Dornase Alfa

CARMIEL, Israel, Oct. 9, 2023 /PRNewswire/ -- Protalix BioTherapeutics, Inc. (NYSE American:PLX), a biopharmaceutical company focused on the development, production and commercialization of recombinant therapeutic proteins produced by its proprietary ProCellEx® plant cell-based protein expression system, today issued the following statement by Dror Bashan, Protalix's President and Chief Executive Officer, regarding the current security situation in Israel. "The Protalix family is horrified by the unconscionable events in Israel over the past weekend which are currently ongoing and the scope of which is yet to be determined. On a personal level, we are heartbroken and pray for the victims as well as their families, friends and other loved ones. At Protalix, we are dedicated to helping our own families, friends and colleagues cope with this devastating situation and to provide them with any support they need. At the same time, we wish to reaffirm our employees, partners and stockholders that Protalix's operations have not been adversely affected by this situation despite our personal grieving. Hostilities have not taken place where Protalix's facilities are located and we do not anticipate any disruption to the supply of Elfabrio® or Elelyso®. We thank all of our partners and stockholders that have reached out to express their support and best wishes, and are grateful for their continued confidence in Protalix." About Protalix BioTherapeutics, Inc. Protalix is a biopharmaceutical company focused on the development and commercialization of recombinant therapeutic proteins expressed through its proprietary plant cell-based expression system, ProCellEx. It is the first company to gain U.S. Food and Drug Administration (FDA) approval of a protein produced through plant cell-based in suspension expression system. This unique expression system represents a new method for developing recombinant proteins in an industrial-scale manner. Protalix has licensed to Pfizer Inc. the worldwide development and commercialization rights to taliglucerase alfa for the treatment of Gaucher disease, Protalix's first product manufactured through ProCellEx, excluding in Brazil, where Protalix retains full rights. Protalix's second product, Elfabrio®, was approved by both the FDA and the