Cell子刊：尹玉新团队发现单链DNA结合蛋白RPA1蛋白全新的生理功能

2022-07-16

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝脏疾病之一，以过量脂质在肝细胞内蓄积为主要病理特征。NAFLD病理生理机制仍未完全阐明，临床上仍缺乏有效的治疗手段。因此，深入研究NAFLD的发病机制成为肝脏领域和代谢领域的研究热点。2022年7月12日，北大-清华生命科学联合中心、北京大学基础医学院尹玉新团队在《Cell Reports》杂志上在线发表了题为“RPA1 Controls Chromatin Architecture and Maintains Lipid Metabolic Homeostasis” 的研究论文。该论文通过构建小鼠模型，应用pull-down、RNA-seq、ATAC-seq以及Cut&tag等多组学手段发现了单链DNA结合蛋白RPA1在脂肪肝发生发展中起着重要作用。尹玉新课题组于2015年首次建立了Rpa1敲除小鼠模型(Cell Res. 2015.)，观察显示杂合丢失Rpa1的小鼠(Rpa1+/-)更易诱发结直肠癌。该论文进一步发现Rpa1+/-小鼠对脂肪肝更易感，在年龄增长或者高脂饮食（high fat diet）的诱导下会出现脂肪肝表型。为了深入研究RPA1在脂肪肝发生发展中的作用，课题组新构建了肝脏组织特异性Rpa1 (Liver-Rpa1-KO) 敲除的小鼠模型，发现Liver-Rpa1-KO小鼠在四周年龄患脂肪肝并逐渐进展为肝癌，在56周年龄的时候66.7% Liver-Rpa1-KO小鼠进展为肝癌。通过Pull-down，RNA-seq，ATAC-seq，Cut&tag等多组学手段，以及Seahorse等实验，发现了RPA1可以通过与转录因子HNF4A，染色质重塑因子FACT复合体等相互作用，调控脂代谢相关基因染色质可及性，从而调控脂代谢相关基因的转录。敲除Rpa1导致肝脏染色质处于更加致密的状态，抑制脂代谢相关基因的转录，导致肝细胞脂肪酸β-氧化速率的降低，脂肪的积累，小鼠脂肪肝的发生。另外，通过组织芯片免疫组化染色发现RPA1蛋白在临床脂肪肝病人肝脏样本中表达水平降低，说明了RPA1在临床脂肪肝发生中起着重要作用。综上所述，该研究证实了RPA1可以通过调控染色质构象调控基因转录，发现了RPA1蛋白在非酒精性脂肪性肝病中的重要作用，从表观遗传的角度进一步揭示了非酒精性脂肪性肝病的发病机制，为相关疾病预防以及创新药物研发提供了新的思路。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111071

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