ERK5

*仅供医学专业人士阅读参考我国是胃癌高发国家，且以中晚期患者为主。腹膜是晚期胃癌最常见的转移部位，伴有腹膜转移的晚期胃癌患者治疗选择有限，中位生存期只有3-6个月。因此，寻找能延缓胃癌进展和转移的有效治疗靶点或许是改善预后的关键。组蛋白赖氨酸甲基化失调已被证明与多种癌症发生和发展密切相关。那么以此类推，在胃癌发生发展过程中或许也存在类似的赖氨酸甲基化失调。近期，斯坦福大学Or Gozani团队联合MD安德森癌症中心Pawel K. Mazur团队发表了一篇文章，他们发现赖氨酸甲基转移酶SMYD5可通过将核糖体蛋白rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3），来调控特定mRNA（如与胃癌增殖迁移有关）翻译效率，使相应蛋白质合成增多，最终促进了胃癌的进展。而敲除SMYD5或抑制SMYD5的甲基化过程，不仅可以减少小鼠胃癌腹膜转移的发生，还可以增强肿瘤对PI3K和mTOR抑制剂的敏感性。进一步的研究证实，当敲除SMYD5与PI3K-mTOR抑制剂和CAR-T细胞疗法同时使用时，可以显著减少肿瘤扩散并延长小鼠无瘤生存期。研究发表在著名期刊《自然》上[1]。论文首页截图为了观察胃癌发生发展过程中是否存在赖氨酸甲基化失调，研究人员首先分析了TCGA数据库中的胃癌患者肿瘤样本，并试图从中观察出是否存在赖氨酸甲基转移酶（KMT）基因表达上调的现象。结果发现，一种KMT，SMYD5，在胃癌患者肿瘤样本中的表达明显上调，且与患者的生存率呈负相关。这就意味着SMYD5表达水平越高，患者的预后越差。为了进一步观察SMYD5是如何影响胃癌进展的，研究人员通过结合CRISPR的生物化学-蛋白质组学方法，鉴定出了SMYD5主要甲基化生理底物—核糖体蛋白rpL40。随后的一系列实验证实，SMYD5在体外能够特异性将rpL40的第22位赖氨酸（K22）三甲基化（rpL40K22me3）。底物鉴定机制上，研究人员发现，SMYD5主要通过rpL40K22me3，增加了一些与胃癌发病和转移有关的特定mRNA（如ATF6、CCND1、CDK4、ERBB2、MAPK7、NRAS、SOX9、SRF和STAT6等）的翻译效率，使相应蛋白质合成增多。最终促进了胃癌的生长和转移。SMYD5甲基化调控致癌基因翻译接下来，为了探讨SMYD5能否作为阻止胃癌进展的一个治疗靶点，研究人员构建了家族性和散发性恶性胃癌小鼠模型（具有明显癌症转移特征）。结果发现，敲除SMYD5可显著抑制两种小鼠的胃癌进展，延长了小鼠的中位生存期，并减少了转移性癌症的发生。敲除SMYD5可抑制胃癌进展随后研究人员又测试了抑制SMYD5-rpL40K22me3过程能否提高已知抗癌药物的效果。通过在胃癌细胞系LMSU细胞中对含有285种抑制剂的数据库进行筛选，研究人员发现敲除SMYD5可以增强mTOR和PI3K抑制剂的抗肿瘤效果，其中对双重PI3K–mTOR抑制剂omipalisib增敏效果最明显，在LMSU细胞中，敲除SMYD5可使omipalisib的半最大抑制浓度（IC50）降低一倍。随后研究人员评估了SMYD5作为治疗靶点的疗效。结果显示，无论是单独使用omipalisib，还是只敲除SMYD5都能显著减少胃癌腹膜转移小鼠的肿瘤扩散，提高了小鼠的生存率，而二者联合治疗的效果更佳，可进一步提高小鼠的生存率。联合治疗效果更好最后研究人员还评估了敲除SMYD5能否增强免疫检查点抑制剂的治疗效果。结果发现，敲除SMYD5不能增强PD-1抑制剂的治疗效果，但却能增强CAR-T细胞疗法的治疗效果，尤其是敲除SMYD5、omipalisib和CAR-T细胞疗法联合使用时，可使侵袭性胃癌腹膜转移小鼠肿瘤完全消退，并实现长期无瘤生存。综上，该研究揭示了SMYD5通过使核糖体蛋白rpL40甲基化，增强了致癌基因mRNA翻译效率，从而促进了胃癌的进展。这一发现不仅证实了SMYD5作为胃癌治疗靶点的潜力，也为未来的临床试验奠定了基础。参考文献：[1]Park, J., Wu, J., Szkop, K.J. et al. SMYD5 methylation of rpL40 links ribosomal output to gastric cancer. Nature (2024). 本文作者｜张金旭

