浅析细胞治疗产品供者筛查与供者材料的中美异同

2024-02-19

细胞疗法上市批准免疫疗法医药出海

作者 | 赵宝龙编辑 | 芝麻核桃自FDA于2017年8月批准第一款CAR-T产品至今不过7年时间，国内已有4款CAR-T产品上市。随着我国细胞治疗产业的快速发展，越来越多的细胞治疗产品开始进入市场，完成从研发到商业化的华丽转身。诸多技术实力强劲的国内企业不仅积极推进国内注册临床，同时也瞄准了国际市场，期望在全球范围内展示中国创新药物的力量。与传统药物不同，CGT产品来源更多样、生物学特性更复杂，因此，细胞治疗产品作为一类新兴的治疗技术，也大大增加了新的潜在风险。作为细胞治疗产品最关键起始物料的供者材料因其具有人源性、起始物料稀缺性、具有潜在病毒风险等特性，所以在整个生产流程中发挥着牵一发而动全身的作用，其质量优劣直接影响着批生产是否成功、回输后是否安全有效；与之相对应的质量标准或监管要求却分散于各个指南或标准没有形成统一。因此对于企业来讲，从源头进行严格的风险管控也变的至关重要。本文将基于中美两国现有的相关规定从以下几方面进行分析：01检测机构相同点双方都要求检测机构具备相应的资质和认证，以确保其检测结果的准确性和可靠性；都要求检测机构遵守相关的法律法规和标准，包括质量管理体系、实验室安全等方面的要求；都要求检测机构进行定期的内部质量控制和外部质量评估，以确保其检测结果的一致性和可比性。不同点美国：监管方面主要由CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）进行认证和监管；资质认证方面更加注重市场认可，实验室需要根据《临床实验室改进修正案》（Clinical Laboratory Improvement Amendments,CLIA）的规定设立；更加注重符合国际标准和行业最佳实践；质量控制方面更加注重外部评估和认证。中国：监管方面主要由政府部门管理和监督（国家卫生健康委员会（简称“卫健委”）和县级以上地方人民政府卫生行政部门）；资质认证方面更加注重政府的认可和授权；质量管理体系方面更加注重符合国家和行业标准；质量控制方面更加注重内部控制和监督。分析中美对检测机构的要求等同，只不过美国比较在意协会的力量（在美国，流程确认可以通过AABB和FACT，积累数据通过CIBMTR，流程标准化通过ICCBBA等。这一套内容也不是为了CART建立的，而是当年为了骨髓移植就建立好了），中国目前主要是依靠血液制品相关的法规。02供者材料相同点两国都比较重视细胞治疗产品供者材料的安全性切都有相应的法规监管体系对供者筛查和供者材料进行了要求。不同点美国：所有供者一般筛查项目主要包含HIV、HBV、HCV、TSE(阮病毒，包含克雅氏病(CJD)、梅毒；如果是自体使用，可以豁免所有供者筛查（当然企业也可以选择不豁免）。如果豁免，则需要标签标明"FOR AUTOLOGOUS USE ONLY"，以及"NOT EVALUATED FOR INFECTIOUS SUBSTANCES"；淋巴细胞供者额外筛查：HTLV-1/HTLV-2, CMV；异体来源的，增捡与异种移植相关的其他传染病；富含白细胞的细胞或组织的，需检测（HTLV-Ⅰ、HTLV-Ⅱ,人类嗜T细胞病毒）；生殖细胞或组织的筛查，必须检查项目包含沙眼衣原体、淋病奈瑟菌；对于1个月以内的新生儿，可以不检测本人的样本，但是必须检测生母的标本。中国：采集前应对供者进行筛查，包括健康状况的全面检查（如一般信息、既往病史和家族性遗传病等）、病原微生物的感染筛查和在危险疫区停留情况的调查等。企业应当建立供者筛查和检测标准及供者材料的质量标准，并综合考虑微生物的生物安全等级、传染病类别和细胞产品的预定用途等因素进行风险评估，定期回顾其适用性。