SPH Biotherapeutics (Shanghai) Limited

恶性胸腔积液/腹水（MPE/MA）作为晚期实体瘤的常见并发症，因肿瘤细胞广泛浸润、微环境呈强免疫抑制与高血管生成特性，现有治疗手段（如穿刺引流、全身化疗）疗效有限且易复发，严重影响患者生活质量与生存期。近期华西医院和上海医药集团生物治疗技术有限公司在2025WCLC发表《VEGFR1/PD-L1 CAR-T cell treatment in solid tumor patients with malignant pleural effusion》研究，研究显示，靶向VEGFR1/PD-L1双靶向CAR-T细胞疗法，在实体瘤合并MPE/MA患者中展现出优异的安全性与显著疗效。 一、疗法设计：双靶向策略破解MPE/MA微环境困境     MPE/MA的核心治疗难点在于其特殊微环境—既存在PD-L1介导的免疫抑制，又因VEGFR1高表达驱动血管异常增生，为肿瘤细胞提供生存“温床”。 1.双靶点选择：覆盖肿瘤细胞与微环境特征     VEGFR1靶向肿瘤细胞：IHC检测显示，VEGFR1在肺癌、乳腺癌来源的MPE及胃癌、卵巢癌来源的MA中广泛高表达，尤其在肺癌MPE的播散肿瘤细胞中表达强度显著升高，成为肿瘤细胞的特异性“标识”；     PD-L1靶向免疫抑制信号：前期研究证实，PD-L1在MPE/MA的肿瘤细胞与免疫细胞表面均有表达，通过与T细胞表面PD-1结合传递抑制信号，导致传统CAR-T细胞功能耗竭。本研究创新性引入PD-L1嵌合转换受体（PD-L1.CSR,PD-L1.BB），将PD-L1的抑制信号转化为4-1BB共刺激信号，既解除免疫抑制，又为CAR-T细胞提供额外活化信号，增强其在肿瘤微环境中的存活与增殖能力。      整体上，一方面VEGFR1靶向结构域精准识别并结合肿瘤细胞表面VEGFR1，通过CD3ζ信号激活CAR-T细胞的细胞毒性，直接杀伤肿瘤细胞；另一方面，PD-L1结合结构域通过信号转换机制，将微环境中的免疫抑制信号转化为活化信号，同时抑制血管生成相关通路，双重阻断肿瘤细胞的生存与扩散，形成“直接杀瘤+微环境重塑”的协同效应。 2.作用机制：“杀伤-调控”双重效应     在肺癌胸膜转移小鼠模型（A549VEGFR1-PD-L1）中，VEGFR1/PD-L1CAR-T细胞的疗效显著优于单靶向CAR-T及未转导T细胞（UTD）,治疗第14天，VEGFR1/PD-L1C AR-T组小鼠的胸膜肿瘤负荷较UTD组降低80%以上，且胸腔积液量显著减少.机制验证显示，该CAR-T细胞可有效浸润至胸膜转移灶，同时降低微环境中VEGF浓度与PD-L1表达水平。 三、临床数据：高安全性与显著疗效的双重验证     基于临床前证据开展I期临床试验（NCT04684459）采用“3+3”剂量递增设计，纳入9例实体瘤合并MPE/MA患者（含6例非小细胞肺癌（NSCLC）合并MPE患者），通过局部输注自体VEGFR1/PD-L1CAR-T细胞，系统评估其安全性与疗效。     安全性方面，所有患者均接受单剂量局部输注，且未进行预处理淋巴耗竭，极大降低了治疗相关风险，所有不良事件（AE）均为1-2级，无DLT发生。最常见细胞因子（IL-6、IL-10、IFN-γ）轻度升高（44.4%）、C反应蛋白（CRP）升高（44.4%）及低热（33.3%），无严重CRS或神经毒性发生，且不良反应可通过对症治疗快速缓解。     疗效方面，6例NSCLC合并MPE患者中，胸腹水控制率达100%，其中3例实现部分缓解（PR），治疗后胸腔积液量持续减少，无需再行穿刺引流，CT影像学显示胸膜转移灶缩小或稳定。代表性病例显示，接受2×10⁶CAR⁺T细胞/kg治疗的晚期肺腺癌患者（Pt.006），MPE缓解持续17个月以上；接受5×10⁶CAR⁺T细胞/kg治疗的患者（Pt.009），胸腹水缓解达11个月，且生活质量显著改善，目前正在剂量扩展研究中。 四、总结思考     VEGFR1/PD-L1双靶向CAR-T细胞疗法通过精准设计，成功破解了MPE/MA微环境的免疫抑制与血管生成难题，其临床数据证实了“局部输注+双靶向”策略的可行性与优越性。该疗法成功解决传统CAR-T“靶向单一、易受微环境抑制”的问题；而且局部给药模式大幅降低全身毒性。     未来需进一步探索该疗法对原发肿瘤的控制效果，评估其“控制并发症+抑制原发灶”的双重价值。 《VEGFR1/PD-L1 CAR-T cell treatment in solid tumor patients with malignant pleural effusion》，WCLC2025

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。7月30日，上海医药(601607)公告，公司下属的上海医药集团生物治疗技术有限公司自主研发的B019注射液（靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体自体T细胞注射液）获得了国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意其开展难治性系统性红斑狼疮的新适应症临床试验。B019注射液是靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体自体T细胞注射液，拟用于治疗难治性系统性红斑狼疮。B019的嵌合抗原受体结构采用一个双顺反子载体结构，可以在T细胞上表达两个独立的嵌合抗原受体，在互不影响的情况下分别结合B淋巴细胞表面表达的CD19或CD22蛋白，以发挥治疗作用。截至公告日，在新适应症上的研发投入约为14.90万元人民币。目前全球范围内尚无同靶点同适应症的产品上市。B019注射液用于治疗复发或难治性急性B淋巴细胞白血病、复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤这两个适应症的临床试验申请已分别于2023年10月、2024年12月获得国家药监局批准。该项目由上药生物治疗自主研发，并拥有完全知识产权。截至目前，全球未有同靶点同适应症的药品上市。参考资料：公司公告

近日，上海医药下属上海医药集团生物治疗技术有限公司自主研发的“B019”收到国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，同意其开展难治性系统性红斑狼疮的临床试验。基本情况药物名称靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体自体T细胞注射液剂  型注射剂申请事项境内生产药品注册临床试验受理号CXSL2500344通知书编号2025LP01884审批结论根据《中华人民共和国药品管理法》及有关规定，经审查，2025年4月29日受理的靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体自体T细胞注射液符合药品注册的有关要求，同意开展新适应症的临床试验。相关信息B019注射液是靶向CD19和CD22的嵌合抗原受体自体T细胞注射液，拟用于治疗难治性系统性红斑狼疮。B019的嵌合抗原受体结构采用一个双顺反子载体结构，可以在T细胞上表达两个独立的嵌合抗原受体，在互不影响的情况下分别结合B淋巴细胞表面表达的CD19或CD22蛋白，以发挥治疗作用。B019注射液用于治疗复发或难治性急性B淋巴细胞白血病、复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤这两个适应症的临床试验申请已分别于2023年10月、2024年12月获得国家药监局批准。该项目由上药生物治疗自主研发，并拥有完全知识产权。截至目前，全球未有同靶点同适应症的药品上市。