Efficacy of Daily IV Administration of Dornase Alfa Up to 14 Days Post Subarachnoid Hemorrhage on Functional Independence At 6 Months: a PROBE Multicenter Open-label Randomized Controlled Trial

Subarachnoid hemorrhage due to aneurysm rupture (SAH) results in high mortality, while survivors frequently suffer reduced quality of life and even loss of autonomy, particularly in the active population. A significant proportion of this morbidity and mortality is linked to the occurrence of delayed cerebral ischemia (DCI), defined as a new focal neurological deficit or reduced level of consciousness unrelated to the treatment of the aneurysm or a concomitant condition.
DCI mainly occurs between days 4 and 14 after SAH, with an estimated incidence of 30%, and is significantly associated with an unfavorable functional prognosis at 3 months. Currently, the only treatment for post-SAH DCI is to prevent or reverse the onset of vasospasm, with limited efficacy, for example through nimodipine administration or hemodynamic optimization. However, according to existing data, vasospasm is not the only cause of DCI, as it may occur elsewhere than in the arterial territory affected by vasospasm, or even in the absence of any vasospasm at all. Recent reviews of the literature highlight the role of microvascular thrombo-inflammation in the pathophysiology of DCI.
This phenomenon begins as soon as SAH occurs, with the appearance of multiple microvascular obstructions responsible for ischemia of downstream territories and loss of distal autoregulatory capacity. Among the effectors of thrombo-inflammation, the NETose phenomenon (production of NETs - Neutrophil Extracellular Traps or extracellular DNA network) has recently been associated with the onset of DCI. Indeed, the concentration of NETs increases in the cerebrospinal fluid (CSF) and blood of SAH patients, and correlates with the severity of the hemorrhage. Furthermore, intravenous or intraperitoneal administration of DNAse in an animal model of SAH has been shown to reduce NET concentration and improve functional prognosis by acting directly on cerebral perfusion through the reduction of micro-thrombosis.
In humans, recombinant DNAse (dornase alfa, Pulmozyme®) has marketing authorization for inhaled administration in cystic fibrosis. The toxicology report accompanying the marketing authorization demonstrates the absence of serious side effects following administration of high IV doses of Pulmozyme® in monkeys and rats. Other studies evaluating IV administration of bovine DNAse at high doses report no complications.
In 1999, a study was published evaluating intravenous (IV) Pulmozyme® in lupus patients, reporting no serious adverse events (SAEs) among the 14 patients receiving the treatment. We are currently conducting a clinical trial of the same molecule in IV administration in patients treated with mechanical thrombectomy and IV thrombolysis for ischemic stroke (NCT04785066).
This study is the first randomized clinical trial to target NETs as effectors of the thrombo-inflammation responsible for post-HSA DCI.

开始日期2025-02-01

申办/合作机构

Fondation Ophtalmologique Adolphe de Rothschild

NCT05880524

/ Not yet recruiting临床2期IIT

Reduction of SystemiC Inflammation After Ischemic Stroke by Intravenous DNase Administration (ReSCInD)

The goal of this (monocentric, randomised, placebo-controlled single-blinded; phase 2) clinical trial is to test the hypothesis that DNase 1 administration leads to a reduction in systemic immune response measured in patients after acute ischaemic stroke compared to control treatment.
Participants will receive intravenous DNase 1 (500 µg/kg) or placebo (NaCl 0.9%) twice within 24±6 hours after symptom onset (last seen well). Blood samples will be taken at baseline, day 1 and 3. Personal visits will occur on baseline, day 1, 3 and discharge date. A telephone interview will be conducted on day 30±3.

开始日期2024-12-01

申办/合作机构

Ludwig-Maximilians-Universität München

[+2]

NCT04409925

/ Completed临床1期IIT

Phase I Pilot Study Investigating the Safety and Feasibility of Inhaled rhDNase1 and Its Impact on Neutrophil Extracellular Traps (NETs) in Non-Ventilated COVID-19 Infected Patients

This is a pilot study to investigate the safety and feasibility of rhDNase1 and its impact on neutrophil extracellular traps (NETs) in COVID-19 infected patients.

开始日期2020-12-25

申办/合作机构

Centre universitaire de santé McGill

[+3]

100 项与阿法链道酶相关的临床结果

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100 项与阿法链道酶相关的转化医学

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100 项与阿法链道酶相关的专利（医药）

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1,779

项与阿法链道酶相关的文献（医药）

2025-06-01·Biomaterials

Inhalable DNase I@Au hybrid nanoparticles for radiation sensitization and metastasis inhibition by elimination of neutrophil extracellular traps

Article

作者: Chen, Weiyu ; Zhou, Min ; Sun, Yuchao ; He, Jian ; Wang, Kai ; Wang, Yongfang ; Zheng, Yichun

High-dose radiation therapy is a widely used clinical strategy to inhibit tumor growth. However, the rapid generation of excessive reactive oxygen species (ROS) triggers the formation of neutrophil extracellular traps (NETs), which capture free tumor cells in the bloodstream, promoting metastasis. In this study, we developed a hybrid nanoparticle composed of DNase I and gold (DNase I@Au) to enhance radiotherapy efficacy while mitigating metastasis by precisely eliminating NETs. The DNase I@Au nanoparticles, administered via aerosol inhalation, are efficiently delivered to lung tumor tissue, improving radiosensitization and reducing tumor size. Crucially, the nanoparticles could gradually release DNase I, effectively degrading ROS-induced NETs and preventing the interaction of free malignant cells with tumor sites or vasculature, thereby inhibiting metastasis. Therefore, we provide an enzyme and sensitizer co-loaded strategy that offers a promising approach to improve the therapeutic outcome of radiotherapy and reduce the risk of lung cancer metastasis under ROS stimulation.