European Medicines Agency in May 2023. Protalix has partnered with Chiesi Farmaceutici S.p.A. for the global development and commercialization of Elfabrio. Protalix's development pipeline consists of proprietary versions of recombinant therapeutic proteins that target established pharmaceutical markets, including the following product candidates: PRX-115, a plant cell-expressed recombinant PEGylated uricase for the treatment of severe gout; PRX-119, a plant cell-expressed long action DNase I for the treatment of NETs-related diseases; and others. Forward-Looking Statements To the extent that statements in this press release are not strictly historical, all such statements are forward-looking, and are made pursuant to the safe-harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. The terms "expect," "anticipate," "believe," "estimate," "project," "may," "plan," "will," "would," "should" and "intend," and other words or phrases of similar import are intended to identify forward-looking statements. These forward-looking statements are subject to known and unknown risks and uncertainties that may cause actual future experience and results to differ materially from the statements made. These statements are based on Protalix's current beliefs and expectations as to such future outcomes. Drug discovery and development involve a high degree of risk, and various factors may cause differences between our expectations and actual results as discussed in greater detail in our filings with the Securities and Exchange Commission. Factors that might cause material differences include, among others, the possible disruption of our operations due to terrorist activities and armed conflict, including as a result of the disruption of the operations of certain regulatory authorities and of certain of our suppliers, collaborative partners, licensees, clinical trial sites, distributors and customers and other factors described in our filings with the U.S. Securities and Exchange Commission. The statements in this press release are valid only as of the date hereof and we disclaim any obligation to update this information, except as may be required by law. Investor Contact Chuck Padala, Managing Director LifeSci Advisors +1-646-627-8390 [email protected] Logo - SOURCE Protalix BioTherapeutics, Inc.

