来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究解析了一种促使癌细胞对特定疗法变得敏感的新型机制，这种疗法迄今为止由于肿瘤耐药性而变得并无效果。 对疗法产生耐受性是癌症治疗过程中需要克服的障碍之一，理解这种耐受性背后的分子机制对于设计促进肿瘤细胞死亡的新型策略至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Cell Death & Disease上题为“MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists”的研究报告中，来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究解析了一种促使癌细胞对特定疗法变得敏感的新型机制，这种疗法迄今为止由于肿瘤耐药性而变得并无效果。 近年来，多种癌症疗法并未能进入临床实践，TRAIL激动剂是一种能结合细胞膜TRAIL受体并诱发细胞凋亡的特殊分子，这些药物尽管在临床前阶段取得了良好的治疗效果，但由于肿瘤细胞的耐药性问题，其在临床试验中并未显示出预期的疗效。研究者Sergio Espinosa说道，这些疗法将会变得非常有效，因为TRAIL受体主要位于癌细胞而不在健康细胞中，因此就能最大限度地减少健康细胞的副作用。 科学家识别出能避免癌细胞对疗法产生耐受性的新型策略。
图片来源：Cell Death & Disease (2023). DOI:10.1038/s41419-023-06229-6
本文研究中，研究人员揭示了癌细胞对TRAIL抗肿瘤作用产生耐药性背后的分子机制，研究结果表明，蛋白激酶ERK5在其中扮演着关键的角色；在此前研究中，研究人员已经证明了ERK5能参与到细胞增殖和癌细胞生存中，如今他们证实了，该蛋白的激活或能赋予其对引起细胞死亡的疗法产生一定的耐受性。研究者指出，利用药物对ERK5进行抑制就能恢复癌细胞对抗肿瘤疗法的敏感性，因此ERK5抑制剂或能改善TRAIL激动剂的抗癌疗效。 为了消灭肿瘤细胞，免疫系统的作用机制是必不可少的，在这一方面，一种称之为自然杀伤性细胞（NK细胞）的免疫细胞就能发挥潜在的抗肿瘤活性，部分原因是因为TRAIL通路的激活，本文研究结果还表明，ERK5抑制剂或能增强NK细胞的抗癌活性。到目前为止，这项分析在来自不同实体瘤的细胞系、3D培养物以及来自子宫内膜癌患者的类器官中进行了相关实验，比如前列腺癌、肺癌、宫颈癌或神经母细胞瘤等，这些类器官是患者机体肿瘤片段的优秀实验室复制品，其能保留类器官中的很多关键特征；未来，研究人员希望能找到新的合作伙伴来进行相关临床试验，旨在在癌症患者中测试ERK5抑制剂的治疗功效。 综上，本文研究结果表明，利用子宫内膜癌患者机体衍生的异种移植类器官进行研究，研究人员提出了对ERK5抑制或许能作为一种新型有效的疗法来促使癌细胞对基于TRAIL的疗法变得敏感。（生物谷Bioon.com） Espinosa-Gil, S., Ivanova, S., Alari-Pahissa, E. et al. MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists. Cell Death Dis 14, 715 (2023). doi：10.1038/s41419-023-06229-6