2025-04-01·Journal of Controlled Release

Archaea-inspired deoxyribonuclease I liposomes prevent multiple organ dysfunction in sepsis

Article

作者: Wang, Kaikai ; Lu, Zhongqiu ; Su, Xiayi ; Li, Xinze ; Huang, Zhiwei ; Wu, Fan ; Yu, Dedong

Neutrophil extracellular traps (NETs) and circulating cell-free DNA (cfDNA) are pivotal in driving excessive inflammation and organ damage during sepsis, with their levels correlating positively with sepsis severity in both patients and murine models. Despite the ability of deoxyribonuclease I (DNase I) to degrade NETs and cfDNA, its short half-life and rapid degradation limit its therapeutic effectiveness. To address this challenge, we developed a methyl-branched liposome fused with a red blood cell membrane for the systemic delivery of DNase I (DNase I/Rm-Lipo). The efficacy of DNase I/Rm-Lipo was evaluated in the stimulated immune cells and septic model. The data confirmed that DNase I/Rm-Lipo efficiently removed excess NETs and cfDNA in activated neutrophils. Following injection, DNase I/Rm-Lipo exhibited an extended circulation time, effectively suppressing neutrophil activation and regulating macrophage polarization to mitigate inflammation and prevent organ dysfunction in septic mice. These findings highlight the therapeutic potential of DNase I/Rm-Lipo as a promising candidate for sepsis management by targeting the degradation of NETs and cfDNA.

2025-03-01·Hepatology

Neutrophil extracellular traps promote MASH fibrosis by metabolic reprogramming of HSC

Article

作者: Xiong, Qi ; Islam, Mozaffarul ; Tsung, Allan ; Wang, Yu ; Zhou, Xinyu ; Huang, Hai ; Wang, Han ; Xia, Yujia ; He, Jiayi ; Zhang, Hongji ; Kim, Alex

Background and Aims:Metabolic dysfunction–associated steatohepatitis (MASH) fibrosis is a reversible stage of liver disease accompanied by inflammatory cell infiltration. Neutrophils extrude a meshwork of chromatin fibers to establish neutrophil extracellular traps (NETs), which play important roles in inflammatory response regulation. Our previous work demonstrated that NETs promote HCC in MASH. However, it is still unknown if NETs play a role in the molecular mechanisms of liver fibrosis.Approach and Results:Following 12 weeks of Western diet/carbon tetrachloride, MASH fibrosis was identified in C57BL/6 mice with increased NET formation. However, NET depletion using DNase I treatment or mice knocked out for peptidyl arginine deaminase type IV significantly attenuated the development of MASH fibrosis. NETs were demonstrated to induce HSCs activation, proliferation, and migration through augmented mitochondrial and aerobic glycolysis to provide additional bioenergetic and biosynthetic supplies. Metabolomic analysis revealed markedly an altered metabolic profile upon NET stimulation of HSCs that were dependent on arachidonic acid metabolism. Mechanistically, NET stimulation of toll-like receptor 3 induced cyclooxygenase-2 activation and prostaglandin E2 production with subsequent HSC activation and liver fibrosis. Inhibiting cyclooxygenase-2 with celecoxib reduced fibrosis in our MASH model.Conclusions:Our findings implicate NETs playing a critical role in the development of MASH hepatic fibrosis by inducing metabolic reprogramming of HSCs through the toll-like receptor 3/cyclooxygenase-2/cyclooxygenase-2 pathway. Therefore, NET inhibition may represent an attractive treatment target for MASH liver fibrosis.