作者丨赵长春 黄海 辜勇军 王登刚 宋相容摘要: mRNA 新冠疫苗的成功开发和应用, 充分阐明了 mRNA 技术在生物医药领域的巨大潜力和应用前景。目前, 全球范围内有许多公司正在研发基于mRNA技术的药物和疫苗, 用于预防和治疗各种疾病。可以预见, 随着mRNA药物的不断上市, 与之匹配的商业化GMP生产能力, 亦迫在眉睫; 且生产工艺的优化、智能制造等风险管控策略, 以及产业化成本的控制, 将有助于提高mRNA创新药物开发的核心竞争力。鉴于此, 本文将概述全球mRNA药物的生产工艺和相关GMP生产动态的进展, 梳理mRNA产业链的关键链点, 探讨mRNA药企价值链的构建和核心竞争力的形成, 为我国mRNA创新药物研发及高质量发展提供借鉴和参考。目前, 全球共有 5 家 mRNA 药企的 mRNA 新冠疫苗 可 上 市 流 通 , 分 别 为 国 外 的 Pfizer-BioNTech、Moderna获批上市许可和中国的石药集团、艾博、斯微获得紧急使用授权 (EUA)。其中, Pfizer-BioNTech 合作开发的 BNT162b2 (Comirnaty®) 和 Moderna 开发的mRNA-1273 (Spikevax®) 这 2 款 mRNA 新冠疫苗取得巨大成功, 证明了 mRNA技术在医药领域的巨大潜力和 应 用 前 景 。石 药 集 团 开 发 的 名 为 SYS6006 的mRNA新冠疫苗在中国纳入紧急使用, 更是意义重大。这些疫苗的成功为 mRNA 产业带来了巨大的关注度和投资, 促进了mRNA技术的进一步发展和创新。干货丨药品注册常见发补、应对策略与案例分析mRNA药物可分为3类, 预防性疫苗、治疗性疫苗和治疗性药物 (protein-encodingtherapies)[1]。mRNA技术得益于新冠疫情成为焦点, 但 mRNA技术在理论上可以靶向所有和疾病相关的蛋白, 对人类医疗健康具有重大意义[2], BioNTech、Moderna 等全球制药巨头和中国众多药企竞相布局, 尤其是 mRNA 肿瘤免疫治疗, 整个 mRNA 产业前景非常广阔。可以预见, 随着mRNA药物的不断上市, 与之匹配的商业化GMP生产能力, 亦迫在眉睫; 随着 mRNA 产业的不断发展,mRNA 企业的战略也需提前考虑和布局, 以打造和提高在 mRNA 创新药物开发和产业化竞争中的核心竞争力。鉴于此, 本文将概述全球 mRNA药物的生产工艺和相关 GMP 生产动态的进展, 尤其是生产工艺的优化、智能制造等风险管控策略; 梳理 mRNA 产业链的关键链点, 以明确产业化成本控制的关键; 探讨mRNA药企价值链的构建和核心竞争力的形成, 并对基于mRNA 技术的创新药物进行总结与展望, 为我国mRNA创新药物研发及高质量发展提供借鉴和参考。1 mRNA药物的GMP生产工艺简介mRNA 药物的药学研究, 需要完成目标抗原选择和 DNA 模板设计、转录模板质粒的构建和制备、种子库的建立和检定, 需要完成 mRNA原液和制剂生产工艺 的 开 发[3]。mRNA 药 物 获 批 上 市 后 , 生 产 分 为mRNA 原液和制剂两大模块, 生产工艺 (图 1) 包括质粒 DNA (plasmid DNA, pDNA) 模板的制备、线性化质粒 DNA (linearized plasmid DNA, lpDNA) 的 制 备 、mRNA 原液的制备 (或称 mRNA 合成) 和 mRNA 的包封/装载与灌装等4个主要步骤。1.1 pDNA模板的制备　合成 mRNA 首先要制备大量的质粒模板。体外转录 (in vitro transcription, IVT) 合成 mRNA 所使用的质粒模板, 常使用源于大肠杆菌的、带有 T7 启动子的质粒, 作为mRNA序列的载体[4]。质粒构建完成后, 以种子库 (cell bank) 的形式保存。需要合成 mRNA 时,取出种子库进行质粒模板制备。质粒模板可以采用质粒 DNA 扩增或 PCR 扩增两种方法, 但采用大肠杆菌发酵来扩增质粒DNA更适用于规模化生产, 目前使用较广。质粒 DNA 扩增从菌种复苏开始, 主要工序为:发酵培养、质粒提取、纯化和分装储存。pDNA 生产工艺相对成熟, 纯度为关键指标。因为从大肠杆菌中提取得到的质粒, DNA有多种存在形式: 超螺旋质粒 DNA、开环 DNA、线性 DNA 和质粒DNA 聚集体等, 目标产物仅需超螺旋质粒 DNA, 作为下一步线性化质粒DNA的底物, 其占比需 ≥ 90%。然而, 因为其他 DNA 杂质有非常相似的特性, 要获得高纯度的超螺旋质粒DNA非常有挑战, 质粒纯化是关键和难点操作。1.2 lpDNA的制备　质粒 DNA使用限制性内切酶 (Bsa I) 进行酶切制得 lpDNA 模板。lpDNA 生产主要工序为: 酶切线性化、纯化和分装储存。与pDNA的纯化类似, lpDNA的纯化是关键操作。1.3 mRNA原液的制备 (或称mRNA合成)mRNA 合成通过 IVT 技术实现, 将 lpDNA 转录为mRNA。mRNA 原液生产主要工序为: IVT、纯化和分装冻存。IVT 合成 mRNA 过程中, 加帽加尾是关键步骤。根据加帽方法不同, IVT有两种方式: 两步酶法和一步共转录法。两步酶法合成 mRNA, 先进行IVT, 再在加帽酶的参与下进行加帽, 常用的加帽酶为牛痘加帽酶(vaccinia capping enzyme, VCE)。