Nature | 新发现！大脑形成长期记忆或许需要产生DNA损伤！

2024-04-02

基因疗法

正如不打碎鸡蛋就无法做成煎蛋卷一样，近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway”的研究报告中，来自美国西北大学等机构的科学家们通过研究发现，如果没有DNA损伤和大脑炎症的话，机体就无法形成长期的记忆。文章中，研究者Jelena Radulovic表示，大脑神经元的炎症通常被认为是一件坏事情，因为其会导致诸如阿尔兹海默病和帕金森疾病等神经系统的问题。但本文研究结果表明，大脑海马体区域的特定神经元炎症对于机体产生持久记忆而言是至关重要的。海马体一直被认为是大脑的记忆中心，对其进行刺激或许会引发特定海马体神经元内部的DNA损伤和修复循环，从而就会形成稳定的记忆集合。研究人员发现了这种记忆形成机制，通过给与小鼠短暂轻度的电击就足以形成对电击事件的记忆（情节记忆，episodic memory），随后他们分析了海马体区域的神经元，结果发现，参与重要炎症信号通路的基因被激活了。文章中，研究人员观察到了参与Toll样受体9（TLR9）通路的基因的强烈激活，这种炎症通路最著名的就是能通过检测病原体DNA的小片段来诱发机体的免疫反应，因此从一开始研究人员就推测，TLR9通路会被激活，因为小鼠发生了感染，通过更仔细地观察，研究人员惊讶地发现，TLR9会在表现出DNA损伤的海马体细胞群中被激活。大脑形成长期记忆或许需要产生DNA损伤图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07220-7正常情况下，大脑活动导致的短暂DNA断裂能迅速得到修复，但在这群海马体神经元中，DNA的损伤似乎呈现出更为严重且持久的特征。进一步分析结果表明，DNA片段及其伴随的分子产物会从受损的细胞核逸出，进而触发神经元内的TLR9 炎症信号通路。这一通路非但不引发破坏，反而巧妙地激发DNA修复复合体在非典型的细胞结构——中心体（centrosomes）中集结。中心体，这一在多数动物细胞中负责调控细胞分裂的重要细胞器，竟在通常不进行分裂的神经元中扮演起DNA修复协调者的角色，助力单个神经元转化为记忆构建单元。研究者Radulovic说道，数百万年来，细胞分裂和免疫反应在动物生命中一直处于高度保守的状态，从而就使得生命得以延续，同时也能保护机体抵御外来病原体的入侵。在进化过程中，海马体神经元似乎能采用一种基于免疫学的记忆机制，通过将免疫反应的DNA感知TLR9通路与DNA修复中心体功能相结合起来，在不进行细胞分裂的情况下形成记忆。在炎症过程持续的一周内，承载记忆的小鼠神经元经历多维度的重塑，使其对新异或相似的环境刺激展现出更强的适应性与记忆保真度。Radulovic强调，这一点尤为重要，因为在信息爆炸的时代，编码记忆的神经元需坚守已获取的知识，而非被新涌入的信息洪流冲刷殆尽。研究还揭示了干预TLR9炎性通路的双重效应：一方面，阻断该通路可阻止小鼠形成长期记忆；另一方面，可能导致神经元出现高频DNA损伤，进而引发基因组的广泛不稳定性。基因组不稳定性的累积——被认为是衰老加速、癌症、精神疾病以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病发病的重要前兆。当前已有研究提出，针对TLR9通路的抑制剂可能有助于缓解长期COVID患者的症状，但须警惕的是，完全抑制TLR9功能可能会带来更大的健康风险。因此，维持TLR9炎性信号的完整性或许能作为一种非常有希望的神经认知缺陷的潜在预防性策略。参考文献：Jovasevic, V., Wood, E.M., Cicvaric, A. et al. Formation of memory assemblies through the DNA-sensing TLR9 pathway. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07220-7本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！