项与阿法链道酶相关的新闻（医药）

2025-01-16

·生物探索

Nature | 利用lentiMPRA技术解锁基因表达的秘密

引言在基因组研究领域，研究人员一直在努力揭示控制基因表达的复杂机制。这些机制的核心部分是转录调控元件（cis-regulatory elements, cCREs），它们如同基因表达的“开关”，决定了基因在何时、何地以及如何表达。然而，尽管研究人员已经发现了成千上万的潜在调控元件，许多关于它们功能和作用的谜团仍然未解。特别是，如何准确预测这些元件在不同细胞类型中的活动，以及它们如何影响基因的表达，仍然是一个巨大的挑战。为了填补这一知识空白，1月15日Nature的研究报道“Massively parallel characterization of transcriptional regulatory elements”，研究人员开发了创新的技术手段——大规模并行报告基因组活动测序（lentiMPRA）。这种技术可以同时测试成千上万的调控元件，并在细胞内观察它们的活性，从而为我们提供关于这些元件功能的前所未有的见解。通过lentiMPRA，研究人员能够以极高的精度评估这些元件在不同细胞类型中的表现，揭示其与基因表达之间的关系，甚至预测基因变异可能对细胞功能的影响。该研究的一个重要发现是，启动子和增强子这两类调控元件在不同细胞类型中的表现差异。启动子通常具有更强的定向偏好，能够作为基因表达的开关，而增强子则表现出更多的细胞类型特异性，调控着基因的活跃程度。研究人员进一步运用了机器学习模型，如MPRALegNet，来预测这些调控元件的活性，并且成功地揭示了调控元素如何通过不同的转录因子组合共同作用，调节基因表达。这种基于大规模数据的研究不仅为我们提供了一个更加清晰的基因调控图谱，还为理解基因变异与疾病之间的关系提供了新的思路。通过深入挖掘基因组中的调控信息，未来我们有望实现更加精准的基因编辑和疾病预测，为个性化医学的发展奠定基础。基因表达的“开关”：转录调控元件的奥秘基因的表达不仅仅依赖于基因本身的序列信息，还受到转录调控元件（regulatory elements, REs）的强大调控。转录调控元件就像是基因表达的“开关”，它们位于基因组的特定位置，通过与特定转录因子的结合，控制基因在何时、何地以及如何被激活。虽然这些调控元件在基因组中的分布极为广泛，已有的研究却只是揭示了它们的部分功能，许多细节仍然扑朔迷离。特别是如何理解这些“开关”在不同细胞类型中的行为，仍然是一个难题。该研究中，研究人员通过一种名为lentiMPRA的创新技术，对超过200,000个转录调控元件的功能进行大规模的并行检测，揭示了这些基因调控“开关”在不同细胞类型中的表现差异。研究显示，在HepG2（肝细胞）、K562（白血病细胞）和WTC11（诱导性多能干细胞）等三种细胞类型中，这些调控元件的活性差异显著。这种细胞特异性的调控元件活性是基因表达多样性和细胞功能差异的基础。从“黑箱”到明镜：lentiMPRA技术的突破传统的技术，如自转录活跃调控区测序（STARR-seq），虽然在某些方面取得了突破，但仍然存在显著的局限性。特别是，这些技术通常只能在少数几种细胞类型中进行实验，且常常依赖外源性载体（如质粒），导致其结果可能并不完全反映基因组内真实的调控活性。此外，许多细胞类型难以高效转染，限制了这些技术的广泛应用。为了解决这些问题，研究人员开发了创新的lentiMPRA（lentivirus-based Massively Parallel Reporter Assay）技术。与传统的技术不同，lentiMPRA利用慢病毒载体将成千上万的潜在转录调控元件直接插入细胞基因组内。这种“内源性”的插入方式不仅避免了质粒载体的局限，还能够保证调控元件在细胞内的活动更加接近自然状态。通过这种方法，研究人员能够在大规模并行的实验中精确地检测这些元件的活性。 lentiMPRA的创新之处在于，它能够在不同细胞类型中同时测试大量的转录调控元件，而无需依赖外源性转染或过度复杂的实验设置。具体来说，研究人员在实验中利用独特的条形码技术，每个调控元件都带有一个特定的条形码标签，这使得研究人员能够在高通量测序中追踪到每个调控元件的RNA和DNA表达水平，从而计算出其活性得分。通过这种方式，lentiMPRA技术为研究人员提供了前所未有的能力，不仅能够在细胞内精确检测成千上万的调控元件活性，还能系统地揭示这些元件如何在不同的细胞环境中发挥作用。 lentiMPRA技术在三种细胞类型中的应用（Credit: Nature） lentiMPRA策略（图a）：lentiMPRA技术的策略是将数千个候选转录调控元件（cCREs），包括潜在增强子（通过DNase敏感区标记）和启动子（以转录起始位点（TSS）为中心），插入到一个报告质粒中，并使用条形码标记这些元件。通过慢病毒载体将这些质粒导入细胞中，然后通过高通量测序分析整合的DNA和转录的RNA条形码，从而定量评估cCRE的活性。这种方法能够在大规模的实验中同时评估不同调控元件在细胞中的功能。 HepG2、K562和WTC11库的组成（图b）：展示了三个细胞系（HepG2、K562和WTC11）使用的lentiMPRA库的组成。每个库中包含了成千上万的潜在增强子和启动子、负控制组和正控制组。不同方向的条形码被用来标记实验元件，并且每种元件的类型和数量在图中有所标注。通过这种方式，研究人员可以比较不同细胞类型中调控元件的活性。元件活性的比较（图c）：展示了不同调控元件的活性分布，活性是通过log2转化的RNA/DNA比值来衡量的。通过小提琴图，研究人员比较了启动子、增强子以及随机重排组（shuffled category）的活性分布。统计分析显示，启动子和增强子相较于随机重排组具有显著不同的活性分布（P < 10−8）。这种活性差异表明，启动子和增强子在细胞中扮演着重要的调控角色，而lentiMPRA技术则能够精确地量化这些元件的活性。启动子与增强子的对比：基因调控的双重角色启动子和增强子作为两类关键的转录调控元件，各自承担着不同的角色，且在不同细胞类型中展现出各自独特的作用。启动子是基因表达的“开关”，位于基因的转录起始点附近，它们的主要任务是启动基因的转录过程。启动子通常具有较强的定向性，一旦激活，就会启动下游基因的转录。而增强子则更像是基因表达的“调节器”，通过与启动子互相作用，增强基因的表达水平。增强子常常位于基因的远离转录起始点的区域，它们并不直接决定基因的转录起始，而是通过与启动子的协同作用，提升特定基因的表达强度。通过lentiMPRA技术，研究人员发现启动子和增强子在不同细胞类型中的表现差异显著。在HepG2、K562和WTC11等细胞中，启动子表现出较为一致的高活性，其“开关”功能不受细胞类型的显著影响。特别是在细胞内的转录启动子区域，研究表明这些区域的200碱基核心序列能够非常精准地控制基因的表达，且其转录活动与细胞的基本功能密切相关。这也解释了为何启动子能够作为基因表达的核心调控“开关”，在不同细胞中发挥着类似的作用。