尽管 Moderna 公司的 mRNA-1273 新冠疫苗的 mRNA 合成采用两步酶法加帽[5], 但随着mRNA技术和产业的不断发展, 目前工业化规模化生产, 更倾向于采用一步共转录法合成mRNA。值得注意的是, 一步共转录法加帽的主流方法也有 3 代: 第一代是 mCap 方法, 加帽效率在 25%～40%, 产物为Cap0结构; 第二代是ARCA方法, 加帽效率在 50%～80%, 产物为 Cap0 结构; 第三代是 CleanCap 技术, 整体加帽效率相比 ARCA 更高, 为 95%, 产物结构为Cap1。IVT 合成 mRNA, 各种酶的参与至关重要: T7RNA 聚合酶 (T7 RNA polymerase) 是 IVT 常用的启动子, 即启动 mRNA 转录; 焦磷酸酶 (pyrophosphatase)及时清除 IVT 过程中产生的焦磷酸, 帮助 IVT 高效进行, 同时避免焦磷酸对IVT的负面影响; 脱氧核糖核酸酶I (deoxyribonuclease I, DNase I) 用于IVT完成后, 降解反应液中的DNA。IVT时, 还需加入RNA酶抑制剂(RNase inhibitor), 避免合成的mRNA被RNase降解。mRNA 纯化也有两种方法: 化学法和柱纯化法。尽管目前柱纯化所需的填料耗材价格昂贵, 但更符合GMP要求和适用于工业化规模化生产, 随着mRNA产业的不断发展, 填料的价格会逐步降到合理的区间。1.4 mRNA的包封/装载与灌装mRNA 的包封/装载是 mRNA 制剂生产中最关键的工序。目 前 , 用 于 mRNA 递 送 的 主 要 载 体 可 细 分 为10 种: 脂质纳米颗粒 (lipid nanoparticle, LNP)、阳离子脂质体 (cationic liposome)、修饰的树枝状纳米颗粒(modified dendrimeric nanoparticles)、阳 离 子 聚 合 物(cationic polymer)、阳离子聚合物脂质体 (cationic polymerliposome)、聚合物脂质混合纳米颗粒 (polymer-lipidhybrid nanoparticles, PLHNs) 或称为脂聚合物、阳离子纳米乳剂 (cationic nanoemulsion)、基于鱼精蛋白的核壳颗粒 (protamine-based core-shell paticle)、聚合物胶束 (polymeric micelle)、阳 离 子 多 糖 颗 粒 (cationicpolysaccharide particle)[6]。由于 LNP 具备较为稳定的理化性质及生物安全性, 目前工业界普遍采用 LNP作为 mRNA 药物 GMP 商业化生产的首选包封方法和递送载体。LNP的制备方法有薄膜水化法、超声法、挤压法、均质法和微流控法[7]。由于薄膜水化法、超声法、挤压法和均质法等制得的纳米颗粒存在粒径分布范围大、批间差异大等不足[8], 微流控技术的成粒性优势已在多种脂质体构建中验证[9], 工业上规模化生产多采用微流控法, 并细分为微流控混合法和冲击式射流混合法。微流控混合法的代表企业为加拿大PNI (PrecisionNanoSystems) 和中国的迈安纳, 冲击式射流混合法的代表企业为德国诺尔 KNAUER。由于 LNP 的制备设备属于高精度设备, 对结构和参数要求较高, 在mRNA新冠疫苗规模化生产初期, 属于商业机密, Moderna与PNI、BioNTech 与 KNAUER 采取了排他性合作方式。迈安纳等国产供应商则为 mRNA 药企提供了更多的选择。本工序生产时, 首先将脂质溶解在乙醇中、将mRNA原液稀释在水中, 制得有机相和水相, 然后利用LNP设备进行包封。LNP设备将两相溶液通过特制混合机构, 制得纳米颗粒级的 mRNA-LNP 包裹颗粒, 然后使用切向流超滤, 置换缓冲液并除去乙醇, 最后进行除菌过滤和无菌灌装制得待包装品。2 全球主要mRNA药企的GMP生产动态及产品管线2.1　全球已上市mRNA产品　Pfizer 和 BioNTech 联 合 开 发 的 BNT162b2(Comirnaty®), 2020 年 12 月 11 日 在 美 国 获 得 EUA,2021 年 8 月 31 日在美国获得生物制品许可证申请(BLA), 是全球第一个上市的mRNA新冠疫苗。Moderna的mRNA-1273 (Spikevax®), 2020年12月18 日在美国获得 EUA, 2022 年 2 月 1 日在美国获得BLA, 是全球第二个上市的mRNA新冠疫苗。石药集团的SYS6006新冠mRNA疫苗, 于2023年3月22日在中国获批EUA, 为国内首款。苏州艾博和沃森生物共同研发的 mRNA 新冠疫苗 AWcorna, 于 2022 年 9 月 29 日, 被印度尼西亚国家食品药品监管局授予 EUA, 是中国在海外获得的第一个EUA。斯微的 mRNA 新冠疫苗, 于 2022 年 12 月 8 日, 被老挝授予EUA, 是中国在海外获得的第二个EUA。2.2　中国和国外对预防传染病用 mRNA 疫苗生产监管的不同通常, 药品能上市流通, 其生产场地须通过 GMP符合性检查[10]。同时, mRNA药品的GMP生产厂房投资巨大, 运营维护成本非常高。但各国药监对预防用疫苗的生产管理有差异: 中国对疫苗生产实施严格准入制度, 严格控制新开办疫苗生产企业。