AIDDISON: 通过AI/ML和CADD工具在安全、基于Web的SaaS平台中优化药物发现

2024-01-24

机器学习（ML）和人工智能（AI）方法在药物发现领域的广泛应用引起了极大关注。自2015年以来，在生命科学和化学领域，基于AI的研究论文数量呈指数增长。这些方法涉及生物活性的预测、从序列数据生成3D蛋白质结构、计算各种ADME/Tox属性以及提供复杂目标分子的合成途径。然而，虽然这些技术取得了显著进展，但对于非计算机专业用户来说，它们通常缺乏直观的界面，因此难以掌握。为解决这一挑战，AIDDISON作为一款由人工智能驱动的药物发现平台应运而生。该平台通过充分整合计算辅助药物设计（CADD）工具和AI技术，实现了对新颖分子的虚拟筛选和生成（图1）。通过各种来源，如公共数据库、虚拟化学集合和生成模型，AIDDISON可以识别或生成数千个可行的分子起点。通过基于性质的过滤，选择最有成功概率的分子进行进一步研究，通过对接和形状对比来评估其生物活性。最终，有潜在活性的分子设计可送入SYNTHIA逆合成软件评估其可合成性和所需试剂。AIDDISON的目标是使科学家能够更迅速、更高效地进行药物发现。其平台的开发仍在积极进行，未来版本将引入更多功能。同时，AIDDISON注重信息安全，遵循ISO 27001标准，为数字产品提供最高级别的信息安全认证。图1 AIDDISON的工作流程AIDDISON功能介绍AIDDISON的搜索功能涵盖了多个方面，包括2D相似性搜索、2D药效团搜索、De Novo设计（生成模型）和基于形状的搜索。1.2D相似性搜索：利用FPSim2，通过对结构特征（ECFP）编码成分子指纹进行比较，快速在大量化合物中找到与目标分子相似的结构。结果从包括Sigma-Aldrich目录、PubChem、ChEMBL和ZINC等多个数据库中返回，保证了结果的标准化。2.2D药效团搜索：2D药效团搜索通过比较BioSolveIT的Feature Trees（FTrees）计算与目标分子的相似性。这是一种非常高效且有效的工具，用于进行支架跳跃和基于配体的筛选，适用于庞大的虚拟化学空间。3.De Novo设计（生成模型）：基于生成式AI模型，使用REINVENT 2.0从目标分子生成具有期望化学性质的虚拟分子。强化学习奖励函数包括药物相似性（QED）和与目标结构的相似性，同时还评估可合成性。用户可通过自定义模型扩展评分组件，最佳分数的分子返回供进一步分析。4.基于形状的搜索：基于Cresset's Flare，通过3D叠合评估新颖分子的结合亲和性。使用形状和基于性质的集团对比模式，与已知活性的参考分子进行叠合和评分（例如图2）。可通过Gallery View可视化3D结构对齐结果。图2 基于形状的叠合对比5.分子对接：AIDDISON采用基于Flare Docking工作流程的分子对接方法（图3）。用户可以通过PDB的API或上传PDB格式的蛋白质结构，选择口袋的方式包括算法、手动指定或基于结晶结合的配体周围的口袋。利用Flare Docking工作流程，系统自动添加氢原子和电荷，为待对接分子生成多个低能构象。通过LF RankScore评估，选取最优位构，该能量函数专为实现与已报告的晶体配体相似的构象而调整。对接结果在Gallery View中可视化，展示新分子在口袋内的位置，并显示蛋白质的溶剂可及表面和参考配体。计算评估通过Table View进行，用户可按VSScore和Flare软件的“结合自由能”等多种计算量排序，辅助选择具有最佳性能的候选物。图3 分子对接工作流程结果的可视化AIDDISON案例分析Tankyrase抑制剂存在许多具有不同支架的强效分子。作者以已知的Tankyrase抑制剂XAV-939为目标，通过de novo设计鉴定了几种可能会证明有用的不同支架。选择了喹唑啉-4(3H)-酮支架来举例说明这个过程。使用二维相似性和药效团搜索来识别一组类似的结构，构建了一个结构活性关系（SAR）。工作流程在图4中得到了说明，其中由SYNTHIA软件提供了逆合成路径。所有分子均使用XAV-939结合到Tankyrase 2的晶体结构进行对接。有趣的是，通过de novo设计还发现了来自ChEMBL的已知Tankyrase抑制剂——黄酮类化合物（表1）。最终，使用de novo设计（基于Bemis–Murcko和拓扑支架）和2D药效团搜索（三个虚拟化学空间）得到了14k个化合物。图4 tankyrase 抑制剂设计流程表1 从目标结构 XAV-939 开始的 De Novo 设计中鉴定出 ChEMBL 中已知的 Tankyase 抑制剂类（黄酮）总结AIDDISON是一款安全、基于Web的SaaS药物发现引擎，融合了AI/ML和CADD工具的强大功能。它为计算机操作水平较低的用户提供了便利，使其能够快速利用基于配体和结构的设计工具，识别具有良好预测ADMET概况且可合成的新型潜在活性分子。参考文献及软件应用AIDDISON平台已商业化，并对公众开放（https://www.sigmaaldrich.com/US/en/services/software-and-digital-platforms/aiddison-ai-powered-drug-discovery）。该平台集合了了rdkit部分功能，REINVENT模型以及第三方软件软件，如BioSolveIT的FTrees算法、Cresset的Flare和pyFlare等。Rusinko A, Rezaei M, Friedrich L, Buchstaller HP, Kuhn D, Ghogare A. AIDDISON: Empowering Drug Discovery with AI/ML and CADD Tools in a Secure, Web-Based SaaS Platform. J Chem Inf Model. 2024 Jan 8;64(1):3-8. doi: 10.1021/acs.jcim.3c01016. Epub 2023 Dec 22. PMID: 38134123.版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