRP 正是这套系统的 “核心信使”。银屑病皮损中 CGRP + 神经纤维的增生、CGRP 的大量释放， 本质上是这套进化形成的屏障防御系统被异常激活的结果，而非单纯的 “病理异常”。 这副图彻底打破了 “免疫细胞是宿主防御唯一核心” 的传统认知，揭示了 皮肤感觉神经是病原体与宿主免疫之间的关键调控枢纽 ，而 CGRP 是这个枢纽中决定感染结局、甚至驱动自身炎症疾病的核心信使。 CGRP 在感染免疫中的 “双面性” 同样是感觉神经释放的 CGRP，在不同病原体感染中表现出完全相反的作用 —— 抗真菌时的 保护性作用 ，与抗细菌时的 致病性作用 ，这种差异源于 CGRP 免疫调控的 细胞特异性与场景特异性 ，也是病原体与宿主长期共进化的结果。 （1）白念珠菌感染：CGRP 介导的保护性抗真菌神经免疫通路 这段内容完整还原了宿主抗皮肤真菌感染的核心通路，也是脊椎动物进化中保留的核心屏障防御机制，完整链条为： 白念珠菌表皮入侵→直接激活皮肤感觉神经→神经末梢释放 CGRP→靶向 CD301b + 真皮树突状细胞，促进其分泌 IL-23→IL-23 驱动 γδ T 细胞快速释放 IL-17→IL-17 一方面募集中性粒细胞到感染部位，另一方面诱导表皮细胞分泌抗菌肽→最终清除真菌，实现宿主防御 。 这里有两个关键细节需要重点理解： γδ T 细胞是核心效应细胞 ：它是皮肤固有免疫的 “快速反应部队”，不需要抗原提呈就能在感染数小时内分泌 IL-17，是抗真菌免疫早期、也是银屑病炎症早期最核心的 IL-17 来源； CD301b + 真皮树突状细胞是通路的 “转换器” ：这是皮肤中专门负责抗真菌免疫的树突状细胞亚群，也是 CGRP 在抗真菌场景下的核心靶细胞，它把神经释放的化学信号，转化成了免疫细胞能识别的细胞因子信号。 （2）化脓性链球菌 / 金黄色葡萄球菌感染：CGRP 被病原体 “劫持” 的免疫逃逸通路 与抗真菌的保护作用完全相反，在这两种高致病性细菌感染中，CGRP 成了病原体逃避免疫清除的 “帮凶”，两种细菌分别通过不同机制，利用 CGRP 抑制宿主防御： 化脓性链球菌 ：核心是阻断宿主的核心杀菌部队 —— 中性粒细胞。中性粒细胞是清除化脓性链球菌的唯一核心免疫细胞，而 CGRP 会直接抑制中性粒细胞向感染部位的募集，相当于给宿主的防御部队关上了大门，让细菌能在皮肤中无限制繁殖，最终引发坏死性筋膜炎、严重蜂窝织炎等致死性感染； 金黄色葡萄球菌 ：从固有免疫和适应性免疫两个层面全面抑制宿主防御。一方面，CGRP 抑制巨噬细胞分泌 TNF-α（抗细菌感染的核心促炎因子），削弱固有免疫的杀菌能力；另一方面，它抑制淋巴结增生，直接阻断 T 细胞、B 细胞介导的适应性免疫启动，让金黄色葡萄球菌能持续在皮肤中定植、形成脓肿，甚至引发全身感染。 这种 “双面性” 的本质，是病原体与宿主的进化军备竞赛：宿主进化出 CGRP 介导的神经免疫通路对抗真菌，而化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌则在进化中学会了利用这条通路，主动激活感觉神经释放 CGRP，反过来抑制宿主免疫，实现自身的生存与传播。 2. 银屑病发病的核心：银屑病是抗真菌神经免疫通路的 “异常失控” 进化权衡是进化生物学的核心法则：一个能提升物种生存概率的性状，必然伴随一定的适应性代价，而疾病往往是这种代价的现代体现。CGRP-IL-23/IL-17 轴在银屑病中的致病作用，正是进化权衡的典型范本。 银屑病的核心炎症通路，本质上是宿主抗真菌的保护性神经免疫通路，被异常、持续激活后的结果 。