预防用生物制品生产企业办理药品生产许可证, 除符合疫苗生产企业开办条件外, 还应当符合国家疫苗行业主管部门的相关政策。持有人自身应当具备疫苗生产能力, 一般情况下不允许委托生产[11,12]。因此, 在中国大陆, 研究机构如要成为预防用mRNA疫苗 (如新冠mRNA疫苗) 持有人, 就必须自建GMP生产线, 具备生产和检验放行的能力; 但只要不是预防用 mRNA 疫苗, 则不受此限制, 可以委托生产。而国外药品监管机构无类似限制, 即使是预防用疫苗。在此背景下, 中国和国外的mRNA 药企, 在布局预防用 mRNA 疫苗的 GMP 生产基地时, 采取了完全不同的策略。国外的 mRNA药企在选择自建生产线、与其他药企合作或者委托生产时,更多考虑的是企业本身的战略; 而中国的mRNA药企更多的是选择自建生产线。预防传染病用 mRNA 疫苗的 pDNA 是否能委托生产, 也是一个非常值得关注的问题。mRNA 的 IVT是以 pDNA 为模板, 经酶切线性化得到 lpDNA, 然后lpDNA 在酶的催化作用下转录生成 mRNA。欧盟指南 (questions and answers on the principles of GMP forthe manufacturing of starting materials of biologicalorigin used to transfer genetic material for themanufacturing of ATMPs)[13]把 pDNA 作为起始物料进行监管, 允许药企委托医药合同生产组织 (contractmanufacture organization, CMO) 生产 pDNA[14]。但根据《中华人民共和国疫苗管理法》及《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则 (试行)》, 中国将pDNA模板 定 义 为 原 液 的 生 产 工 艺[3], 企 业 应 当 自 主 生 产pDNA, 建议监管部门在实际管理中予以关注[15]。2.3　全球主要mRNA药企的GMP生产基地　在新冠时期, 国外主要 mRNA药企通过与有生产能力的企业合作或委托生产, 快速扩大了产品的产能,同时启动新建生产基地; 而中国的主要mRNA药企在项目早期就启动了 GMP 生产基地的建设。后新冠时期, 由于新冠疫苗的需求大幅下降, mRNA生产基地的需求由快速扩大产能变成与 mRNA 药企自身的战略相适应。在产品管线不再是预防用生物制品时, 中国的mRNA药企也可以选择委托生产。截至 2023 年 4 月, 全球主要 mRNA 药企的 GMP生产工厂的概况如下:2.3.1 Pfizer-BioNTechPfizer-BioNTech 联合开发的 BNT162b2, 基本由Pfizer 的工厂生产。Pfizer 在全球范围内多个 GMP 工厂设立了mRNA产线[16]。2.3.1.1 Pfizer   美国密苏里州切斯特菲尔德工厂: 负责供应全球的pDNA。美国马萨诸塞州安多弗工厂: 负责lpDNA和合成mRNA。每周可生产两批mRNA, 约10袋/批。每袋可容纳16 L mRNA原液, 可生产750 000剂疫苗。美国密歇根州卡拉马祖工厂: 负责 mRNA的 LNP包封、灌装、灯检和包装, 制得BNT162b2成品, 是辉瑞最大的分装生产 BNT162b2 疫苗的工厂之一, 年产能达到1亿瓶/6亿剂。比利时普尔斯工厂: Pfizer在比利时的生产基地和分装工厂, 负责BNT162b2的分装生产。波多黎各巴塞罗那工厂: 负责 BNT162b2 的分装生产。新 加 坡 大 士 工 厂 : Pfizer 在 新 加 坡 的 第 一 家mRNA药品生产工厂, 负责BNT162b2的分装生产。此外, 还有美国圣路易斯工厂、奥地利奥尔特工厂、日本大阪府高槻工厂, 为Pfizer提供关键原材料。2.3.1.2 Pfizer-BioNTech  德国美因茨卡斯特尔工厂: Pfizer和BioNTech联合建立, 能生产mRNA原液和分装BNT162b。2.3.1.3 BioNTech   BioNTech 为非洲开发了一种新型的名为“BioNTainer” (生物集装箱) 的模块化mRNA生产线, 由配方和制剂两个模块组成, 共需 800 m2空间 , 设 计 年 产 能 可 达 5 000 万 剂 。非 洲 首 个 容 纳BioNTainers的工厂已在卢旺达基加利动工。此外, 还计划在塞内加尔和南非建设BioNTainers工厂[17]。2.3.2 Moderna2.3.2.1　自有工厂   美国马萨诸塞州诺伍德 Norwood工厂: 主要生产基地, 年产能超过 1 亿剂, 能完成除pDNA外的其他所有工序的生产。美国马萨诸塞州的诺思安多弗基地: 研发样品和临床样品生产工厂, 投资1.1亿美元[18]。加拿大蒙特利尔大区工厂: Moderna 与加拿大政府合作项目, 是 Moderna 计划在美国以外修建的第一个工厂, 计划投入1.8亿美元, 设计年产能1亿剂。2.3.2.2　与洛桑 Lonza 药业合作   Moderna 与 Lonza合 作 , 使 用 Lonza 的 工 厂 生 产 mRNA-1273 和 其 他产品。Lonza 美国内华达州里诺市工厂: 负责质粒 DNA生产。Lonza瑞士瓦莱州菲斯普市工厂: 与Moderna美国诺伍德工厂类似, 能完成除 pDNA 外的其他所有工序的生产。