重大突破！复旦大学徐彦辉团队Science发文

2023-12-22

临床终止临床研究寡核苷酸

本文为转化医学网原创，转载请注明出处作者：Sophia 导读：转录起始是一个复杂的过程，其机制尚不完全清楚。 12月22日，复旦大学徐彦辉团队在国际知名期刊《Science》在线发表了题为”Structural visualization of transcription initiation in action“的研究论文，该研究分别测定了新生RNA长度达到2到17个核苷酸时，在较少G启动子上停止RNA聚合酶II的新生转录复合物TC2到TC17的结构。将这些结构连接起来，生成了一个电影和一个工作模型。 https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5120 研究背景 01 为了实现复杂的转录调控，真核生物 RNA 聚合酶 II （Pol II）本身不会打开核心启动子，需要一般转录因子（GTF）（总共 ~38 个多肽）来组装预起始复合物（PIC）。然后，PIC 依次转化为开放启动子 PIC 复合物（OC）、初始转录复合物（ITC）和早期延伸复合物（EEC）。先前的研究报告说，在这些过程中发生了显著的功能和成分变化。然而，潜在的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸。该研究分别测定了新生RNA长度达到2到17个核苷酸时，在较少G启动子上停止RNA聚合酶II的新生转录复合物TC2到TC17的结构。将这些结构连接起来，生成了一个电影和一个工作模型。当最初合成的RNA生长时，一般转录因子(GTFs)仍然与启动子结合，转录泡扩大。三磷酸核苷(NTP)驱动的RNA-DNA易位和模板链在一个近乎封闭的通道中积累可能促进从初始转录复合物(ITCs) (TC2到TC9)到早期延伸复合物(EECs) (TC10到TC17)的转变。研究结果 02 本研究，结构分析揭示了明显的复杂重组。从 PIC 开始，GTF TFIIH 偶联三磷酸腺苷（ATP）水解的能量，将下游启动子转位至 Pol II，从而产生包含 ~13 nt 转录气泡的 OC，转录起始位点（TSS）位于活性位点。然后，OC 转化为 ITC（TC2 至 TC9），在此期间，上游启动子和 GTF 保持与 Pol II 的结合，因此转录泡在活性中心内从 14 nt 扩大到 21 nt。熔化的模板链引导新生 RNA 的合成，当 Pol II 从 2 nt 增长到 9 nt 时，它会增加其与 Pol II 的结合，这与从流产转录到逃逸承诺的过渡相关。TC9 和 TC10 之间的差异揭示了尖锐的 ITC-EEC 转变，并表明核苷三磷酸（NTP）驱动的 RNA-DNA 易位和模板链在几乎封闭的通道中的积累可能会使通道膨胀，导致 GTF 解离、气泡破裂和启动子逃逸。TC10 至 TC17 的结构揭示了 EEC 构象，表明 Pol II 逃离起始区域并在启动子上继续，然后是暂停、RNA 加帽、暂停释放和生产性延伸。研究结果 03 GTFs通过多次相互作用帮助Pol II打开核心启动子，这也为Pol II从启动子中逃逸创造了障碍，因此最终必须被破坏。我们的研究提供了转录起始作用的结构可视化，以了解转录机制为何以及如何发生如此显著的变化。核酸的冷冻电镜图显示在周边。代表性复合物和核酸的示意图分别显示在中心区域的外环和内环中。指出了Pol II的功能状态和转录气泡。DNA易位的方向用箭头表示。参考资料： https://www.science.org/doi/10.1126/science.adi5120 注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。热门·直播/活动 🕓 北京｜12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）点击对应文字查看详情

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