相比之下，增强子则在细胞类型之间展现出更强的特异性。研究发现，某些增强子在K562细胞中展现出显著的调控活性，而在其他细胞类型中却表现较弱。这表明增强子的活性不仅与其与启动子的相互作用密切相关，还受到细胞类型特异性因素的调控。因此，增强子不仅仅是一个增强信号的元素，它们还是细胞类型特异性基因调控的关键因素，决定了细胞如何在特定环境下激活或抑制基因表达。细胞类型如何决定基因调控：多细胞研究的发现在该研究中，研究人员选择了三种代表性细胞类型：HepG2（肝细胞系）、K562（白血病细胞系）和WTC11（诱导性多能干细胞系），以探索转录调控元件在不同细胞类型中的活性差异。这三种细胞类型不仅在生物学功能上存在差异，而且在基因调控的方式和机制上也呈现出各自的特点。通过lentiMPRA，研究人员能够系统地比较这些细胞中的调控元件活性，揭示了细胞类型如何影响基因表达的精细调控。在HepG2细胞中，研究发现大量的启动子和增强子具有较高的活性，且这些活性在不同的重复实验中保持一致。这表明，HepG2细胞作为肝细胞系，其基因表达调控较为稳定，调控元件的活性较少受到细胞外部因素的干扰。而在K562细胞中，调控元件的表现则展示了更为复杂的特性，尤其是增强子在调控基因表达中的作用更加突出。K562细胞作为白血病细胞，其转录调控元件的活性在细胞的增殖和分化过程中发生了显著变化，这种变化可能与细胞类型特异性功能的需求密切相关。 WTC11细胞作为诱导性多能干细胞，展现了与HepG2和K562细胞不同的基因调控模式。与其他细胞类型相比，WTC11细胞的调控元件在不同实验中的活性波动较大，尤其是在增强子活性方面，表现出了更为显著的细胞类型特异性。这表明，作为多能干细胞，WTC11细胞的基因调控网络可能处于一个更加灵活和动态的状态，能够根据外部环境或内在条件的变化来调整基因表达。这些差异揭示了细胞特异性在基因调控中的重要性。不同细胞类型对调控元件的响应差异，反映了细胞在维持自身特定功能和适应环境变化时对基因表达的精确控制。研究表明，虽然调控元件本身具有一定的普遍性，但它们在不同细胞类型中的作用和活性，决定了基因在不同组织和生理状态下的差异性表达。机器学习的力量：MPRALegNet如何预测调控元件的活性在基因调控研究中，解读大量调控元件的活性和功能一直是一项极具挑战性的任务。随着技术的进步，传统的实验方法已经无法满足对大规模基因组数据进行高效分析的需求。幸运的是，机器学习技术，特别是深度学习模型，如MPRALegNet，正在为基因调控数据的解析提供强有力的支持。这些模型通过对基因调控元件的深入学习，能够识别出影响调控元件活性的重要特征，极大地提高了研究的效率和准确性。 MPRALegNet是一个基于卷积神经网络（CNN）的深度学习模型，专门用于从基因组序列中预测转录调控元件的活性。在该研究中，研究人员使用MPRALegNet模型分析了超过200,000个调控元件的数据，发现其在不同细胞类型中的表现和调控机制。这种深度学习模型通过提取DNA序列中的关键生物学信息，能够预测哪些调控元件会在特定细胞类型中表现出较高的活性。例如，MPRALegNet不仅能识别出调控元件的活性水平，还能揭示其可能与哪些转录因子结合，从而影响基因的表达。通过对比传统的生物化学模型，MPRALegNet显示出了更高的准确性和预测能力。在多轮交叉验证中，MPRALegNet在预测调控元件活性时的Pearson相关系数达到了0.83，远超传统方法。其强大的学习能力使得它能够识别出在调控元件中发挥重要作用的转录因子结合位点，这些位点通常是基因调控的关键元件。例如，模型成功识别了与启动子和增强子结合的转录因子家庭，如KLF家族、ETS家族等，这些因子在不同细胞类型中的活动具有显著差异。 MPRALegNet的优势不仅体现在对调控元件活性的准确预测上，还在于其能够系统地发现新的转录因子结合位点，推动了我们对基因调控网络的理解。这些发现为进一步探索基因调控的复杂机制提供了新的工具，尤其是在疾病研究和个性化医疗中，深度学习模型的应用展现了巨大的潜力。变异如何影响基因调控：从疾病研究到个性化医学基因变异不仅直接改变了编码蛋白的基因序列，还可能通过影响转录调控元件的功能，进而改变基因的表达水平，从而引发一系列疾病。这类变异通常发生在非编码区域，尤其是调控元件，如增强子和启动子，这些区域在基因表达的调控中扮演着至关重要的角色。尽管大多数基因变异位于这些非编码区域，但它们的影响可能比编码区变异更为广泛和深远。GWAS揭示，许多与常见疾病相关的遗传变异实际上位于调控元件中，而这些变异通过改变调控元件的活性，进而影响目标基因的表达。在该研究中，lentiMPRA技术为研究这些基因变异的具体机制提供了新的途径。通过使用lentiMPRA，研究人员能够高效地在细胞内测试调控元件的功能，并观察基因变异对这些元件活性的影响。这种技术能够精确评估每个调控元件在基因组中的活性，同时为每个元件提供具体的条形码标签，使得研究人员可以追踪和分析不同基因变异对元件功能的影响。例如，位于RBM38基因内的变异，通过干扰其调控元件的功能，显著影响基因的表达，从而可能导致相关疾病的发生。机器学习模型，如MPRALegNet，也在这方面发挥了重要作用。通过对大量基因调控数据的学习，MPRALegNet能够预测基因变异如何影响调控元件的功能，并且帮助研究人员识别潜在的致病变异。这些模型通过深入分析DNA序列的变化，揭示了哪些变异可能会引起基因表达的异常变化，进一步影响细胞的功能或导致疾病的发生。通过这种方式，lentiMPRA和机器学习的结合为个性化医学的发展提供了重要的工具，能够帮助预测和诊断特定基因变异对个体健康的具体影响，为未来的精准医疗提供了数据支持。基因调控研究正处于快速发展的前沿，随着技术的不断进步，研究人员已经能够以前所未有的方式探索基因组的功能。然而，该研究依然面临着许多挑战和未知的领域。未来，随着对调控元件功能的深入理解，我们将能够更加全面地解码基因组，揭示基因表达如何在不同的生物学背景下得到精确调控。参考文献 Agarwal, V., Inoue, F., Schubach, M. et al. Massively parallel characterization of transcriptional regulatory elements. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08430-9 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Science | 免疫系统如何挑选抗体中的“尖兵”? 热文 Nature Aging | 衰老可以被逆转吗？从血液标志物揭示抗衰老的可能性热文 Cell | 肠道微生物如何影响肺部健康？“肠-肺轴”的免疫调控奥秘热文 Cell | 突破感官边界：触觉与听觉信号整合的全新发现热文 Nature Aging | 抗衰老的新方向：GD3能否成为治疗突破口？