Lonza美国朴茨茅斯工厂: 与Lonza瑞士瓦莱州菲斯普市工厂类似, 能完成除 pDNA 外的其他所有工序的生产, 但产能只有1/3。2.3.2.3　其他合作  Moderna 还与美国制药公司康泰伦特 Catalent、西班牙制药公司罗维 Rovi、瑞典制药公司瑞思拜Recipharm、韩国制药公司三星生物SamsungBiologics、澳大利亚政府和维多利亚州政府合作, 委托其完成mRNA-1273的制剂分装。Catalent的年产能达到 1 亿剂, Rovi 的年产能达到 6 亿剂, Samsung Biologics投资额约1.74万亿韩元 (约合15亿美元)。2.3.3　石药集团石药的 SYS6006 由子公司巨石生物负责生产。巨石生物的 mRNA 生产厂房, 总投资高达 10 亿元, 能够实现 mRNA 从原液 (包括 pDNA) 到制剂的全链条生产, 产能15亿剂, 其中新冠疫苗10亿剂。2.3.4　艾博生物&沃森生物沃森的 mRNA 疫苗生产工厂在云南省玉溪市高新区疫苗产业园, 为模块化工厂, 年产能上亿剂。艾博的 mRNA生产工厂位于苏州工业园区, 年产能为4 000万剂 (单剂量包装), 已取得预防用生物制品生产许可证。2.3.5　斯微生物斯微的 mRNA 生产工厂分别在张江高科技园区和奉贤区东方美谷产业园, 共计近 50 000 m2, 为完整的全链条 mRNA 生产线, 可实现 20 亿剂原液产能及4亿支灌装产能。斯微在老挝已启动 mRNA生产工厂建设, 计划年产能2 000万剂。2.3.6　其他mRNA 三巨头之一的 CureVac, 在德国图宾根总部有名为 GMP I、II和 III生产车间, 用于 CureVac自有和合作项目的临床前和 I 期临床 mRNA 样品的生产[19]。名为 GMP IV 工厂, 面积 8 800 m2, 设计年产能3 000 万剂[20]。此外, CureVac 还与 Novartis 合作, 计划在 Novartis 位于奥地利 Kundl 的生产工厂生产 mRNA原液和制剂, 年产能高达2亿剂[21]。中国的 mRNA 企业, 在 mRNA 药物 GMP 生产上,也准备充分: 启辰生生物在珠海国际健康港金湾的mRNA 疫苗 GMP 生产车间, 建筑面积超 1 300 m2, 能实现全链条生产; 国药中生复诺健的 GMP 生产基地,位于上海嘉定, 占地约20亩, 总建筑面积超32 000 m2,生产车间超过 16 000 m2, 设计最高年产能 20 亿剂; 成都威斯津生物的生产基地位于成都天府国际生物城,规划年产能 1亿剂, 1期工程已投入使用; 蓝鹊在上海宝山规划了 10 000 m2的 GMP 生产基地; 康希诺在上海临港规划了约17 000 m2的生产厂房。2.4　全球主要mRNA企业的研发管线　mRNA 药 物 最 初 的 适 应 症 为 治 疗 肿 瘤 , 但COVID-19暴发后各 mRNA企业集中到新冠疫苗。自WHO 宣布 COVID-19 不再构成国际关注的突发公共卫生事件后, 各 mRNA 企业及时调整和布局了管线,从单一疫苗研发转向多元化的产品线。但肿瘤赛道最为集中, 所有 mRNA企业均有布局。国际三巨头均布局了多个管线, 其中 Moderna 布局最全、最广, 涉及肿瘤、新冠病毒、流感、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、艾滋病毒、诺如病毒、莱姆病、罕见病和自身免疫性疾病 (表1)。3 mRNA药物产业链3.1 mRNA药物产业链概念及核心　产 业 链 (industry chain) 衍 生 于 价 值 链 (valuechain) 概念。同样衍生于价值链概念的还有供应链概念 (supply chain)[22]。这 3 个概念诞生早期, 由于缺乏理论研究, 价值链、产业链、供应链常混淆为同一概念[23]。线上丨2023药品委托生产管理与供应商审计策略产业链的概念不唯一, 可以从产品生产、战略联盟和产业关联这3个角度解读。mRNA药物的商业化推动了 mRNA 产业的蓬勃发展, mRNA 药物的生产是mRNA 产业当之无愧的核心。因此, 本文选择产品生产角度 (mRNA 药物的生产) 定义 mRNA 产业链概念:从 mRNA 药物生产所需的原材料采购到最终 mRNA药物产品销售的一系列环节和活动, 包括 mRNA药物生产所必需的仪器、设备和耗材。供应链的概念也不唯一, 但均围绕产品的生产供应和产品流通的服务供应[24,25]。产业链和供应链两者概念不同, 但联系紧密, 均以mRNA 药物的生产为核心。承载 mRNA 药物生产的载体为 mRNA 药企, 因此, mRNA 药企是 mRNA 产业链的核心。物料、仪器、设备和服务等供应商是mRNA药 物 生 产 的 上 下 游 , 构 成 mRNA 药 企 的 供 应 链 ;mRNA药企及其所有供应商, 构成了mRNA产业链。3.2　以 mRNA药企为核心的 mRNA药物产业链关键链点　尽管 mRNA 是新兴产业, 但作为药物的细分领域, 传统药物尤其是生物医药的相关供应, 为 mRNA药物研发和生产提供了基础。mRNA药物生产的上游产业链/供应链中比较关键的链点有酶、修饰核苷底物、帽子类似物、脂质原料、分离纯化设备与耗材、LNP包封设备与质控设备。mRNA药物生产成本中, 原材料占比最高, 其次为设备/耗材, 而酶、修饰核苷底物、帽子类似物又占据原材料的主要成本。