我们可以做一个直接的通路对比，就能清晰看到二者的高度重合： 表格 抗白念珠菌保护性通路 银屑病致病通路 白念珠菌激活感觉神经释放 CGRP 遗传易感、应激、感染等因素激活感觉神经，持续释放 CGRP CGRP 促进真皮树突状细胞分泌 IL-23 CGRP 促进真皮树突状细胞 / 朗格汉斯细胞分泌 IL-23 IL-23 驱动 γδ T 细胞分泌 IL-17，实现抗真菌防御 IL-23 驱动 γδ T 细胞 / Th17 细胞持续分泌 IL-17，引发角质形成细胞异常增殖、皮肤慢性炎症 这个发现有三个颠覆性的认知刷新： 解释了银屑病的进化谜题 ：为什么银屑病的易感基因在人类种群中没有被自然选择淘汰？因为携带这些基因的个体，拥有更强的 CGRP-IL-23-IL-17 通路反应性，在远古环境中能更高效地清除致命的真菌感染，拥有更高的生存与繁衍概率。银屑病是进化权衡的代价 —— 成年后发病的自身炎症，换来了更强的先天抗真菌能力。 解释了银屑病的感染诱发机制 ：临床上绝大多数银屑病患者的发作、加重，都和感染相关 —— 扁桃体链球菌感染、皮肤金黄色葡萄球菌定植、皮肤真菌异常定植，都会通过上述通路激活感觉神经释放 CGRP，点燃或加重银屑病的炎症。这也是为什么很多患者感冒、嗓子发炎后，银屑病会全面爆发。 验证了靶向 CGRP 治疗银屑病的合理性 ：既然 CGRP 是银屑病炎症通路的最上游启动因子，那么阻断 CGRP 的释放或作用，就能从根源上抑制 IL-23/IL-17 轴的激活，这比现有靶向 IL-23/IL-17 的生物制剂更 IL-23/IL-17 轴是脊椎动物进化出来， 对抗胞外细菌、真菌（尤其是白色念珠菌） 的核心防御通路，而 CGRP 是这条通路的上游关键放大器。论文中明确提到，在白色念珠菌皮肤感染模型中，CGRP 通过激活树突状细胞分泌 IL-23，驱动 γδT 细胞分泌 IL-17，可显著降低皮肤真菌负荷，是机体抗真菌感染的关键保护机制。在远古环境中，高反应性的 CGRP-IL-23/IL-17 轴，能让机体更快、更强地清除病原体，显著提升个体的生存概率与后代存活率，因此相关的易感基因在人类种群中被自然选择广泛保留。 但这种抗病原体的生存优势，也带来了自身炎症性疾病的易感性代价。在遗传易感背景下，皮肤的轻微损伤、角质形成细胞应激、酸性微环境、微生物代谢产物，都会持续激活感觉神经元释放 CGRP，导致 IL-23/IL-17 轴的慢性、非可控性激活。原本针对病原体的保护性防御，最终演变成针对自身皮肤组织的慢性炎症，这就是银屑病发病的进化本质。 这也解释了一个长期的遗传学谜题：为什么银屑病的易感基因在人类种群中持续存在，而没有被自然选择淘汰？因为在现代医疗出现之前，银屑病多在成年后发病，对个体的生殖成功率影响极小，而其带来的抗病原体防御能力提升，对人类种群的生存繁衍具有更重要的进化意义，自然选择最终保留了这种 “利大于弊” 的性状。 3. 心理应激加重银屑病：典型的进化错配 论文中重点提到的 “心理应激通过 CGRP 加重银屑病”，是进化错配理论的经典案例。进化错配，是指远古环境中筛选出的适应性性状，与现代社会的环境特征出现严重不匹配，最终从保护性性状转变为疾病驱动因素。 在远古狩猎采集环境中，应激反应是 “战斗或逃跑” 的短期急性反应，仅在面对天敌、致命危险时短暂激活。此时，CGRP 的释放是应激反应的重要组成部分：短期扩张皮肤血管，提升皮肤的防御能力，应对即将到来的物理损伤与病原体感染，是机体的预适应保护机制。 但在现代社会，人类面临的不再是短期的急性生存威胁，而是长期、持续的心理应激：工作压力、生活焦虑、社交矛盾等。这种慢性应激会持续激活下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴，导致感觉神经元持续释放 CGRP，长期、慢性地激活皮肤的 IL-23/IL-17 炎症轴，最终诱发或加重银屑病。原本用于应对短期危险的保护性机制，在现代慢性应激环境中，变成了慢性炎症疾病的核心驱动因素，这正是进化与现代环境的严重错配。 4. CGRP 的双向免疫调控：进化中防御与耐受的精准平衡 论文中提到的 CGRP 对免疫的双向调控作用，同样是进化选择的结果。