基因疗法核酸药物

2024-12-16

·access wire

Xenetic Biosciences, Inc. Extends Research Agreement with the University of Virginia for the Advancement of its DNase-Based Oncology Platform

Company continuing to advance DNase-based oncology program towards clinical proof-of-concept studies in multiple indications FRAMINGHAM, MA / ACCESSWIRE / December 16, 2024 / Xenetic Biosciences, Inc. (NASDAQ:XBIO) ("Xenetic" or the "Company"), a biopharmaceutical company focused on advancing innovative immuno-oncology technologies addressing hard to treat cancers, today announced it has extended its previously announced Research Funding Agreement (the "Agreement") with the University of Virginia ("UVA") to advance the development of its systemic DNase program through 2025. Xenetic's DNase-based oncology platform is designed to target neutrophil extracellular traps (NETs), which are weblike structures composed of extracellular chromatin coated with histones and other proteins. In cancer, NETs are expelled by activated neutrophils into the tumor microenvironment (TME) and blood, thereby promoting cancer spread, local and systemic immunosuppression, as well as cancer-associated thrombosis. Reduction of NETs burden via application of Xenetic's proprietary recombinant human DNase I has been shown to improve efficacy of immunotherapy, adoptive cell therapy and chemotherapy in preclinical animal models."Allan Tsung, MD, and the team at UVA continue to be valued partners and we are pleased with the progress under the Agreement in evaluating the potential addition of DNase to available treatment options in areas of significant unmet need. The preclinical and translational data that UVA has accumulated under the initial Scope of Work to the Agreement further strengthens the scientific rationale for investigating combinations of DNase I with immunotherapies and chemotherapies. In the next phase of this partnership, UVA will continue to investigate combinations of DNase I with immunotherapies in models of primary and metastatic colorectal cancer. As a surgical oncologist and scientist, Dr. Tsung is internationally recognized for leading substantial research on the role of NETs in tumor growth, metastasis, and resistance to existing cancer therapies and we look forward to leveraging that expertise as we advance our technology toward the clinic," commented Reid P. Bissonnette, Ph.D., Executive Consultant for Translational Research and Development of Xenetic.Under the terms of the Agreement, in addition to advancing Xenetic's existing intellectual property, Xenetic has an option to acquire an exclusive license to any new intellectual property arising from the DNase research program. Allan Tsung, MD, a member of the Company's Scientific Advisory Board and Chair of the Department of Surgery at the UVA School of Medicine, will continue to oversee the research conducted under the Agreement. Xenetic is working toward its planned first-in-human study to evaluate DNase combined with immune checkpoint inhibitors or chemotherapy.About Xenetic BiosciencesXenetic Biosciences, Inc. is a biopharmaceutical company focused on advancing innovative immune-oncology technologies addressing hard to treat cancers. The Company's DNase I platform is designed to improve outcomes of existing treatments, including immunotherapies, by targeting neutrophil extracellular traps (NETs), which are involved in cancer progression. Xenetic is currently focused on advancing its systemic DNase program into the clinic as an adjunctive therapy for pancreatic carcinoma, colorectal cancer and locally advanced or metastatic solid tumors.For more information, please visit the Company's website at www.xeneticbio.com and connect on X, LinkedIn, and Facebook.Forward-Looking StatementsThis press release contains forward-looking statements that we intend to be subject to the safe harbor provisions of the Private Securities Litigation Reform Act of 1995. All statements contained in this press release other than statements of historical facts may constitute forward-looking statements within the meaning of the federal securities laws. These statements can be identified by words such as "expects," "plans," "projects," "will," "may," "anticipates," "believes," "should," "intends," "estimates," "remain," "focus", "confidence in", "potential", "making", and other words of similar meaning, including, but not limited to: all statements regarding the collaboration agreement with UVA, including regarding the next phase of the partnership with UVA where UVA will continue to investigate combinations of DNase I with immunotherapies in models of primary and metastatic colorectal cancer and our plans to continue to leverage the knowledge and expertise of the team at UVA to potentially expand and broaden the utility of our proprietary platform technology; and expectations regarding our DNase-based oncology platform, including statements regarding: advancing DNase-based oncology program towards clinical proof-of-concept studies in multiple indications; focusing on advancing innovative immuno-oncology technologies addressing hard to treat oncology indications; advancing the development of the Company's program on the combination of systemic DNase and CAR T-cell therapies; the DNase platform improving outcomes of existing treatments, including immunotherapies, by targeting neutrophil extracellular traps (NETs), which are involved in cancer progression; and our focus on advancing our systemic DNase program into the clinic as an adjunctive therapy for pancreatic carcinoma, colorectal cancer and locally advanced or metastatic solid tumors. All forward-looking statements contained herein are based on current expectations and are subject to a number of risks and uncertainties. Many factors could cause our actual activities, performance, achievements, or results to differ materially from the activities and results anticipated in forward-looking statements. Important factors that could cause actual activities, performance, achievements, or results to differ materially from such plans, estimates or expectations include, among others, (1) failure to achieve the expected outcomes and realize the anticipated benefits from our collaboration agreements, including the agreement with UVA; (2) unexpected costs, charges or expenses resulting from our manufacturing and collaboration agreements, including the agreement with UVA; (3) unexpected costs, charges or expenses resulting from the licensing of the DNase platform; (4) uncertainty of the expected financial performance of the Company following the licensing of the DNase platform; (5) failure to realize the anticipated potential of the DNase or PolyXen technologies; (6) the ability of the Company to obtain funding and implement its business strategy; and (7) other risk factors as detailed from time to time in the Company's reports filed with the SEC, including its annual report on Form 10-K, periodic quarterly reports on Form 10-Q, current reports on Form 8-K and other documents filed with the SEC. The foregoing list of important factors is not exclusive. In addition, forward-looking statements may also be adversely affected by general market factors, general economic and business conditions, including potential adverse effects of public health issues, such as the COVID-19 outbreak, and geopolitical events, such as the conflicts in Ukraine and in the Middle East, on economic activity, competitive product development, product availability, federal and state regulations and legislation, the regulatory process for new product candidates and indications, manufacturing issues that may arise, patent positions, litigation and shareholder activism, among other factors. The forward-looking statements contained in this press release speak only as of the date the statements were made, and the Company does not undertake any obligation to update forward-looking statements, except as required by law.Contact:JTC Team, LLCJenene Thomas(908) 824-0775[email protected]SOURCE: Xenetic Biosciences, Inc.