根据中泰证券研究报告, 单剂成本约 1～3 美元, 原材料占比最高 (41.70%～55.90%), 其次是设备/耗材 (23.90%～31.70%)。原材料中, 帽子类似物占比最高达到 46%, 其次是工具酶 (T7 RNA聚合酶、牛痘加帽酶、2′-O-甲基转移酶、加尾酶、无机焦磷酸酶、RNA 酶抑制剂、DNA 酶) 占比 29%, 占据产业链较大价值量。根据中信证券研究报告, 其参照 PublicCitizen数据测算的mRNA药物原材料成本中, DNA模板占比 4%; 帽子类似物、T7 RNA聚合酶、无机焦磷酸酶等合计占比 74%; 核苷酸及修饰核苷 UTP 占比 7%;合成LNP所需阳离子脂质、胆固醇等占比5%。mRNA药物产业链关键链点按原材料 (表 2)、设备和耗材(表3)、检验仪器 (表4) 3类梳理如下:从表 2～4 可见, mRNA 生产所需原材料和设备,得益于新冠疫情催生本土供应链需求, 国产产品进步巨大, 国产产品和进口产品差距不断缩小, 已基本能实现国产替代, 空间广阔。而检验仪器, 尽管聚光科技在液相色谱质谱串联系统实现国产替代, 突破了国外产品的长期垄断, 但国产化还需加强[26], 才能实现全面的国产替代。根据多个券商公开的 mRNA 产业的研究报告, 各关键链点的主要大供应商详见表5[27-32]。4 mRNA药企的价值链和核心竞争力探讨价值链概念由哈佛商学院教授迈克尔 · 波特于1985 年在《竞争优势》中提出, 是一种经典的分析模型, 帮助企业识别其核心竞争力并制定相应战略[33]。他认为企业是价值的载体, 企业运营过程中的所有活动构成企业价值链。企业的资源可以分为 3 类: 有形资产、无形资产及组织能力 (含人力资源)。企业资源分析可以帮助企业优化其资源配置, 提高企业价值创造活动的效率, 从而提高整个企业的竞争力和利润。不同的企业拥有不同的企业资源, 企业价值链不同, 企业运营的活动也不同。医药行业对提供产品的药企分为 3 类: Biotech、Biopharma 和 Big pharma。三者在药物产品从立项到终端消费的活动过程中, 参与的程度不同[34]。Biotech只参与前端, 即立项、研发、注册、临床; Biopharma 和 Big pharma 均参与全过程: 立项 、研发 、注册 、临床 、生产 、准入 、市场 、销售, 但Biopharma 的市场营销网络和能力与 Big pharma 相比很弱。Biotech 和 Biopharma 专注于开发新颖的、基于生物学的创新药或平台技术, 而 Big pharma 通常涉足多种药物领域, 规模较大、历史悠久, 拥有广泛的研发、生产、营销和销售网络, 拥有庞大的资金、资源和人力,具有强大的市场地位和品牌。进入 mRNA 药物赛道的企业, 也可以按此分类。本文根据参与 mRNA药物活动过程程度以及是否涉足多种药物领域, 对全球主要mRNA企业进行分类 (表6)。根据表6的分类, Arbutus、BioNTech、艾博、斯微属于 Biotech; Moderna属于 BioPharma; 全球 mRNA 领域的Big Pharma仅有Pfizer和石药集团, 但Pfizer没有参与 BNT162b2 (Comirnaty®) 前端的研发, 石药集团的SYS6006尚未形成大规模营收, 稍有缺憾。各类企业参与 mRNA药物活动的过程, 分解到企业价值链中, 可以概括为研发、生产 (含供应)、市场营销 (含物流配送), 以及贯穿所有活动的人力资源; 分解到企业资源, 可以概括为所有活动形成的专利及工作中累积的知识和技术等无形资产, 所有活动所需的厂房、生产设备、原材料、现金等有形资产, 以及所有资产、人员等资源投入与产出结果所反映的组织能力。各 mRNA 药企的价值链活动和企业资源的差异决定了竞争力的不同。无形资产往往需要长时间累积, 且难以被模仿, 通常是企业竞争优势的来源。因此, 无形资产对于所有 mRNA 企业都至关重要。mRNA 技术有三大壁垒: mRNA 序列、递送系统和规模化生产, 最核心的壁垒是专利, 生产工艺和质量控制等关键技术强化了产业壁垒。全球 mRNA 疫苗专利最多的国家, 排名前二的是美国、中国, 分别拥有2 121、1 136项专利。美国一直是全球的领导者, 中国快速增长在 2020 年跃居第二。全球 mRNA 企业专利数排名前列的是欧美企业, 中国 mRNA企业未进入前20 位[35]。全球主要 mRNA 药企在前 20 位中的排名见表7。尽管中国整体 mRNA专利位居世界第二, 但目前比较关键、具有产业化前景的 mRNA技术主要集中在欧美企业。其中, 最为核心的专利是加拿大Arbutus拥有LNP递送系统专利 (覆盖了可离子化脂质的结构和LNP配方比例)。mRNA三巨头 Moderna、BioNTech和CureVac 都在使用 LNP 递送技术, 也是 mRNA 序列设 计和规模化生产工艺的代表性企业。Moderna、BioNTech 借助于 Arbutus 的 LNP 专利, 将其在 mRNA领域 (主要是序列设计) 的积累, 快速地转化为上市产品mRNA新冠疫苗。CureVac也开发了mRNA新冠疫苗, 但 47% 的临床有效性数据导致了失败, 最可能的原因是使用了未经化学修饰的 mRNA, 即与 mRNA序列有关[36]。mRNA的化学修饰也有专利保护, CureVac为避开专利而惨遭滑铁卢。