引言神经细胞对各种外部信号的适当和特异性反应对于神经回路的建立和维持至关重要，这一过程需要适当募集适应分子来选择性地激活下游通路。2024年2月14日，中国医学科学院/北京协和医学院彭小忠及舒鹏程共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF 39）在线发表题为“Docking protein 6 (DOK6) selectively docks the neurotrophic signaling transduction to restrain peripheral neuropathy”的研究论文，该研究发现Dok(酪氨酸激酶的下游)家族的成员DOK6是维持外周轴突所必需的，并且DOK6的缺失会导致小鼠典型的外周神经病变症状，表现为感觉受损、异常姿势、足部畸形、神经传导受阻和髓鞘发育障碍。此外，Dok6在周围神经元中高表达，而在雪旺细胞中不表达，并且周围神经元中Dok6的基因缺失导致典型的外周髓鞘外折叠、轴突破坏和轴突逆行运输受阻。具体来说，DOK6是TrkC和Ret选择性介导的神经营养信号转导和逆行转运的衔接蛋白，而不是TrkA和TrkB的衔接蛋白。DOK6与运输机制中的某些蛋白质相互作用并控制其磷酸化，包括MAP1B、Tau和Dynein，用于轴突运输，并特异性激活下游ERK1/2激酶途径以维持轴突存活和稳态。这一发现为遗传性周围神经病变和其他退行性疾病的发病机制和治疗提供了新的线索。神经活动的几乎所有方面，从神经元和胶质细胞的产生到适当电路的建立和维持，都依赖于细胞内对环境信号(如神经递质、生长因子、激素和其他化学刺激)的精确信号转导。多种信号通路参与这些过程的调控，形成一个复杂而紧密组织的网络，以实现不同的功能结果。受体酪氨酸激酶(RTK)信号被广泛认为在周围神经系统(PNS)的发育和维持中起关键作用，影响周围神经元的轴突和雪旺细胞(SCs)产生的髓鞘。受体酪氨酸激酶(RTK)信号在细胞内区域含有一个催化酪氨酸激酶。RTKs信号转导失调导致多种神经病变。RTKs是细胞表面受体的一个大家族，通常由生长因子和营养因子激活。激活后，RTKs招募适配器和效应蛋白来促进各种下游细胞内信号级联，包括丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)， Janus激酶和信号转导和转录激活因子(JAK/STAT)，以及PLCγ途径。MAPK级联被细分为至少四个亚家族:细胞外信号相关激酶(Erk1/2)、Erk5、JNK1-3和p38激酶(包括p38α、β、γ和δ)。令人感兴趣的是，多个RTKs利用相似的分子亚群或重叠的下游级联通路来实现不同的生物学结果，如细胞生长、分化、存活和功能。然而，如何实现信号特异性，或者如何产生独特的细胞反应，仍然是一个重大的挑战。模式图（Credit: Signal Transduction and Targeted Therapy）此外，一些RTK信号复合物也被运输，特别是神经营养因子信号。特异的靶源性神经营养因子(NTs)通过受体介导的内吞作用与受体结合形成信号内体，然后配体-受体复合物依靠动力蛋白和Rab蛋白通过基于微管的运动系统逆行运输，并募集下游分子激活特异的下游途径。值得注意的是，NGF和TrkA的突变，或逆行轴突运输通路组分(如DYNC1H1、RAB7A、KIF1A和DCTN1)的缺陷，可导致遗传性周围神经病变，这些病变具有广谱性，根据所涉及的神经元类型，具有可变的感觉、运动、自主神经和其他器官营养症状，并导致这些纤维的损伤。信号分子的转运控制着它们在转导事件中的精确空间位置，信号级联也影响转运。然而，这两种信号事件的调控机制尚不完全清楚。了解信号转导的组成部分对于揭示潜在的机制至关重要，因为它们的浓度、定位和与其他蛋白质的相互作用对于确定不同的和特定环境的反应至关重要。该研究发现DOK6是一个参与外周轴突维持的新因子，并发现DOK6的缺失会导致小鼠周围神经病变的典型症状。