皮肤作为机体与外界的交界器官，其免疫系统需要实现一个核心的进化目标： 既能快速清除入侵的病原体，又能避免对自身组织、共生微生物的过度免疫反应，维持屏障稳态 。 CGRP 的双向调控，正是为了实现这种平衡：在皮肤屏障受损、病原体入侵时，它快速激活 IL-17 通路，启动促炎防御，清除病原体；同时，它又能抑制过度的 Th1 型炎症，避免自身组织的免疫损伤，维持皮肤的免疫耐受。这种精准的双向调节，是脊椎动物皮肤屏障在数亿年进化中，形成的最优生存策略。 而银屑病的发病，本质上是这种进化形成的平衡被打破：CGRP 的促炎效应被持续放大，而抗炎与免疫耐受效应被抑制，最终导致炎症的级联放大与慢性化。这也解释了为什么银屑病患者的皮损中，既存在过度的 IL-17 炎症，又存在对共生微生物、自身组织的免疫耐受异常。 5. 靶向 CGRP 治疗银屑病的进化启示 进化视角的解读，不仅能解释银屑病的发病机制，更能为靶向 CGRP 的临床治疗提供根本性的指导，核心启示有三点： 第一， 靶向 CGRP 治疗的安全性，源于其功能的进化冗余性 。CGRP 的核心生理功能是急性应激下的防御保护，而其慢性、持续性激活是病理状态。在正常生理状态下，机体的血管舒张、免疫调节等功能，存在多条代偿通路，适度阻断 CGRP 不会导致严重的全身不良反应，这一点已在偏头痛的长期临床应用中得到证实。这为 CGRP 抑制剂在银屑病中的长期应用，提供了进化层面的安全性依据。 第二， 局部靶向治疗是更符合进化逻辑的优选方案 。CGRP 在银屑病中的致病作用，主要是皮肤局部的神经 - 免疫环路异常激活，而全身 CGRP 仍承担着重要的生理保护功能。皮损内局部注射肉毒素、局部外用 CGRP 拮抗剂，能精准阻断局部的病理通路，同时保留全身 CGRP 的生理功能，最大程度降低不良反应风险，这完全契合 CGRP 组织特异性的进化功能特征。 第三， 共病患者的 “一药双治” 进化基础 。银屑病与偏头痛的高共病率，本质是二者共享了进化上的 CGRP 通路高反应性遗传背景。对于同时合并银屑病与偏头痛的患者，靶向 CGRP 的治疗可同时改善两种疾病，实现 “一药双治”，这为共病患者的治疗方案选择提供了全新的思路。 6.临床转化与科研价值 靶向 CGRP 治疗 不仅是基础理论的突破，更给感染性疾病、炎症性皮肤病的治疗，带来了全新的思路： 难治性皮肤细菌感染的全新治疗方向 ：对于坏死性筋膜炎、多发性金黄色葡萄球菌脓肿、抗生素治疗效果不佳的严重皮肤细菌感染，联合使用 CGRP 拮抗剂，或通过肉毒素局部阻断 CGRP 释放，可恢复中性粒细胞、巨噬细胞的杀菌功能，显著提升抗生素的疗效，降低致死性感染的死亡率。 银屑病的共病管理与预防 ：对于银屑病患者，积极控制皮肤、口咽部的细菌 / 真菌定植，减少病原体对感觉神经的持续激活，可显著降低银屑病的复发频率；同时，已获批用于偏头痛的 CGRP 抑制剂，有望成为银屑病治疗的新一代药物，同时解决患者合并的偏头痛问题，实现 “一药双治”。 神经免疫轴的全新治疗靶点 ：感觉神经不是感染、炎症的 “被动旁观者”，而是能主动决定疾病结局的 “核心调控者”。未来，靶向皮肤感觉神经的治疗，将成为感染性疾病、自身炎症性皮肤病、慢性瘙痒性疾病的全新研发赛道。 总结 这篇综述是银屑病神经免疫学领域的里程碑式总结，它彻底打破了银屑病是 “单纯免疫紊乱性疾病” 的传统认知，完整揭示了 CGRP 作为神经 - 免疫轴的核心信使，在银屑病发病中的上游驱动作用，为银屑病的治疗开辟了全新的靶点与方向。 而从进化视角来看，银屑病并非机体的 “系统故障”，而是脊椎动物数亿年进化形成的屏障防御机制，在现代环境中出现的过度激活与进化错配。理解这一本质，不仅能让我们更深刻地认识银屑病的发病根源，更能指导我们开发出更安全、更精准的治疗方案，最终实现从 “对症治疗” 到 “对因调控” 的医学本质回归。 