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《癌细胞》:慢性压力设下
癌症
转移“陷阱”!科学家发现,慢性压力会促使中性粒细胞释放NET,塑造有利
癌症
转移的微环境
2024-03-10
·
奇点网
*仅供医学专业人士阅读参考生活中的压力无孔不入。要说如今人类所共同面对的压力,恐怕就是日益飞速进展的AI技术吧。哦对,还有前些天考研出分了,不管结果如何,祝同学们能够摆脱考研的压力。 适当的压力促使人进步,而过度的慢性压力则是慢性毒药,危害记忆、认知、行为以及心血管、胃肠道、免疫系统,使人憔悴不堪。近日一篇发表在Cancer Cell期刊上的最新论文更是提出,慢性压力还会使得我们的免疫卫士中性粒细胞负能量满满,反倒打造出促进
肿瘤
转移的温床[1]。 美国冷泉港实验室的Mikala Egeblad团队发现,慢性压力诱导机体释放的糖皮质激素,会改变中性粒细胞的正常昼夜节律,并促使其释放一种称为中性粒细胞胞外陷阱(NET)的结构,从而构成有助于
肿瘤
细胞转移的微环境。使用酶减少NET水平,能够减少
乳腺癌
细胞向小鼠肺部转移。 论文首页截图 已有的研究表明,慢性压力会激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,导致糖皮质激素(人类皮质醇和小鼠皮质酮)的释放。糖皮质激素与其受体结合后通过调节基因表达,参与促进
肿瘤
转移,被证明与患者
癌症
转移风险增加和生存率低相关。 果不其然,在这项研究中,Mikala Egeblad团队采用两种慢性压力小鼠模型发现,相较于对照组,慢性压力下,
乳腺癌
小鼠不仅皮质酮水平提高,且
肿瘤
大小明显增加约1倍,转移水平增加2-4倍。这些结果在
肺癌
、
胰腺癌
小鼠模型中得到验证。 慢性压力诱发小鼠
肿瘤
转移进一步研究表明,注射皮质酮同样能够增加小鼠的
肿瘤
转移负担,说明慢性压力确实借糖皮质激素之手促进
肿瘤
转移。但是利用基因编辑敲除
肿瘤
细胞上的相应受体,研究者们发现,慢性压力能够促
肿瘤
转移,并非是直接作用于
肿瘤
细胞的结果。 那么,慢性压力到底在迫害谁?研究者们将目光投向诸位免疫细胞。 结合小鼠实验和RNA-seq技术,他们观察到,暴露于慢性压力或者补充糖皮质激素(地塞米松)会诱发
乳腺癌
小鼠的肺部免疫微环境发生变化,T细胞、自然杀伤细胞、活化巨噬细胞的浸润减少;相反,中性粒细胞浸润增加,招募中性粒细胞的趋化因子基因
Cxcl2
、
Cxcl5
表达水平提高。 又借助
糖皮质激素受体
激动剂(GSK9027)和基因编辑技术,研究者们找到了慢性压力的真正受害者——中性粒细胞。 具体来看,糖皮质激素与中性粒细胞上相应受体的结合,会诱导中性粒细胞中与昼夜节律以及氧化应激反应相关的基因失调,导致关键时钟基因Per1的表达上调。这一系列操作,致使中性粒细胞表型改变,表现出异常的衰老表型,细胞内活性氧化物(ROS)水平提高,从而倾向于形成一种名为中性粒细胞胞外陷阱(NET)的结构。 慢性压力诱导中性粒细胞释放NET,敲除中性粒细胞的
糖皮质激素受体
可以消除这种效应
NET
是由中性粒细胞释放的网状结构,包含DNA、组蛋白和各种蛋白酶。NET本是中性粒细胞用来应对病原体
感染
的手段,但近年来的研究表明,对于
肿瘤
细胞来说,NET是个非常适合附着和生长的微环境,有助于促进
肿瘤
细胞迁移、侵袭。 简而言之,慢性压力倒不是在敦促
肿瘤
细胞日思进取,而是压迫中性粒细胞“生物钟紊乱”,聚在肺部等部位释放出NET,为
肿瘤
细胞的到来铺好了床。 机制不仅是荷瘤小鼠,研究者们发现,慢性压力也会导致健康小鼠的肺部和血浆中NET水平提高。如果使用能够消化
NET
的酶
DNase
I治疗,可有效降低慢性压力下健康小鼠的NET水平,减少肺部纤连蛋白沉积,而不影响中性粒细胞浸润。 对于暴露于慢性压力的荷瘤小鼠,
DNase I
治疗可以显著减少
乳腺癌
向肺部转移或
胰腺癌
向脾脏转移,有效抑制转移部位的
肿瘤
细胞增殖。
DNase I
治疗减少肺转移最后,研究者们将小鼠实验得到的结论转化到临床上。他们发现,
肿瘤
具有慢性压力相关基因表达特征的
乳腺癌
患者总生存率更低,尤其是
ER
+/
PR
+
乳腺癌
患者;与
HER2+或三阴性乳腺癌
HER2
+或三阴性乳腺癌患者的总体生存率之间的相关性未达到显著水平。 NET水平与患者预后相关相比于常人,
癌症
患者承担着更为严重的慢性压力,包括对疾病预后的担忧、长期的治疗过程以及与疾病相关的社会经济负担等。这项研究结果强调,减轻
癌症
患者的压力应该成为疗程重要组成部分。 此外,当前糖皮质激素类药物被广泛用于缓解化疗的副作用以及
晚期癌症
的治疗,但此次小鼠实验提供充分证据表明,糖皮质激素能够促进
肿瘤
转移并降低治疗反应,应进一步评估其在
癌症
治疗中的应用。 还是那句话,适当排解压力,莫要在不知不觉中陷于慢性压力中。不然,连中性粒细胞都要被摧残得不分昼夜,满脑子都是释放NET。参考文献:[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610824000370本文作者丨张艾迪
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机构
-
适应症
肿瘤
乳腺癌
肺癌
[+3]
靶点
CXCL2
CXCL5
GR
[+5]
药物
阿法链道酶
标准版
¥
16800
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