熟悉的快速起效！

2024-07-10

*仅供医学专业人士阅读参考突触是神经元之间进行信息传递的关键结构，其功能和可塑性对大脑的整体功能以及认知具有决定性的作用。所有我们熟知的会导致认知下降的疾病中，都可以观察到突触的结构和功能受损。海马蛋白质合成对突触可塑性和记忆巩固至关重要，但是在阿尔茨海默病（AD）患者中，蛋白质合成失调。氯胺酮代谢物[(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮，HNK]是刺激大脑蛋白质合成的候选药物之一，并且可以在亚麻醉剂量下引发快速且持久的抗抑郁反应。有研究表明，HNK能够直接与神经营养因子受体（如TrkB）和阿片受体结合，激活与蛋白质合成相关的信号通路（如mTOR）。为了确定HNK在AD中的影响，来自里约热内卢联邦大学的学者们在AD模型小鼠中进行了研究。结果显示，HNK治疗以ERK1/2依赖的方式改善AD小鼠的蛋白质合成、突触可塑性和记忆缺陷，并且能够逆转老年AD小鼠的异常转录。研究发表在Alzheimer’s & Dementia上。淀粉样蛋白-β-寡聚体（AβOs）是一种可溶性神经毒素，在AD大脑中积聚并引发突触和认知障碍。研究人员用AβOs处理野生型小鼠的海马切片，发现蛋白质合成降低20%，突触长期增强（LTP）受损，而HNK预处理可以阻断AβOs导致的蛋白质合成和突触功能损伤。HNK处理也可以改善AβOs诱导的小鼠记忆缺陷。 HNK改善AD小鼠的蛋白质合成、突触和记忆功能为了能够准确描述HNK阻断AβOs毒性的作用机制，研究人员评估了与转录、突触可塑性和记忆相关的信号通路。与之前对氯胺酮的研究结果类似，HNK的激活反应迅速且高效。5分钟激活mTOR，p70S6磷酸激酶（S6K1）磷酸化水平升高约50%；10分钟激活ERK1/2，p90S6激酶（RSK）磷酸化也呈增加趋势。两条激活通路互不干扰，共同诱导S6磷酸化，促进蛋白质合成。同时，ERK1/2是HNK改善突触和记忆功能的主要通路，抑制ERK1/2信号转导会影响AβOs处理小鼠经HNK治疗获得的突触LTP和记忆恢复。 HNK激活海马蛋白质合成相关信号通路分析小鼠海马基因测序结果可知，HNK诱导469个基因上调和433个基因下调，上调基因与电子传递链、RNA代谢和核糖体生成有关，表明HNK促进小鼠海马转录重编程，从而调节海马中的线粒体能量代谢、转录和核糖体生物合成。除此之外，研究人员还讨论了HNK对衰老AD小鼠突触和记忆损伤的影响。给19至24个月龄AD模型小鼠每天腹腔注射HNK或生理盐水，持续12-14天，对小鼠的记忆功能进行测试，并取海马切片测量突触LTP。海马转录组分析 HNK逆转了衰老AD小鼠的海马LTP以及空间学习/记忆缺陷，小鼠海马转录组也发生改变，与对照组相比，AD小鼠中显著上调的通路，比如程序性细胞死亡、激素和压力反应、RNA代谢和翻译相关通路，可以通过HNK治疗得到纠正。作为氯胺酮抗抑郁作用的主要介质，且不会产生副作用，HNK相关药物开发已经在难治性抑郁症治疗中进入临床试验阶段。有趣的是，AD和重度抑郁症具有相似的临床和分子关联，重度抑郁症是AD的风险因素，经AβOs处理的小鼠也会出现抑郁样行为。研究证明了HNK可以缓解AD小鼠模型中的突触和记忆功能受损，并且恢复海马蛋白质合成。或许这将成为HNK应用于AD治疗的证据之一。参考文献： https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.14034# 本文作者丨王雪宁

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