在规模化生产方面, Pfizer作为全球顶尖的跨国企业和Big Pharma, 积累了深厚的药物制造技术, 具备超大规模的生产能力, 因此BioNTech选择和Pfizer合作,借 助 Pfizer 的 力 量 , 将 药 品 快 速 地 推 向 全 球 ,BNT162b2 取得超前的成功。而 Moderna 由于产能的原因, 成绩大幅逊色。石药集团作为中国的 Big Pharma, 在医药领域有深厚的底蕴。尤其是在脂质体药物上的积累, 帮助石药集团自主研发出可离子化脂质, 突破了 LNP 的专利。值得一提的是, 石药集团在引进 mRNA领域的领军人才后, 极大地推动了 SYS6006的进度。石药集团优秀的企业资源整合能力和价值链构建能力, 使得SYS6006 成为中国第一个获得国内 EUA 的 mRNA 新冠疫苗。Arbutus、BioNTech、Moderna、Pfizer和石药集团在mRNA 新冠疫苗中的表现, 很好地展现了 Biotech、Biopharma 和 Big pharma 这 3 种不同类型的 mRNA 药企如何通过价值链分析和企业资源分析打造核心竞争力: 聚拢高端人才, 聚焦技术创新。通常, Biotech的创始人是某一领域的顶级专家, 因此具有先天的技术创新优势。2010～2020年, FDA批准了50种一流肿瘤药物。在这 50 种药物的唯一发起人中, Biotech 占比46%, Big pharma 和学术实验室占比相同, 均为 14%。但是, Big pharma 推出或参与了 76% 的一流肿瘤药物[37]。有 文 献[38]分 析 了 Moderna、CureVac、Pfizer 和BioNTech等公司在新冠mRNA疫苗的专利, 并讨论了这些公司之间的专利、许可和协议, 指出新冠 mRNA疫苗的关键技术进步是在学术实验室或 Biotech 发明的, 然后授权给大公司进行产品开发。由此可见, 不同类型 mRNA 药企要打造核心竞争力, 可采取不同策略: Biotech、Biopharma 的关键在于技术创新, 继续在mRNA免疫原性、翻译效率、递送材料和稳定性等关键技术上深耕, 深化技术壁垒, 选择不同适应症, 形成差异化战略, 避免拥挤、同质化, 给患者带来真正有临床价值的创新药, 自己产业化、市场推广或与Big pharma合作; 而Big pharma则可以凭借强大的资金实力、产业化能力和深厚的技术积累, 自主或借助 Biotech、学术界进行创新, 同时利用产能的优势, 进一步巩固地位。值得注意的是, mRNA药企要技术创新, 比传统药企更需要聚集高端研发人才, 因为 mRNA技术涉及多学科综合运用, 需要加强前沿基础研究。因此, mRNA药企需要更加“开放”的心态, 与高校和科研院所建立创新联合体, 发挥基础研究优势; 联合高校院所、产业专家团队及产业领军企业、产业链上下游、具有差异化资源的竞争对手, 组建创新联合体; 吸引、集聚全球高端研发人才, 持续地提升创新能力, 为企业的升级和发展提供源源不断的动力。5 mRNA药物的关键短板及对mRNA药企战略布局的思考和建议mRNA 疫苗研发初衷就是治疗癌症, mRNA 技术借助全球新冠疫情而大放异彩。mRNA药物的免疫原性、翻译效率、递送和稳定性等关键技术问题, 在预防性疫苗中取得了巨大的进展。后新冠时代, 大多数 mRNA药企将赛道又切换回肿瘤领域。mRNA治疗性肿瘤疫苗, 通过 mRNA序列编码特定抗原, 并递送到体内, 激活患者的自身免疫系统对肿瘤细胞进行攻击。目前, mRNA 治疗性肿瘤疫苗面临的主要短板为: 免疫原性 TAAs/TSAs的鉴定和抑制性肿瘤微环境的克服, 从而使免疫系统能够有效地识别和攻击肿瘤细胞[39]。此外, 动物模型和人体内的递送和肿瘤杀伤能力的差异, 还需不断探索和优化[40]。所有 mRNA药企的管线战略布局, 应从短、中、长期进行规划。尽管 mRNA 治疗性肿瘤疫苗面临挑战,但肿瘤药未被满足的市场巨大, 应尽快布局, 且可以贯穿短、中期。同时, mRNA疫苗预防传染病的超高有效性和良好安全性已得到验证, 因此, 建议 mRNA 药企短期布局肿瘤管线和预防性传染病管线; 中期布局, 仍以肿瘤管线为主, 辅以基因编辑治疗罕见病, 不断地探明免疫机制, 提高效力、靶向性、安全性; 在短中期积累的研究基础上, 长期布局可以拓展到其他治疗性疾病上, 如衰老、肥胖等。结合前文不同类型 mRNA 药企打造核心竞争力的策略, 布局管线时应充分评估竞争情况, 尤其是Biotech、Biopharma。6 总结与展望mRNA 疫苗位列《麻省理工学院技术评论》2021年“全球十大突破性技术”名单榜首, 作为生物医药领域的下一代颠覆性技术, 其创新药被称为继小分子药物、抗体药物后的“第三次制药浪潮”, 具有预防和治疗多种疾病的潜力。中国“十四五”医药工业发展规划明确指出, 在新型疫苗研发和产业化能力建设中, 支持建设 mRNA疫苗、疫苗新佐剂和新型递送系统等技术平台, 推动相关产品的开发和产业化。mRNA 技术作为突破性的技术平台, 有望部分替代传统药物和疫苗, 开拓出新的治疗领域, 带来新的疗法变革。目前, 预防性mRNA 疫苗已经得到验证, 在肿瘤免疫治疗领域也取得了较好疗效, 但还需要各个领域科学家的共同努力。相信, 随着越来越多的 mRNA 药物进行深入研究,mRNA药物将在人类卫生健康事业中展现出强大的生命力。