AI驱动的靶标发现和寻找可药用口袋

2024-03-19

核酸药物

药物靶标可以广泛分类为四类大分子，即：蛋白质、多糖、脂质和核酸。其中最受关注的是蛋白质类。然而，人类大约有2万个蛋白质编码基因，只有少数几个可以被视为药物靶标，换句话说，是“可药用的”。“Druggable proteome”是参与疾病途径并且能够以必要的亲和力、适当的理化特性结合药物样分子的蛋白质分数。鉴于分析大型数据集和复杂生物网络的优势，人工智能（AI）在现代药物靶点识别中发挥着越来越大的作用。在确定了一个“可药用的靶标”之后，又出现了一个新的挑战，即在所选的可药用靶标中找到一个可药用的口袋。所谓“可药用的口袋”是指能够以高亲和力和特异性结合小型、类药物分子的口袋。口袋的可药性是选择和验证潜在药物靶标以及设计和优化引物化合物的重要因素。然而，口袋的可药性不是静态属性，而是取决于蛋白质、配体和溶剂的动态行为。因此，仅从蛋白质的单个三维结构预测口袋的可药性可能不够准确。在本文章中，我们将回顾AI驱动药物靶标发现的原理和方法，以及能够帮助您使用不同水平的结构信息评估口袋的可药性的方法和工具，同时考虑蛋白质和配体的构象灵活性。我们还将讨论这些方法的一些挑战和限制，以及改进口袋可药性预测的一些未来方向。AI驱动的药物靶标发现近年来，基于机器学习的算法，尤其是深度学习方法，在制药领域引起了极大关注，并取得了出色的成果。深度学习，也称为深度神经网络，由多个隐藏层节点组成，通过级联方式依次进行数据处理和特征提取。与传统的机器学习方法相比，更近期的基于深度学习的架构，如生成对抗网络（GANs）、循环神经网络和迁移学习技术，引起了越来越多的关注，并被应用于医疗保健的各个方面，如全新小分子设计、衰老研究以及基于药物扰动细胞系转录数据的药理预测。利用公开可用的多组学数据和文本挖掘，深度学习最近在研究具有迫切且未被满足的临床需求的致命疾病方面得到了应用。为了在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中识别可操作的治疗靶标，Pun等人结合了多种基于生物信息学和深度学习的模型，这些模型使用特定于疾病的多组学和基于文本的数据进行训练，以优先考虑可药用基因，揭示了ALS治疗的18个潜在靶标。此外，大型语言模型还通过快速的生物医学文本挖掘帮助治疗靶标的发现。这些模型在来自数百万出版物的大量文本数据上进行预训练，基于大型语言模型的聊天功能，如微软的BioGPT和Insilico Medicine的ChatPandaGPT，可以连接疾病、基因和生物过程，以便快速识别参与疾病发展和进展的生物学机制，以及识别潜在的药物靶标和生物标志物。大型语言模型理解自然语言和解释复杂科学概念的能力使它们成为加速疾病假设生成的工具。然而，大型语言模型通常是在人类生成的文本上进行训练的，可能无法确定输入数据的准确性和适当性。因此，它们可能会无意中延续人类偏见和预设观念。此外，鉴于这些模型严重依赖于已发表的数据，它们可能有限地发现真正的新靶标的潜力。因此，认识到这些限制，并将它们的使用与其他模型相结合，以确保发现真正新颖和相关的靶标是很重要的。什么是蛋白质口袋？蛋白质口袋是蛋白质表面的一个凹陷或凹槽，可以容纳一个配体。口袋可以根据它们的大小、形状、深度、可访问性、极性等进行分类。一些口袋是自然存在的，例如活性位点或变构位点，然而还有许多口袋是隐匿的，这意味着它们在蛋白质的单个三维结构中不可见，但可以通过构象变化或受配体结合诱导而显现出来。如何检测蛋白口袋？图 1：通过 PockDrug 使用 Fpocket 算法检测到的所有 AAK1 口袋（PDB ID：4WSQ）口袋成药性评估的第一步是检测和定义蛋白质表面的口袋。有许多方法和工具可用于此任务，大致可分为两类：基于几何的方法使用几何标准来识别口袋，例如距离、体积、表面积、曲率或溶剂可及性。这些方法快速且易于应用，但它们可能无法捕获口袋的物理化学性质或它们与潜在配体的相互作用。基于几何的工具包括 LIGSITE 、Fpocket 和 SiteFinder（在 MOE 中实现）。基于能量的方法使用靶标和不同探针之间的相互作用能量来检测能量有利的位点。在这些方法中，范德华能量可以指示空间可用区域，而静电势的长程性质使得难以解释能级。应用这一方法的工具有Q-SiteFinder。如何预测口袋成药性？口袋成药性评估的第二步是预测每个口袋的成药性评分，主要基于使用口袋描述符作为自变量的机器学习模型。口袋描述符可以从几何或基于能量的方法中得出，它们可以包括大小、形状、深度、极性、疏水性、芳香性、柔韧性、守恒性或配体性等特征。有许多方法和工具可用于成药性评分预测，例如DoGSiteScorer 和DruGUI ，它们可以通过VMD插件访问，以设置和分析使用小有机分子作为探针来评估成药性的模拟，以及使用Fpocket算法检测口袋的PockDrug 。口袋成药性评估有哪些挑战和局限性？图 2：检测到的前 3 个 AAK1 口袋具有最高的可成药概率。由 PockDrug 预测（PDB ID：4WSQ）口袋成药性评估是一个复杂的问题，涉及许多挑战和局限性。例如：口袋的定义和检测在使用不同的方法或工具之后结果不一致，这可能会导致不同或矛盾的结果。口袋成药性的预测不是确定性的或绝对的，而是概率性的或相对的，这可能取决于描述符、函数、模型、参数或阈值的选择。口袋成药性的验证不是直接的或决定性的，而是间接的或间接的，这可能依赖于不完整或不准确的数据或假设。大多数方法或工具没有完全考虑蛋白质和配体的动态行为，这些方法或工具可能忽略了构象变化、诱导拟合、变构、合作性或溶剂化的影响。然而，DruGUI和TRAPP（TRAnsient Pockets in Proteins with Druggability Calculation）等工具在这方面取得了一些进展，但应该注意的是，TRAPP并非旨在检测蛋白质的所有结合口袋，而是旨在追踪蛋白质中特定口袋的空间和物理化学性质的变化，这些变化可能是由于蛋白质的柔韧性而产生的。结论口袋成药性评估是药物发现靶标识别和验证的关键步骤。它可以帮助您选择最有前途的药物结合蛋白口袋并确定其优先级，以及设计和优化先导化合物。此外，它可能会激发你瞄准新的未开发领域，从而扩大研究范围的可能性。然而，口袋成药性评估并不是一项简单或确定的任务。与所有计算机模拟技术一样，它需要使用具有不同优势和劣势的各种方法和工具，因此应谨慎执行，同时考虑到药物发现项目的背景和目的。参考资料：Pun F W, Ozerov I V, Zhavoronkov A. AI-powered therapeutic target discovery[J]. Trends in Pharmacological Sciences, 2023.https://drugmarvel.wordpress.com/2024/03/11/finding-druggable-pockets-in-druggable-targets/版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