免疫疗法引进/卖出细胞疗法

2024-12-01

·生物探索

Nature Methods | 核苷酸转换模型（Nucleotide Transformer, NT）：解锁基因组预测的新纪元

引言在生命科学的领域，DNA曾被誉为生命的“天书”，承载了生物体所有的遗传信息。然而，如何解读这本“天书”，从中提取关键的生物学信息，一直是科学界面临的巨大挑战。从基因表达到增强子活性，再到与疾病相关的遗传变异，这些复杂的分子表型背后隐藏着大量的规律和秘密。但受限于标注数据的稀缺性以及传统方法的局限，基因组学在精准预测和任务迁移性上始终存在瓶颈。近几年，人工智能（AI）领域的基础模型为这一难题带来了新曙光。这些模型（如BERT、GPT）通过从文本中学习语言规则，在自然语言处理中实现了从无到有的认知飞跃。受此启发，研究人员将这一技术嫁接到基因组学中，开发出了专门用于DNA序列分析的核苷酸转换模型（Nucleotide Transformer, NT）。它不仅能像阅读文本一样解读DNA序列，还能够预测基因组中的关键功能区域。（11月28日 Nature Methods “Nucleotide Transformer: building and evaluating robust foundation models for human genomics”）更令人兴奋的是，NT模型通过跨物种的数据训练，展现了强大的任务适应性和功能泛化能力。无论是剪接位点的精确定位，还是复杂增强子活性的预测，这一模型都打破了传统方法的桎梏，为基因组学研究提供了前所未有的洞见。 NT模型的诞生：深度学习与大数据的结合数据是基石：为模型训练提供多样化的资源 NT模型的成功离不开其背后的庞大数据基础。研究团队从以下三种数据集中提取序列信息，为模型提供了多样化和高覆盖度的训练资源： 1. 人类参考基因组：作为模型的起点，提供了统一的标准序列，帮助模型捕捉人类基因组的基础特性。 2. 1000基因组计划数据：整合了3202个人类基因组，涵盖了全球范围内的遗传多样性，从而增强了模型对个体差异的识别能力。 3. 850个物种基因组：跨越从简单模式生物（如酵母）到复杂哺乳动物的数据集，其中包含了11种经典模型生物，为模型的跨物种学习奠定了基础。这些数据集不仅大幅提升了模型的泛化能力，还让它能够在跨物种任务中表现出色。值得一提的是，数据的多样性对模型的成功起到了关键作用。例如，多物种数据集使得NT模型可以捕捉到保守的基因组特征，而这些特征在功能预测中尤为重要。自监督学习：解锁基因组中的隐藏规律 NT模型采用了掩码语言建模（Masked Language Modeling, MLM）任务作为训练方法。与NLP领域中的BERT模型类似，NT模型通过随机遮盖DNA序列中的某些核苷酸，并要求模型根据上下文推测被遮盖部分。这种训练方式的优势在于，它不需要大量人工标注数据，却能从未标注的DNA序列中提取深层次的模式。通过这种自监督学习方法，NT模型成功地在数万亿个核苷酸中发现了DNA的“语言规则”，并提炼出通用的特征表示。这为后续的多任务预测奠定了坚实基础。核苷酸转换模型（Nucleotide Transformer, NT）的核心方法以及与其他基因组学基础模型的比较（Credit: Nature Methods） NT模型的训练和下游任务应用流程 (a) NT训练的概览：展示了NT模型从预训练到微调的完整流程。在预训练阶段，模型通过掩码语言建模（Masked Language Modeling, MLM）任务从未标注的DNA序列中学习核苷酸的上下文依赖特性。(b) 微调（Fine-tuning）的应用：展示了如何通过微调将NT模型应用于基因组预测的下游任务，例如剪接位点预测、增强子活性预测等。在微调过程中，模型的权重被重新调整以适应具体的任务需求。探针测试（Probing）：对比了探针测试与微调的区别。探针测试类似于微调，但不对模型权重进行缩放调整（rescaling），以评估预训练模型的通用性。 NT模型与其他基因组学基础模型的比较 (c) 感知野大小（Perception Field Size）、参数数量和性能的对比：图表中比较了NT模型与其他基因组学基础模型（如DNABERT、HyenaDNA和Enformer）的关键指标：感知野大小：NT模型的感知野更大，能够捕捉更长距离的序列依赖性，这在基因组学中尤为重要。参数数量：NT模型的参数数量多样化（从500M到2.5B），使得它能够平衡性能与计算资源需求。性能表现：在18个精心挑选的下游任务中，NT模型在大多数任务中优于其他模型，表现出卓越的跨任务预测能力。下游任务中考虑的基因组特征 (d) 基因组特征的图示，直观展示了用于下游任务的主要基因组功能区域和特征，包括外显子、内含子、剪接位点、增强子、启动子、组蛋白修饰等。这些特征是基因组功能预测的核心元素。图示的部分来源于其他研究，经过适当改编以适配NT模型的任务需求。 NT模型的多任务能力：解码DNA的多样化功能研究团队将NT模型应用于18个核心基因组学任务，涵盖剪接位点预测、启动子识别、增强子活性分析和组蛋白修饰等多个领域。通过系统的对比实验，NT模型在大多数任务中都超越了传统模型。剪接位点预测：让RNA的“拼接”更高效 RNA剪接是基因表达的重要步骤，剪接位点的准确识别对理解基因调控机制至关重要。NT模型在GENCODE数据集上的表现令人赞叹：多物种2.5B模型在6 kb的输入序列中实现了95%的Top-k准确率，并在精确召回曲线（Precision-Recall AUC）上达到了0.98，这一表现远超传统模型SpliceAI-6k。这一结果表明，NT模型不仅能够高效识别剪接受体和供体位点，还能够在数据稀缺的情况下维持卓越的预测能力。这一特性特别适合应用于需要高精度的疾病研究。启动子预测：基因“开关”的精准定位启动子是基因表达的关键调控区域。NT模型在预测启动子时，展现出了极高的准确性：TATA盒启动子预测的MCC为0.76，显著优于传统卷积网络BPNet（MCC为0.68）。 