Gao, H., Fang, Y., Zhang, Y. et al. Neuroimmune Crosstalk in Psoriasis: Mechanisms and Therapeutic Implications. Inflammation 49 , 14 (2026). https://doi.org/10.1007/s10753-025-02385-3 Yao Y, Chen LQ, Lv YB, Tang SL, Shen W, Sun H, Zhong HJ. Skin immune microenvironment in psoriasis: from bench to bedside. Front Immunol. 2025 Aug 29;16:1643418. doi: 10.3389/fimmu.2025.1643418. PMID: 40948748; PMCID: PMC12426051. Yates D. Neurogenic exacerbation of psoriasis. Nat Rev Neurosci. 2024 Aug;25(8):516. doi: 10.1038/s41583-024-00844-8. PMID: 38977859 Kim YJ, Granstein RD. Roles of calcitonin gene-related peptide in the skin, and other physiological and pathophysiological functions. Brain Behav Immun Health. 2021 Oct 5;18:100361. doi: 10.1016/j.bbih.2021.100361. PMID: 34746878; PMCID: PMC8551410. CGRP（降钙素基因相关肽）在皮肤生理、宿主防御与炎症性皮肤病中作用的全景总结图 ，完整串联了 CGRP 的正常生理功能、保护性抗真菌作用，以及它在四大常见炎症性皮肤病中的核心致病角色，和你之前学习的银屑病 CGRP 研究一脉相承，同时拓展了该分子在全皮肤科领域的核心价值。 我们可以按照 核心基础功能→生理保护作用→疾病致病角色 的逻辑，逐层拆解这张图： 一、核心总览：CGRP 是皮肤神经 - 免疫轴的核心信使 图中最顶端的 CGRP 是整个通路的核心分子，它由皮肤感觉神经末梢释放，是连接神经系统、皮肤血管、免疫细胞的关键信号分子。它的作用分为两面： 生理状态下：是皮肤屏障防御、血流调节的保护性分子； 异常过度激活时：会成为驱动皮肤慢性炎症、瘙痒、红斑的核心致病因子。 二、CGRP 的三大核心基础功能（图上半部分） CGRP 释放后，会通过三个核心通路，同时影响皮肤的生理与病理状态： Regulation of blood flow（血流调节） CGRP 是人体已知最强的内源性血管舒张剂之一，可直接扩张皮肤真皮层的小血管，调节局部血流灌注。 生理意义：皮肤损伤、感染时，通过扩张血管为免疫细胞募集提供血流支持； 病理意义：过度释放会导致皮肤持续性红斑、毛细血管扩张，是银屑病、玫瑰痤疮皮损发红的直接原因。 MC degranulation（肥大细胞脱颗粒） MC 即肥大细胞，是皮肤里重要的炎症效应细胞。CGRP 可直接诱导肥大细胞脱颗粒，释放组胺、蛋白酶、促炎因子等炎症介质。 这是 神经源性炎症 的核心环节：神经释放的 CGRP 直接激活肥大细胞，快速启动皮肤局部的炎症、水肿、瘙痒反应，同时进一步放大后续的免疫级联反应。 Release of pro-inflammatory cytokines & chemokines（促炎细胞因子 / 趋化因子释放） 这是 CGRP 驱动皮肤慢性炎症的核心通路。