值得注意的是，Dok6在某些类型的DRG神经元中特异性表达，但在PNS的SCs中不表达，这是轴突髓鞘形成所必需的。从机制上讲，DOK6是促进NT-Trk信号逆行转运和选择性激活MEK/ERK信号通路的关键适配蛋白。这一发现也为驱动周围神经病变的潜在机制提供了新的见解。原文链接https://www.nature.com/articles/s41392-024-01742-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈

来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究解析了一种促使癌细胞对特定疗法变得敏感的新型机制，这种疗法迄今为止由于肿瘤耐药性而变得并无效果。 对疗法产生耐受性是癌症治疗过程中需要克服的障碍之一，理解这种耐受性背后的分子机制对于设计促进肿瘤细胞死亡的新型策略至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Cell Death & Disease上题为“MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists”的研究报告中，来自巴塞罗那大学等机构的科学家们通过研究解析了一种促使癌细胞对特定疗法变得敏感的新型机制，这种疗法迄今为止由于肿瘤耐药性而变得并无效果。 近年来，多种癌症疗法并未能进入临床实践，TRAIL激动剂是一种能结合细胞膜TRAIL受体并诱发细胞凋亡的特殊分子，这些药物尽管在临床前阶段取得了良好的治疗效果，但由于肿瘤细胞的耐药性问题，其在临床试验中并未显示出预期的疗效。研究者Sergio Espinosa说道，这些疗法将会变得非常有效，因为TRAIL受体主要位于癌细胞而不在健康细胞中，因此就能最大限度地减少健康细胞的副作用。 科学家识别出能避免癌细胞对疗法产生耐受性的新型策略。 图片来源：Cell Death & Disease (2023). DOI:10.1038/s41419-023-06229-6 本文研究中，研究人员揭示了癌细胞对TRAIL抗肿瘤作用产生耐药性背后的分子机制，研究结果表明，蛋白激酶ERK5在其中扮演着关键的角色；在此前研究中，研究人员已经证明了ERK5能参与到细胞增殖和癌细胞生存中，如今他们证实了，该蛋白的激活或能赋予其对引起细胞死亡的疗法产生一定的耐受性。研究者指出，利用药物对ERK5进行抑制就能恢复癌细胞对抗肿瘤疗法的敏感性，因此ERK5抑制剂或能改善TRAIL激动剂的抗癌疗效。 为了消灭肿瘤细胞，免疫系统的作用机制是必不可少的，在这一方面，一种称之为自然杀伤性细胞（NK细胞）的免疫细胞就能发挥潜在的抗肿瘤活性，部分原因是因为TRAIL通路的激活，本文研究结果还表明，ERK5抑制剂或能增强NK细胞的抗癌活性。到目前为止，这项分析在来自不同实体瘤的细胞系、3D培养物以及来自子宫内膜癌患者的类器官中进行了相关实验，比如前列腺癌、肺癌、宫颈癌或神经母细胞瘤等，这些类器官是患者机体肿瘤片段的优秀实验室复制品，其能保留类器官中的很多关键特征；未来，研究人员希望能找到新的合作伙伴来进行相关临床试验，旨在在癌症患者中测试ERK5抑制剂的治疗功效。 综上，本文研究结果表明，利用子宫内膜癌患者机体衍生的异种移植类器官进行研究，研究人员提出了对ERK5抑制或许能作为一种新型有效的疗法来促使癌细胞对基于TRAIL的疗法变得敏感。（生物谷Bioon.com） 原始出处： Espinosa-Gil, S., Ivanova, S., Alari-Pahissa, E. et al. MAP kinase ERK5 modulates cancer cell sensitivity to extrinsic apoptosis induced by death-receptor agonists. Cell Death Dis 14, 715 (2023). doi：10.1038/s41419-023-06229-6