NT模型的成功表明，它不仅能识别启动子的存在，还能精确区分不同类型的启动子，为基因调控研究提供了更强的工具。增强子活性预测：基因表达的幕后推手增强子是调控基因表达的重要“开关”。在果蝇S2细胞增强子活性任务中，NT模型表现尤为突出：发育性增强子预测的AUC达到0.75，超过了DeepSTARR模型的AUC（0.74）。转录因子结合位点的突变效应预测：在Dref位点的突变预测中，NT模型的准确率高于其他模型，提升约5%。组蛋白修饰预测：揭示DNA的包装奥秘在染色质特征预测任务中，NT模型通过识别组蛋白修饰区域，为表观遗传学研究提供了新的工具：多物种模型的平均AUC为0.95，与DeepSEA模型（AUC为0.96）接近，但NT模型显著降低了计算成本。这些结果表明，NT模型不仅能够高效预测基因组功能，还能在多种不同任务中实现跨领域的出色表现。核苷酸转换模型（Nucleotide Transformer, NT）与其他基因组学基础模型的比较（Credit: Nature Methods）下游任务的整体性能比较 (a) NT模型与其他模型的MCC表现：图中对比了NT模型、HyenaDNA、DNABERT、Enformer以及从头训练的BPNet模型在多个基因组学下游任务中的表现。使用MCC（Matthews相关系数）作为主要评价指标，数据通过十折交叉验证获得（n=10），以均值±2倍标准差（mean MCC ± 2 × s.d.）的形式呈现。NT模型（特别是多物种2.5B参数版本）的表现显著优于其他模型，特别是在感知野较大的任务上，例如剪接位点预测和增强子活性预测。按任务类别划分的标准化MCC性能 (b) 标准化MCC的对比：不同模型在多个下游任务类别中的平均性能进行了归一化比较。结果显示，NT模型在所有任务类别中都具有卓越的性能，尤其在复杂的序列功能预测（如增强子和组蛋白修饰）中，表现出了明显的优势。在具体任务中的性能表现 (c) NT模型在DHS、HMs和TF位点预测中的表现：针对人类细胞和组织的DNase I高敏感位点（DHSs）、组蛋白修饰标记（HMs）以及转录因子结合位点（TF sites）的预测，NT模型的ROC曲线下面积（AUC）与基线模型DeepSEA相比显著提高。每个点代表一种基因组特征的AUC，NT模型的平均AUC值明显高于DeepSEA。 (d) 剪接位点预测的对比：在人类基因组的剪接位点预测中，NT模型的性能与SpliceAI以及其他剪接模型进行了比较。多物种2.5B NT模型的表现与SpliceAI相当，且在某些任务上有所超越，尤其是在6 kb感知野范围内的预测精度上。 (e) 增强子活性预测的表现：NT模型在果蝇S2细胞中预测发育性和管家型增强子活性时，与DeepSTARR模型进行了对比。多物种2.5B NT模型在预测AUC上显著超越DeepSTARR，尤其在发育性增强子活性任务中展现了卓越的性能。模型解析：NT如何“读懂”DNA的语言？层级注意力机制：精准聚焦基因组关键区域 NT模型的Transformer架构通过层级注意力机制（Hierarchical Attention Mechanism），能够聚焦于基因组的关键区域。例如：外显子和内含子区域，模型注意力的集中度高达117个，展现出对功能区域的强大识别能力。增强子区域，NT模型几乎完全覆盖了该区域，突显了其在功能区域捕捉中的高效性。这些能力让NT模型在不同任务中能够灵活调整注意力焦点，从而精准完成多样化的预测任务。零样本学习：从未见过的数据中预测功能 NT模型的另一个亮点是其零样本学习能力（Zero-shot Learning）。即使没有明确的标注，模型也能推测DNA变异的潜在功能，在预测终止变异的功能重要性时，NT模型对终止变异的分数显著低于其他类型的变异，表明它能够准确评估变异的致病风险。这种能力让NT模型在疾病相关变异的筛选中表现出强大的潜力，尤其是在缺乏标注数据的情况下。 NT模型的优化与未来应用 NT-v2：更小、更快、更强为了进一步提高效率，研究团队开发了NT模型的优化版本NT-v2。这一版本在保持高性能的同时，显著减少了计算资源需求：参数数量减少至1/50，但性能依然卓越，250M参数模型的平均MCC达到0.769。上下文长度扩展至12 kb，能够捕捉更长距离的基因组依赖关系。这些优化让NT-v2模型特别适合资源受限的应用场景，为基因组学研究带来了更多可能性。应用前景：赋能精准医学和多组学研究 NT模型的应用潜力十分广泛，包括： 1. 疾病预测和致病变异筛选：NT模型能够帮助快速识别潜在的致病变异，为精准医疗提供基础。 2. 跨物种基因功能研究：NT模型对跨物种的适应性使得它能够揭示更多基因功能的本质。 3. 多组学数据整合：NT模型能够整合基因组学、转录组学和表观遗传学数据，探索复杂的生物网络。随着技术的进一步发展，NT模型有望在医学研究和基础科学领域发挥越来越重要的作用。核苷酸转换模型（Nucleotide Transformer, NT）以其大规模数据处理能力和精准的预测性能，为基因组学研究注入了全新的活力。从解码DNA语言到预测基因功能，它在多任务中的表现令人信服。未来，随着NT模型的不断优化和应用探索，它将在精准医学、多组学整合和基础生命科学研究中扮演更加重要的角色，开启基因组学研究的智能化新时代。参考文献 Dalla-Torre, H., Gonzalez, L., Mendoza-Revilla, J. et al. Nucleotide Transformer: building and evaluating robust foundation models for human genomics. Nat Methods (2024). https://doi.org/10.1038/s41592-024-02523-z 责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？热文新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

