绝经后骨质疏松症(PMOP)是一种常见的骨骼代谢紊乱,会影响骨骼强度和愈合过程。其特征是骨矿物质密度逐渐降低,骨微结构退化。自噬是一种主要的分解代谢途径,负责消除受损的蛋白质和细胞器,已被证明对维持骨稳态至关重要。越来越多的证据揭示了自噬与骨质疏松症之间的关系,为靶向自噬预防和治疗骨质疏松症提供了一个令人兴奋的机会 在雌激素缺乏的情况下,内源性骨髓间充质干细胞(MSC)表现出自噬活性受损和成骨分化能力降低。自噬诱导剂雷帕霉素的治疗在体外促进了来自去卵巢(OVX)小鼠的间充质干细胞的成骨分化,并在体内减轻了OVX诱导的骨质疏松表型。然而,自噬如何调节OVXMSC分化的确切机制仍有待阐明。 图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-023-01066-x
近日,来自上海交通大学的研究者们在Acta Pharmacol Sin.杂志上发表了题为“Activating Wnt/β-catenin signaling by autophagic degradation of APC contributes to the osteoblast differentiation effect of soy isoflavone on osteoporotic mesenchymal stem cells”的文章,该研究揭示了自噬如何调节OVX-MSCs成骨的机制,这种相互作用可以作为治疗绝经后骨质疏松症的有用治疗策略。 自噬在调节骨髓间充质干细胞分化中的功能作用已被广泛研究,但其潜在机制仍在很大程度上未知。Wnt/β-catenin信号通路在间充质祖细胞成骨细胞分化的启动中起着关键作用,核心蛋白β-catenin-的稳定性受到APC/Axin/GSK-3β/Ck1α复合物的严格控制。 在这里,研究者发现染料木黄酮,一种主要的大豆异黄酮,在体内和体外刺激MSCs的成骨细胞分化。雌性大鼠接受双侧卵巢切除术(OVX);术后4周,大鼠口服染料木素(50 mg·kg−1·d−1),持续8周。结果表明,染料木素给药可显著抑制OVX大鼠的骨丢失和骨脂肪失衡,并刺激骨形成。 在体外,染料木黄酮(10nM)显著激活OVXMSC中的自噬和Wnt/β-catenin信号通路,并刺激成骨细胞分化。此外,研究者发现染料木黄酮促进了腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)的自噬降解,从而启动了β-连环蛋白驱动的成骨细胞分化。值得注意的是,染料木素通过转录因子EB(TFEB),而不是哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)激活自噬。 图片来源:https://doi.org/10.1038/s41401-023-01066-x
综上所述,本研究证明了染料木素通过自噬- wnt /β-catenin途径促进OVX-MSCs成骨细胞分化。在OVX-MSCs中,染料木素主要通过TFEB激活自噬,而不是mTOR。自噬调控OVX-MSC分化的分子机制能够促进开发治疗绝经后骨质疏松症的新疗法。(生物谷 Bioon.com) Jing Ge et al. Activating Wnt/β-catenin signaling by autophagic degradation of APC contributes to the osteoblast differentiation effect of soy isoflavone on osteoporotic mesenchymal stem cells. Acta Pharmacol Sin. 2023 Mar 27. doi: 10.1038/s41401-023-01066-x.