CGRP 可作用于皮肤的树突状细胞、T 细胞、角质形成细胞等，诱导它们大量分泌促炎细胞因子（如 IL-23、IL-17、TNF-α）和趋化因子，让炎症细胞持续募集到皮肤局部，形成无法自行终止的慢性炎症循环，这也是所有相关皮肤病的共同病理基础。 三、CGRP 的生理保护作用：皮肤抗真菌宿主防御（右上角模块） 这部分补充了 CGRP 的 “好” 的一面，也和你之前看到的进化视角完全呼应：CGRP 不是单纯的 “致病分子”，它是脊椎动物进化中保留的、皮肤屏障防御的核心保护性分子。 图中展示了它在皮肤念珠菌感染中的防御通路： 念珠菌入侵皮肤 → 真皮内 CGRP 水平显著升高； CGRP 激活皮肤中 CD301b + 真皮树突状细胞，使其分泌核心细胞因子 IL-23 ； IL-23 驱动 γδT 细胞分泌 IL-17A、IL-22 ，这两个细胞因子是皮肤抗真菌免疫的核心，最终实现对念珠菌的清除，完成 宿主抵抗（Host resistance） 。 简单来说：正常情况下，CGRP 是皮肤对抗真菌感染的 “预警信号兵”，只有当它被持续、异常激活时，才会从 “保护者” 变成 “致病者”。 四、CGRP 在四大常见炎症性皮肤病中的核心作用（图下半部分） 这部分清晰展示了 CGRP 是多种皮肤科常见病的共同致病靶点，也为这些疾病的治疗提供了全新方向： 1. Psoriasis（银屑病） 核心结论：银屑病的症状可通过 ** 肉毒素 A（BoNT-A）** 缓解，而肉毒素的核心作用，就是阻断神经末梢释放 CGRP 和 P 物质（SP）。 对应你之前的学习内容：这直接印证了 CGRP 是银屑病炎症的上游驱动因子，阻断它的释放，就能从根源上抑制 IL-23/IL-17 炎症轴，改善皮损，也是临床中肉毒素治疗顽固银屑病斑块的核心机制。 2. Atopic dermatitis（特应性皮炎，俗称湿疹） 核心结论：患者的表皮、真皮乳头层中， CGRP 和 P 物质阳性的神经纤维数量显著增多 ；同时，肥大细胞与神经纤维的接触也大幅增加。 病理意义：特应性皮炎的核心是剧烈瘙痒和慢性过敏炎症，CGRP 一方面直接向中枢传递瘙痒信号，另一方面通过和肥大细胞的相互作用，持续放大皮肤的过敏炎症，形成 “瘙痒 - 搔抓 - 炎症加重” 的恶性循环。 3. Rosacea（玫瑰痤疮，俗称酒渣鼻） 核心结论：CGRP 通过介导血管舒张，直接导致皮肤潮红，是红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮（ETR）的核心发病机制。 临床对应：玫瑰痤疮最典型的症状就是面部阵发性潮红、持续性红斑和红血丝，而 CGRP 的强效扩血管作用，正是这些症状的直接元凶。目前已有临床研究证实，靶向 CGRP 的单抗可显著改善玫瑰痤疮的潮红和红斑，是该疾病全新的治疗方向。 4. Contact dermatitis（接触性皮炎） 核心结论：① CGRP 负责将皮肤接触刺激后的瘙痒、疼痛信号，通过感觉 C 纤维传递到中枢神经系统（CNS）；② 它在 刺激性接触性皮炎 中发挥关键作用，介导了比过敏性接触性皮炎更快速的炎症反应。 通俗解释：不管是碰了洗涤剂、强酸强碱导致的 “烂脸”（刺激性接触性皮炎），还是化妆品、膏药导致的过敏（变应性接触性皮炎），CGRP 都参与了核心的痒痛信号传递和炎症启动，是这类疾病的重要介导分子。 五、整张图的核心总结 这张图用极简的逻辑，讲透了 CGRP 在皮肤中的 “双面性”： 它是进化中保留的 皮肤屏障保护分子 ，负责抗真菌防御、损伤修复、血流调节； 当神经异常激活、CGRP 持续过度释放时，它会成为 四大炎症性皮肤病的共同驱动因子 ，通过扩血管、激活肥大细胞、释放促炎因子，引发红斑、瘙痒、鳞屑、炎症等一系列症状。 同时，这张图也指明了全新的治疗方向：不管是通过肉毒素阻断 CGRP 释放，还是用单抗 / 小分子药物阻断 CGRP 的作用，都有望成为银屑病、玫瑰痤疮、特应性皮炎等疾病的新一代治疗方案。