寡核苷酸

100 项与阿法链道酶相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D03896	阿法链道酶	R05CB13	DB00003

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
囊性纤维化	美国	Genentech, Inc.	1993-12-30

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
哮喘	临床2期	美国	The Feinstein Institutes for Medical Research	2012-08-01
胸腔积脓	临床2期	意大利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2007-10-01
胸腔积液	临床2期	意大利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2007-10-01
鼻窦炎	临床2期	美国	Genentech, Inc.	2006-12-01
急性哮喘	临床2期	美国	Genentech, Inc.	2004-01-01
移植物抗宿主病	临床前	美国	Genentech, Inc.	2016-04-01
干眼综合征	临床前	美国	Genentech, Inc.	2014-07-01

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ISTH2023	N/A	血栓形成	63	rt-PA	鏇範遞餘淵壓鏇顧廠構(膚觸願選淵構醖簾壓積) = 餘鬱醖鏇鹽淵觸簾艱襯製簾淵窪鹹鹽壓築築簾 (繭構觸淵夢願鑰衊獵糧 )	-	2023-06-24
				rt-PA + DNase-1	鏇範遞餘淵壓鏇顧廠構(膚觸願選淵構醖簾壓積) = 鏇積範顧範窪顧淵簾廠製簾淵窪鹹鹽壓築築簾 (繭構觸淵夢願鑰衊獵糧 )
MIST-2 (ERS2021)	N/A	胸膜疾病	30	16mg t-PA and 5mg DNase	鹹蓋夢艱鹽醖艱憲網遞(糧餘遞獵積構鹹製憲壓) = 艱壓膚壓積憲構遞觸製選鬱醖積範淵齋簾願餘 (構獵淵網鹹鹹構繭餘齋, 905 ~ 2360)	-	2021-09-05
NCT02702518 (CTgov)	临床1/2期	干眼综合征 \| 移植物抗宿主病	58	rhDNase I (rhDNase I)	網糧簾齋鏇遞願窪鬱鬱(夢膚餘選願糧願鬱積餘) = 鹽衊獵積襯選艱繭製鏇遞膚糧廠膚憲艱積糧製 (簾夢壓網鑰膚蓋簾壓觸, 積鏇艱觸襯蓋觸齋願築 ~ 壓衊餘顧鹹鬱醖願襯蓋) 更多	-	2021-08-10
				Vehicle (Vehicle)	網糧簾齋鏇遞願窪鬱鬱(夢膚餘選願糧願鬱積餘) = 壓鑰顧夢廠醖醖鏇淵鬱遞膚糧廠膚憲艱積糧製 (簾夢壓網鑰膚蓋簾壓觸, 襯夢鹹繭網鬱觸膚壓鏇 ~ 鏇鹹簾構襯鹽鹹鏇鏇膚) 更多
NCT02193490 (CTgov)	临床1/2期	干眼综合征	47	DNase (DNase)	(艱顧鹽範鬱鑰餘憲築襯) = 醖壓壓築夢廠築艱鏇窪淵窪鏇獵網壓艱衊繭壓 (蓋衊築鹽艱觸襯鏇壓窪, 遞鏇範範簾憲範糧築憲 ~ 顧網衊鹹艱鹹夢襯襯衊) 更多	-	2019-11-05
				Vehicle (Vehicle)	(艱顧鹽範鬱鑰餘憲築襯) = 構壓憲壓觸憲醖窪醖醖淵窪鏇獵網壓艱衊繭壓 (蓋衊築鹽艱觸襯鏇壓窪, 鏇衊鏇衊蓋廠構鑰築窪 ~ 壓鬱選獵繭齋糧齋窪觸) 更多
ERS2018	N/A	脓胸	10	Dornase alfa 2.5 mg	簾壓淵憲願衊簾壓廠鏇(憲簾壓憲製鹹積網顧遞) = 淵範窪築蓋憲鹽窪鏇膚齋選繭網鹹夢選鑰齋願 (選遞鹹簾壓夢壓蓋簾願 ) 更多	-	2018-09-15
NCT01356147 (PVAIN, CTgov)	临床4期	呼吸机相关性肺炎 \| 呼吸机相关细菌性肺炎 \| 肺部感染	11	Placebo (Sham Placebo)	廠衊窪餘蓋構製簾製醖(襯壓選蓋繭醖夢憲淵鹽) = 繭齋壓鏇餘網艱鏇窪糧鏇淵襯鹹簾選淵願艱遞 (積遞鹹遞壓遞製獵繭築, 顧鹹醖醖網餘鹹蓋膚衊 ~ 鹽築顧網餘鬱衊窪膚糧) 更多	-	2017-02-08
				Dornase alfa (Dornase Alfa)	廠衊窪餘蓋構製簾製醖(襯壓選蓋繭醖夢憲淵鹽) = 膚簾糧簾淵製窪蓋選艱鏇淵襯鹹簾選淵願艱遞 (積遞鹹遞壓遞製獵繭築, 襯顧築繭繭艱憲獵獵網 ~ 範餘顧選繭願積夢壓蓋) 更多
NCT00419380 (CTgov)	临床4期	中耳炎	40	dornase alfa (Pulmozyme®) (Dornase Alfa (Pulmozyme®))	遞獵鹹廠遞製糧艱製衊(衊簾鹹範築顧鏇遞鬱餘) = 憲觸製淵鬱鹹鬱窪範選積鏇築襯廠糧艱獵蓋網 (顧顧壓願簾憲夢築淵顧, 願獵鹹鑰繭鬱選鹹鏇壓 ~ 顧醖範鹹範鹹夢顧鏇顧) 更多	-	2015-03-27
				dornase alfa (Pulmozyme®) (Ofloxin)	遞獵鹹廠遞製糧艱製衊(衊簾鹹範築顧鏇遞鬱餘) = 鏇醖觸艱鑰範齋衊網憲積鏇築襯廠糧艱獵蓋網 (顧顧壓願簾憲夢築淵顧, 鏇遞衊繭襯繭蓋願鹹繭 ~ 積鹽膚簾壓遞鬱鬱遞蓋) 更多
NCT00416182 (CTgov)	临床2期	鼻窦炎 \| 囊性纤维化	16	Pulmozyme (dornase alfa) (Pulmozyme)	築夢積夢鹽網築夢願築(憲艱壓鏇衊構遞獵糧艱) = 憲窪鏇範襯網鏇選鑰鹽範夢觸蓋艱齋鹽願夢顧 (鑰範壓餘廠製窪構衊遞, 鑰顧積糧衊願鹽製積醖 ~ 鏇顧鹹齋獵製遞衊網顧) 更多	-	2014-11-14
				Placebo (Placebo)	築夢積夢鹽網築夢願築(憲艱壓鏇衊構遞獵糧艱) = 淵鹽膚鏇壓齋鏇襯鹽鑰範夢觸蓋艱齋鹽願夢顧 (鑰範壓餘廠製窪構衊遞, 襯壓積齋齋醖蓋鹽選鏇 ~ 繭膚簾窪憲壓網鑰獵遞) 更多
NCT01712334 (CTgov)	临床4期	囊性纤维化	99	dornase alfa [Pulmozyme®] (eRapid Nebulizer)	鬱窪鏇蓋壓衊壓夢範窪(憲齋鹽憲醖遞窪襯鹽鏇) = 繭繭鹹網觸蓋顧繭選壓顧廠襯淵觸簾鬱鹹網鑰 (積願醖廠簾衊餘艱淵鬱, 鏇簾願鏇鹹窪鏇願繭範 ~ 構遞齋選窪願製鏇觸構) 更多	-	2014-05-01
				dornase alfa [Pulmozyme®] (Jet Nebulizer)	鬱窪鏇蓋壓衊壓夢範窪(憲齋鹽憲醖遞窪襯鹽鏇) = 鏇夢築鹽遞鬱網簾襯積顧廠襯淵觸簾鬱鹹網鑰 (積願醖廠簾衊餘艱淵鬱, 鹽選鬱齋夢蓋窪醖醖夢 ~ 鬱鹽願膚顧餘繭蓋築簾) 更多
ARVO2014	N/A	干眼综合征	-	DNase I eye drops	(壓遞淵願壓淵衊淵構衊) = 齋選鹹膚鑰膚鏇窪範餘壓蓋襯鏇網淵襯鹽築鹽 (範簾鬱壓蓋選壓夢簾窪 ) 更多	-	2014-04-01