对用于异体干细胞临床研究的供者，必须检测人源特定病毒（包括HIV、HBV、HCV、HTLV、EBV、CMV等）、梅毒螺旋体。必要时收集供者的ABO血型、HLA-I类和II类分型资料。分析中国对自体/异体供者的监管范围更广、要求更严；美国对细胞治疗产品监管更为成熟和细化。03检测试剂盒相同点中美两国都要求使用各自批准上市的品种进行供者筛查，这意味着两国都重视确保使用的检测试剂盒的安全性和有效性。不同点美国：使用适当的FDA许可、批准或批准的供体筛查测试进行测试。中国：用于特定传染病病原体（HIV、HBV、HCV及梅毒螺旋体等）标志物检测的体外诊断试剂，应当优先选择获得药品监督管理部门批准的产品，且应当首选获得药品监督管理部门批准的用于血源筛查的产品。分析中国对检测试剂盒的要求更明确，但是国内大部分的血站和医院可能由于血源筛查试剂盒价格较高或者由于认识水平、监管要求或采购政策等因素并没有使用血源筛查试剂盒。04窗口期要求不同点美国：采集时检测或恢复前后最多7天，但不包含（外周血干细胞/祖细胞、骨髓（如果没有§1271.3(d)(4)规定的例外情况）样本，该类样本可以在康复前30天内收集样本进行检测）；重复采集的供者（6个月内），如果间隔期无新发疾病或原有疾病无进展的情况下可以适当简化筛查项目。中国：企业需要考虑窗口期对筛查的影响。分析美国有明确的窗口期时间限定。我国有这方面的要求，但是没有明确的法规条文规定。企业一般是结合内部质量体系的规定、自身产品工艺特点、检测指标特性和方法性能等，经过综合的风险评估制定合理的检测窗口期。05执行层面相同点无论是中国还是美国，对于细胞治疗产品的供者筛查都实行严格的监管措施，以确保细胞治疗产品的安全性和有效性。两国都会根据细胞治疗产品的风险大小进行评估，并制定相应的规范来调整监管策略。不同点美国：因为有更为成熟和细化的法规体系和较为明确的筛查检测项目要求，企业在实际执行层面有章可循。中国：现阶段相关的规定未能做到归口的统一，在实际执行中会存在一些难点，如：供者筛查一般由医院完成，企业的质量体系无法覆盖到；大部分医院就是按照输血要求进行传染病4项检测；大部分企业就是拿到医院的检测结果之后审核放行，不会开展复测或者扩展其他检测项目；传染病检测如果委托第三方检验机构，企业往往不能提供医疗机构证明等。分析国内需要加强企业、医疗机构、监管机构的沟通与合作，探索适合本国国情、科学可行的监管框架与质量管理规范。小结根据以上资料，中美两国在细胞治疗产品供者筛查方面的要求在总体上呈现出一致性，但在具体实施过程中还是展现出一些差异，如筛查标准、材料质量标准等方面的差异。因此，在产品开发过程中，我们需要特别注意这些差异，并作出相应的调整。企业需要根据国家相关规定来制定自己的质量标准，企业的质量标准不能低于国家的相关规定标准，企业应当适当提高供体来源的细胞或组织的功能评价标准，以免供体细胞或组织影响到细胞产品的整个生产制备过程。作者简介赵宝龙上海医药集团生物治疗技术有限公司（注册部高级经理）在细胞治疗领域工作十余年，曾担任多家大型制药公司注册事务管理人员。在药厂厂房建设、实验室建设、质量控制、体系搭建、确认与验证、技术转移、注册与申报、实验室日常运营等方面具有丰富的实践经验，参与过多家公司多个细胞治疗产品的技术开发，临床申报和注册申报，均获得了临床批件和/或生产批件，对国内外法规有丰富的实战经验，数次参加与CDE等药政监管部门沟通交流会，现为国内一家大型医药集团生物治疗注册事务负责人。声明：本文仅代表作者个人观点，不代表任何组织及本公众号立场，如有不当之处，敬请指正。如需转载，请注明作者及来源：蒲公英Biopharma。